Trapianto di microbiota fecale nella riduzione dell'accumulo di tossine uremiche nelle malattie renali: comprensione attuale e prospettive future Ⅱ

3. FM

Negli ultimi anni, la FMT è stata riconosciuta come una strategia di grande impatto per manipolare il microbioma intestinale [10]. Il primo rapporto di un'applicazione FMT deriva dall'antica medicina cinese pertrattamento della diarrea grave, mentre il suo primo impiego clinico è stato documentato nel XX secolo per la gestione della colite pseudomembranosa [123]. Attualmente, l'FMT rappresenta la strategia di prima linea per la risoluzione delle recidiveClostridio difficileinfezione (CDI). Analogamente al trapianto di organi solidi, la concettualizzazione alla base della procedura FMT si basa sulla sostituzione di una flora disbiotica con un microbioma sano. Nella pratica clinica, la FMT riguarda l'inoculazione di materiale fecale di un soggetto sano nell'intestino malato di un paziente ricevente. Quindi, la somministrazione di microbiomi sani ha lo scopo di decolonizzare e ripopolare l'ambiente intestinale con una comunità microbica stabile.124]. Sulla base di queste evidenze, il trapianto fecale potrebbe rappresentare un trattamento nuovo e promettente per diversi disturbi associati alla disbiosi.

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Procedura FMT

Analogamente al trapianto di organi solidi, la procedura di trasferimento fecale richiede la raccolta delle feci da donatori sani [125]. È importante sottolineare che il flusso di lavoro relativo all'idoneità del donatore si basa su rigorose analisi ematologiche e delle feci per evitare il trasferimento di malattie trasmissibili come HIV, epatite, sifilide, C. dificile, protozoi ed elminti [126]. Inoltre, i potenziali donatori vengono sottoposti a un colloquio medico per verificare eventuali precedenti di malattie infettive o disturbi gastrointestinali e metabolici. Da notare che, dopo la donazione, le feci raccolte possono essere trapiantate direttamente nel ricevente o congelate per un uso successivo. Come affermato nelle linee guida europee per l'applicazione di FMT, possono essere impiegate diverse vie per il trasferimento fecale [126]. A seconda del sito del tratto gastrointestinale, il microbiota sano può essere condotto per via inferiore (colonscopia o clistere rettale) o superiore (nasogastrica o nasodigiunale) [127]. Ampiamente utilizzata, la colonscopia ha dimostrato una percentuale di successo del 90 percento per la risoluzione di rCDI. D'altra parte, la somministrazione fecale mediante clistere viene impiegata solo quando la colonscopia è inaccessibile. Infine, a causa degli elevati rischi di perforazione tissutale, la via del tratto gastrointestinale superiore non viene quasi mai utilizzata [127]. È interessante notare che, al fine di migliorare l'invasività e la compliance del paziente, negli ultimi anni è stato sviluppato un nuovo approccio FMT mediato da capsule per il trattamento delle infezioni ricorrenti da C. diffificile [128,129]. In particolare, il cosiddetto FMT orale si basa sull'incapsulamento del microbiota liofilizzato in una capsula gastroresistente 0/00, che veicola in modo eccellente la flora batterica associata all'organismo sano nell'intestino del ricevente [130]. Gli studi clinici hanno valutato l'efficacia dei trapianti oro-fecali per la risoluzione di rCDI, con un tasso di successo del 90% associato a eventi sfavorevoli inferiori [131-133]. Inoltre, come riportato da alcune meta-analisi, l'FMT capsulo-mediata ha fortemente migliorato la tollerabilità del microbiota rispetto alle tradizionali vie di consegna [131].

4. FMT e malattie renali

Sebbene la FMT eserciti una funzione primaria nella modulazione della flora intestinale, i suoi effetti benefici si estendono a livello sistemico nella regolazione dell'infiammazione, dello stress ossidativo e dei disordini metabolici. Sulla base di queste evidenze, negli ultimi anni, l'applicazione della FMT è stata implementata in molte malattie associate alla disbiosi ma anche in disturbi extra-intestinali, come la sindrome metabolica e le malattie neurodegenerative [10]. Recentemente, dati crescenti hanno evidenziato gli effetti dannosi della tossicità uremica associata alla disbiosi innefropatia. In questi contesti, un ampio numero di strategie incentrate sulla modulazione del microbiota intestinale, come l'integrazione biotica, hanno dimostrato risultati positivi nell'abbassamento dei livelli circolanti di PBUT. D'altra parte, una notevole quantità di dati ha prodotto risultati contraddittori [134]. Inoltre, nonostante il loro effetto limitato nel tempo, le strategie basate su pre-, pro- e sin-biotici forniscono la prima prova che l'intero ripopolamento del microbiota può esercitare un effetto a lungo termine. Pertanto, l'FMT potrebbe rappresentare una strategia di buon auspicio per preservare il danno renale dagli effetti deleteri dei PBUT derivati ​​​​dall'intestino (Figura 2). La ricerca è agli inizi e prima dell'applicazione della FMT sui pazienti, i ricercatori si stanno concentrando sugli studi in vivo.

