Un livello di esercizio adeguato attenua la disbiosi intestinale e l'aumento dell'acido valerico per migliorare la neuroplasticità e la funzione cognitiva dopo l'intervento chirurgico nei topi Parte 1

La disfunzione cognitiva postoperatoria (POCD) influenza l'esito di milioni di pazienti ogni anno. L'invecchiamento è un fattore di rischio per la POCD. Qui, abbiamo dimostrato che l'apprendimento e la disfunzione della memoria indotti dalla chirurgia nei topi adulti.

Nella medicina moderna, la chirurgia è un metodo di trattamento molto comune ed è necessario per molte malattie. Tuttavia, alcuni pazienti avvertiranno una disfunzione cognitiva postoperatoria dopo l'intervento chirurgico, il che rappresenta un problema problematico per alcuni pazienti.

La disfunzione cognitiva postoperatoria si riferisce a disturbi della memoria, dell'attenzione e della capacità di pensiero che si verificano dopo l'intervento chirurgico. Questa condizione è rara nei giovani ma più comune negli anziani. La disfunzione cognitiva postoperatoria causa alcuni inconvenienti alla vita, ma ciò non significa che i pazienti debbano sentirsi frustrati o delusi.

Sebbene la disfunzione cognitiva postoperatoria influisca in una certa misura sulla memoria del paziente, ci sono molti modi per aiutare i pazienti ad alleviare questa condizione. In primo luogo, i pazienti possono ottenere risultati migliori comunicando con i propri medici e seguendo le loro raccomandazioni per il trattamento. In secondo luogo, i pazienti possono migliorare le proprie capacità cognitive attraverso esercizi adeguati, come leggere, scrivere, ascoltare musica, ecc. Inoltre, anche le normali abitudini di sonno e alimentazione possono contribuire notevolmente al ripristino della memoria.

Infine, i pazienti devono mantenere un atteggiamento positivo e ottimista. La disfunzione cognitiva postoperatoria non è il punto finale. Finché il paziente persiste nel trattamento e negli esercizi, la memoria del paziente si riprenderà gradualmente. Pertanto, non dovremmo preoccuparci o lamentarci troppo, ma dovremmo rafforzare la nostra fiducia e credere che possiamo superare le difficoltà e affrontare il futuro con fiducia. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese che ha molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deserticola deriva dai molteplici principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello attraverso una varietà di percorsi.

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Il trapianto di feci da topi chirurgici, ma non da topi di controllo, ha portato a disturbi dell'apprendimento e della memoria nei topi non chirurgici. L’esercizio a bassa intensità ha migliorato l’apprendimento e la memoria nei topi chirurgici. L’esercizio fisico ha attenuato la neuroinfiammazione indotta dall’intervento chirurgico e ha ridotto la diversità del microbiota intestinale. Questi effetti dell’esercizio erano presenti nei topi non sottoposti a esercizio fisico che ricevevano feci da topi sottoposti a esercizio fisico.

L’esercizio riduce l’acido valerico, un prodotto del microbiota intestinale, nel sangue. L'acido valerico ha peggiorato la neuroinfiammazione, l'apprendimento e la memoria nei topi sottoposti a intervento chirurgico. Gli effetti a valle dell'esercizio includevano l'attenuazione della diminuzione del fattore di crescita, il mantenimento degli astrociti nella forma fenotipica A2, possibilmente attraverso la diminuzione della segnalazione C3, e il miglioramento della neuroplasticità.

Simili a questi risultati sui topi adulti, l'esercizio fisico ha attenuato l'apprendimento e ha compromesso la memoria nei topi anziani sottoposti a intervento chirurgico. I topi vecchi che ricevevano feci da topi vecchi che facevano esercizio avevano un apprendimento e una memoria migliori rispetto a quelli che ricevevano feci di topi vecchi di controllo. L'intervento chirurgico ha aumentato l'acido valerico nel sangue. Effetti bloccati dell'acido valerico sull'apprendimento e sulla memoria nei vecchi topi chirurgici.

L’esercizio fisico ha stabilizzato il microbiota intestinale, ha ridotto la neuroinfiammazione, ha attenuato la diminuzione del fattore di crescita e ha preservato la neuroplasticità nei topi anziani sottoposti a intervento chirurgico. Questi risultati forniscono la prova diretta che l’alterazione del microbiota intestinale contribuisce allo sviluppo della POCD. L’acido valerico è un mediatore di questo effetto e un potenziale bersaglio per la salute del cervello. L’esercizio a bassa intensità stabilizza il microbiota intestinale in presenza di insulti, come un intervento chirurgico.

PUNTI SALIENTI

L’esercizio fisico riduce la neuroinfiammazione post-operatoria e il deterioramento della cognizione e della neuroplasticità.

L’esercizio diminuisce i cambiamenti del microbiota intestinale e l’acido valerico aumenta dopo l’intervento chirurgico.

Gli effetti dell'esercizio sui cambiamenti indotti dalla chirurgia sono trasferibili mediante trapianto fecale.

L'acido valerico blocca gli effetti benefici dell'esercizio.

INTRODUZIONE

La disfunzione cognitiva postoperatoria (POCD) colpisce milioni di pazienti ogni anno negli Stati Uniti ed è associata ad un aumento della mortalità e dei costi di ospedalizzazione [1–4]. L’età avanzata è un fattore di rischio indipendente per la POCD [1, 2, 5]. Attualmente, i meccanismi del POCD non sono completamente compresi e non sono stati identificati interventi efficaci per ridurre il POCD. La neuroinfiammazione è stata implicata nello sviluppo del POCD [6, 7].

La chirurgia su tessuti o organi periferici può indurre un’infiammazione sistemica, che viene poi trasmessa al cervello per causare neuroinfiammazione e indurre POCD [8, 9]. Il microbiota intestinale è coinvolto nella regolazione dell’infiammazione [10]. È interessante notare che i cambiamenti nella diversità del microbiota intestinale e la disbiosi sono associati a disfunzioni dell’apprendimento e della memoria dopo l’intervento chirurgico negli animali [11, 12].

Gli animali pretrattati con probiotici hanno migliorato le loro funzioni cognitive [13]. Tuttavia, non sono state riportate prove dirette che suggeriscano il coinvolgimento del microbiota intestinale nella POCD. Noi e altri abbiamo dimostrato che l'arricchimento ambientale riduce l'apprendimento