Figura 2. Il potenziale effetto dell'FMT sunefropatia. Abbreviazioni: CKD,malattia renale cronica; AKI, danno renale acuto; PBUT: tossine uremiche legate alle proteine; una CVD, una malattia cardiovascolare.

In origine, la procedura del trapianto fecale veniva applicata per chiarire il ruolo della disbiosi intestinale inmalattie renali(Tavolo 2). Uchiyama et al. ha elegantemente dimostrato che il trapianto di microbiomi derivati ​​da CKD ha riprodotto il fenotipo uremico in topi sani e privi di germi. Dopo il trapianto fecale, i topi riceventi hanno mostrato una profonda disbiosi associata ad alti livelli di tossine uremiche circolanti, tra cui PHS, IS e HA. Inoltre, la sovrapproduzione di tali tossine ha indotto sarcopenia, insulino-resistenza e permeabilità intestinale nei topi riceventi sani [85]. Conformemente a questi dati, Li e colleghi hanno dimostrato che il contenuto fecale dei topi DN trattati con streptozotocina ha indotto un'alterazione del microbioma associata ad alti livelli di TMAO e LPS nei riceventi trattati con antibiotici. I topi riceventi mostravano un alto grado di danno renale correlato a livelli elevati di tossine batteriche quando trapiantati con il contenuto di topi DN con proteinuria grave (superiore o uguale a 300 mg/24 h). D'altra parte, un danno di basso grado associato a una minore concentrazione di TMAO e LPS è stato indotto quando i riceventi sono stati trapiantati con microbiota fecale da topi con proteinuria moderata.<300 mg/24 h) [24]. Notably, a disease-associated microbial pattern was also detected between the two groups of DN mice, indicating that the dissimilarity in microbiome patterns can influence the different outcomes of DN.

In modo comparabile, Wang e collaboratori hanno valutato che il microbiota fecale di individui con CKD avanzato peggiorava il danno renale quando trasferito nei roditori CKD. Gli autori mostrano che la predominanza di diversi batteri, tra cui Eggarthella lenta e Fusobacterium nucleatum, era strettamente correlata all'aumento di molti PBUT, come HA, PHS, PCS e IS. Inoltre, il trapianto di feci di donatori sani in roditori malati ha migliorato il livello circolante di soluti uremici, come creatinina, urea e PBUT [14]. Yang e colleghi hanno ulteriormente esplorato la relazione tra microbiota e AKI utilizzando la procedura di trapianto di microbiota. Nello specifico, hanno osservato che il microbioma post-AKI ha fortemente influenzato la gravità del danno da ischemia/riperfusione quando somministrato a topi privi di germi. Complessivamente, questi risultati hanno confermato il nesso causale tra il microbioma dannoso e la malattia renale [27].

Negli ultimi due anni, pochi studi in vivo hanno esplorato l'implementazione dell'FMT nella malattia renale, supportando i contributi terapeutici della sostituzione del microbiota nell'uremia (Tabella 2). Questi tentativi miravano a correggere i livelli di PBUT, l'infiammazione e la disfunzione metabolica. Liu et al. hanno esplorato gli effetti dell'FMT su 1/2 ratti CKD indotti da nefrectomia utilizzando contenuti fecali da donatori operati da sham. Da notare, prima del trapianto, il gruppo CKD è stato sterilizzato con un cocktail antibiotico per esaurire la flora residente. La somministrazione fecale ha ripristinato l'eubiosi intestinale dei roditori CKD influenzando l'arricchimento delle Lactobacillaceae (L. johnsonii e L. intestinal). È interessante notare che l'FMT ha fortemente abbassato i livelli ematici di un gran numero di PBUT, tra cui IS, PCS, PHS, TMAO e Phenylacetyl glycine. Inoltre, il microbioma correlato allo sham ha migliorato le lesioni renali e lo stato infiammatorio quando trapiantato in animali con CKD [135]. Uno studio simile è stato condotto da Barba e colleghi utilizzando topi CKD indotti da adenina. In questo studio, è stato principalmente osservato che il trasferimento del microbiota di topi sani nei riceventi CKD è stato in grado di correggere la disbiosi uremica, con conseguente riduzione dei PBUT derivati ​​dalla tirosina plasmatica. Inoltre, il miglioramento della tolleranza al glucosio e dell'IR è stato ulteriormente osservato dopo tre casi di somministrazione di FMT. Questi risultati suggeriscono che la riduzione di PCS e PCG è stata efficace nel migliorare le complicanze metaboliche correlate alla CKD [136].

Risultati promettenti sono stati trovati anche in modelli di roditori DN trattati con microbiota sano. In questo contesto, l'indagine di Hu et al. evidenziato che il ripopolamento del microbiota disbiotico da flora GI di donatore sano ha migliorato la lesione tubulare migliorando l'apoptosi delle TEC nei ratti DN. Inoltre, FMT ha arricchito la quantità di famiglie di Prevotellaceae, Ruminococcaceae e Lactobacillaceae che producono acetato, portando alla correzione dell'omeostasi del colesterolo. Infine, la diminuzione dell'IL-6 sierica ha suggerito un miglioramento dell'infiammazione sistemica [137]. In modo simile, Lu et al. dimostrato che i ratti DN che sono stati trapiantati con flora sana hanno normalizzato la via alterata dell'insulina nei podociti riducendo i livelli circolanti di acetato derivato dal microbiota. La riduzione dell'acetato è stata anche associata alla downregulation di GPR43 nei podociti. Curiosamente, FMT è stato anche in grado di recuperare sia la morfologia che il numero di podociti [138]. Più recentemente, uno studio in vivo ha rilevato che la sostituzione del microbiota disbiotico con comunità sane ha migliorato significativamente le complicanze metaboliche associate alla nefropatia diabetica nei topi BTBR carenti di leptina. La batterioterapia fecale ha ridotto l'espressione del TNF- negli enterociti e ristabilito la permeabilità intestinale [139]. Nonostante la mancanza di analisi dei PUBT in questi studi, si può ipotizzare che il recupero delle complicanze metaboliche possa essere associato a una diminuzione di diversi PBUT, inclusi PCS, PCG e IS, a causa del loro coinvolgimento nella disfunzione metabolica. Gli effetti benefici del trapianto fecale sono stati ulteriormente esplorati nella nefropatia da IgA, in cui la disbiosi è coinvolta nel guidare la sua patogenesi influenzando la risposta immunitaria dell'ospite [140]. In questo scenario, Lauriero e collaboratori hanno dimostrato che l'innesto di microbiota umano sano ha mitigato l'infiammazione emiglioramento del danno renaleEtolleranza al glucosioin un modello murino di IgAN. Inoltre, quando trapiantata, la microflora sana ha invertito l'accumulo di cresoli e indoli correlati alla disbiosi e ha intensificato la produzione intestinale di diversi SCFA [140].

D'altra parte, nonostante le prove riguardanti gli effetti benefici della batterioterapia fecale sulla CKD, esiste un numero limitato di dati che supportano l'implementazione della FMT nell'AKI. Emal et al. rilevato che l'esaurimento della flora intestinale attraverso il trattamento antibiotico era in grado di attenuaredanno renalenel modello I/R di AKI. Inoltre, se confrontati con il gruppo non trattato con antibiotici, i topi sterilizzati hanno mostrato un miglioramento della disfunzione renale correlata alla riduzione di diversi fattori pro-infiammatori (cioè TNF, IL-6, MCP-1 e MIP). Inoltre, l'ingrasso di contenuto fecale da donatori non trattati ha ripristinato l'afflusso di granulociti e l'espressione dei recettori delle chemochine nei macrofagi residenti. Tuttavia, hanno inoltre riferito che l'FMT non ha influenzato la funzione renale dei pazienti con AKI [141]. In contrasto con questa osservazione, lo studio di Nakade et al. ha indicato che il trattamento del microbiota sano per dodici settimane ha alleviato in modo significativo il danno renale acuto e la disfunzione intestinale [142].

Infine, nel campo dinefropatia, l'uso clinico di FMT è stato documentato solo in due diversi case report relativi a pazienti con CKD con disagio intestinale (Tabella 2). Nell'indagine di Zhao et al., il trapianto fecale di 20-settimana da donatori sani a riceventi di IgAN ha ridotto significativamente la proteinuria e alleviato il disagio intestinale migliorando e diversificando [143]. Coerentemente con questa scoperta, Zhou et colleghi hanno riferito che la FMT ha ridotto i livelli di piccole tossine idrosolubili e ha invertito l'edema intestinale e la diarrea in un paziente affetto da nefropatia membranosa [144]. Il trattamento FMT orale, utilizzando il microbiota fecale incapsulato derivato da un intestino sano, è stato utilizzato per trattare un paziente con glomerulosclerosi focale segmentale. La somministrazione di venti capsule una volta alla settimana per un totale di tre settimane è stata in grado di ripristinare il profilo lipidico e la relativa proporzione di varie famiglie microbiche, tra cui Prevotellaceae e Bacteroidaceae. Inoltre, gli autori hanno mostrato una riduzione di diversi mediatori proinfiammatori [145].

Tradizionalmente, il trapianto fecale viene eseguito utilizzando le feci raccolte da donatori sani non trattati (Tabella 2). Tuttavia, un piccolo gruppo di studi ha dimostrato che la stimolazione del microbiota donatore con supplementi biotici prima del trapianto potrebbe rappresentare una strategia incoraggiante per aumentare l'effetto della FMT. Ad esempio, il contenuto fecale dei roditori trattati con resveratrolo ha demolito l'elevato rapporto di batteri produttori di PBUT, inclusi Firmicutes, Tenericutes, Deferribacteres ed Enterococchi, quando impiantati in riceventi CKD. Il microbiota manipolato è stato in grado di invertire il danno intestinale e l'infiammazione nei roditori malati [146]. In un altro studio, topi sani trattati con il probiotico Astragalus membranaceus sono stati utilizzati come donatori di microbiota fecale. Una volta trapiantato, il microbiota integrato con A. membranaceous ha notevolmente migliorato la permeabilità intestinale e aumentato la proporzione di Akkermansia e Lactobacillus nei topi CKD. Inoltre, il microbioma rinforzato ha alleviato la disfunzione glomerulare e la fibrosi tubulare [147]. Nonostante il fatto che i livelli di PBUT non siano stati riportati, si può ipotizzare che la demolizione della disbiosi intestinale insieme al ripristino della barriera intestinale possa averne limitato l'accumulo di sangue. Infine, Zheng et al. ha sviluppato un microbiota ingegnerizzato microincapsulando un cocktail sintetico di diversi batteri. È interessante notare che hanno riferito che la sua somministrazione ha notevolmente ridotto diversi piccoli soluti, tra cui urea e creatinina, sia nei topi che nei modelli suini di AKI e CKD [148]. Complessivamente, questi dati gettano le basi per promettenti approcci "FMT rinforzati" che potrebbero rappresentare una nuova frontiera nelle terapie personalizzate per modulare il microbioma intestinale

Tabella 2. Sintesi degli studi in vivo basati sull'applicazione del trapianto fecale innefropatia. 

Tabella 2. Cont

Abbreviazioni: IR, resistenza all'insulina; CKD, malattia renale cronica; AKI, danno renale acuto; IS, indossilsolfato; PHS, fenil solfato; HA, acido ippurico; I L; DN, nefropatia diabetica; DKD, malattia renale diabetica; STZ, streptozotocina; TMAO, trimetilammina N-ossido, lipopolisaccaride; SCFA, acidi grassi a catena corta; ESRD, malattia renale allo stadio terminale; PAG, fenilacetilglutamina; PCS, P-cresil solfato; TGF- 1, fattore di crescita trasformante 1; IRI, danno da ischemia-riperfusione; TNF-; IFN-, interferone-; PCG, p-cresil glucuronide; Topi BTBRob/ob, topi mutanti obesi brachiuri neri focati; nefropatia da IgAN, IgA; BAFF, fattore di attivazione delle cellule B; GI, gastrointestinale; MN, nefropatia membranosa; e NA, non valutato.

Effetti dell'FMT sul trapianto di rene

I dati rilevanti supportano l'interconnessione tra i profili microbici intestinali e gli esiti nel trapianto renale [149]. Numerose ricerche hanno evidenziato che l'alterazione della microflora è indotta dall'elevata somministrazione di immunosoppressori e farmaci antimicrobici-profilattici per prevenire il fallimento del trapianto e le infezioni. La microflora dannosa è solitamente caratterizzata dall'alterazione di una diversità alfa/beta correlata con elevate quantità di Proteobatteri [28,29,150,151]. Il profilo del microbiota altera la risposta immunitaria dell'ospite attraverso l'attivazione di numerosi fattori cardine (es. Myd-88 o TLR-9) e influenza l'eccessiva proliferazione di molte popolazioni di linfociti, peggiorando l'esito funzionale dell'innesto [112,152]. Un altro aspetto importante è legato al legame esistente tra disbiosi e complicanze infettive [111]. Magruder et al. hanno dimostrato che la disbiosi potrebbe essere collegata al verificarsi di un'infezione del tratto urinario (UTI) nei pazienti trapiantati [153]. Come accennato in precedenza, la valutazione dei profili metabolici è stata considerata un segno distintivo della ricchezza e diversità batterica [149]. Poesen e colleghi hanno osservato che i PBUT derivano dapazienti sottoposti a trapianto di reneerano ridotti nei pazienti con CKD [117]. Questa scoperta è stata ulteriormente sostenuta dall'evidenza che i cambiamenti nella gravità dei batteri intestinali sono stati raggiunti immediatamente dopo il trapianto e migliorati dopo dodici mesi dopo il trapianto [154]. Le conoscenze accumulate supportano l'idea che la dieta e gli integratori biotici potrebbero rappresentare approcci terapeutici nella modulazione della microflora gastrointestinale e nel migliorare l'esito dell'innesto. Fino ad ora, ci sono stati dati limitati riguardanti l'efficienza del trapianto fecale nel prevenire l'accumulo di PBUT. Stripling et al. riportato l'efficacia della batterioterapia fecale in un ricevente renale con rCDI [155]. In un altro studio, gli autori hanno dimostrato che l'FMT ha portato alla risoluzione del CDI ricorrente in otto pazienti non trapiantati [156].

5. FMT: una benedizione mista per le malattie renali

La disbiosi intestinale è strettamente legata anefropatia. Inoltre, l'elevato accumulo di una grande quantità di PBUT derivati ​​dal microbiota è fortemente associato a disfunzione metabolica, infiammazione e CVI [85,87,157]. Negli ultimi anni, l'uso di integratori orali insieme a diversi setting dialitici è stato studiato per contrastare l'accumulo di soluti uremici. Tuttavia, l'efficacia di queste strategie rimane controversa [134]. Oltre all'abbassamento delle tossine uremiche, una forte evidenza supporta l'impatto fondamentale dell'FMT nel ripristinare le complicanze legate all'uremia migliorando l'ambiente uremico intestinale. Inoltre, in molte condizioni patologiche, il trapianto fecale era correlato al miglioramento della ricchezza batterica [158-160]. In linea con questi dati, l'applicazione della FMT nella malattia renale indica che la ricolonizzazione intestinale con un microbioma sano è in grado di ristabilire una comunità microbica stabile nell'intestino del ricevente [135,136,140]. Inoltre, come risultato della FMT, è stata osservata una forte riduzione di molti PBUT, in particolare quelli derivati ​​dal metabolismo proteolitico di tirosina, triptofano e colina [135,136,140]. Sulla base di questa osservazione, si può presumere che il ripopolamento intestinale potrebbe alleviare l'effetto dannoso delle tossine uremiche.

Negli ultimi anni, un gran numero di dati ha dimostrato che il trapianto fecale è in grado di indurre l'omeostasi del ricevente modulando l'infiammazione e la disfunzione metabolica [126,161]. Nella CKD, la ritenzione di PBUT è associata a un'ampia gamma di disturbi metabolici tra cui insulino-resistenza e dislipidemia [85]. È interessante notare che i dati presentati in questo studio mostrano che il trapianto fecale può rappresentare un nuovo approccio per ripristinare l'intolleranza al glucosio, la segnalazione dell'insulina e i livelli di trigliceridi e colesterolo. Inoltre, l'FMT ha migliorato l'infiammazione sistemica nei riceventi CKD e AKI, poiché è stata osservata una riduzione di molti mediatori pro-infiammatori (ad es. IFN-, IL-6, TNF- e IL-1) dopo la trattamento [27,135,145,146]. Risultati comparabili sono stati osservati in molte altre malattie in cui il trapianto fecale ha alleviato l'infiammazione e la risposta immunitaria [161-163]. Quindi, la perdita della flora patogena seguita dalla riduzione di diverse tossine microbiche come LPS e PBUT può chiarire, almeno in parte, la modulazione del sistema immunitario locale che porta alla downregulation dell'infiammazione.

Infine, diversi dati mostrano che la disbiosi intestinale rappresenta un meccanismo chiave nella modulazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) nella malattia renale [164]. In dettaglio, poche prove suggeriscono che l'attivazione RAAS potrebbe essere, almeno in parte, collegata ai PBUT derivati ​​dal microbiota. Coerentemente con questa affermazione, studi sperimentali hanno dimostrato che le tossine uremiche correlate alla disbiosi sono coinvolte nella promozione del danno renale attivando l'angiotensina II intrarenale [165,166]. Sulla base di questa evidenza, il miglioramento della RAAS dopo FMT può rappresentare l'anello mancante coinvolto nel miglioramento del danno renale [77,135,139,142].

Nonostante la sua crescente sperimentazione in modelli animali di malattie renali, non esiste una linea guida scientifica per l'approccio migliore. Da un lato, varie procedure nell'elaborazione, conservazione e consegna del contenuto fecale non sono ben standardizzate. Inoltre, la frequenza e la durata della somministrazione dell'FMT possono influenzare profondamente i risultati dell'FMT. Infine, l'uso di antibiotici prima del trapianto per esaurire la flora disbiotica rimane controverso. Da notare, particolare attenzione dovrebbe essere posta sul modello sperimentale di malattia renale inclusi topi trattati con adenina, nefrectomia 5/6

6. Conclusioni

Negli ultimi anni, l'FMT è stata accettata come una strategia di grande impatto per manipolare il microbioma intestinale. Attualmente, FMT rappresenta una terapia di prima linea per la risoluzione di rCDI. C. il trapianto fecale difficile si è dimostrato una strategia di buon auspicio nel trattamento di un gran numero di disturbi, tra cui le malattie renali. In questo scenario, diversi studi in vivo fanno luce sulle applicazioni FMT nel contesto della CKD come nuova strategia per regolare i livelli di PUBUT. Sebbene abbia prodotto risultati promettenti, la standardizzazione del metodo, inclusa la via di somministrazione, la quantità fecale e il tempo di somministrazione, dovrebbe essere ben stabilita prima dell'applicazione umana. Da un punto di vista pratico, per il trattamento di diverse malattie croniche associate alla disbiosi, è probabile che l'FMT debba essere somministrato per un lungo periodo. Ad esempio, nella CKD, dove la disbiosi rappresenta il risultato di un danno renale cronico, una singola somministrazione di FMT potrebbe essere inefficace a lungo termine. Sulla base di questa osservazione, si può ipotizzare che l'FMT mediato da capsule, per la sua sicurezza e bassa invasività, possa rappresentare la direzione futura per raggiungere la terapia del "ripopolamento cronico del microbiota fecale". Infine, la prossima generazione di approcci potrebbe essere rappresentata da terapie "FMT rinforzate" per personalizzare gli interventi sul microbioma.

Contributi dell'autore: concettualizzazione, GC e LG; scrittura—preparazione della bozza originale, GC, AS, RF, MF, MTC, PP, AD, RP e LG scrittura—revisione e revisione, GC; supervisione PP e LG Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento: questa ricerca non ha ricevuto finanziamenti esterni.

Dichiarazione del comitato di revisione istituzionale: non applicabile.

Dichiarazione di consenso informato: non applicabile.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati: non applicabile.

Ringraziamenti: LG riconosce il sostegno del programma PON "Ricerca e Innovazione" 2014–2020 e FSC, Asse 2, Azione II, 2 Cluster-Ricerca Industriale e Sviluppo Sperimentale-Area di Specializzazione "Salute"-Nome progetto: BIOMIS-Costituzione della Biobanca del Microbiota intestinale e Salivare Umano: Dalla Disbiosi alla Simbiosi-Grant numero ARS01_01220 e dal progetto SNIPS "Sottoprodotti Naturali da matrici vegetali valorizzati per Preparazioni dalle Elevate proprietà Salutistiche", Mis. 16, PSR Puglia 2014/2020.

Conflitti di interessi: gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi

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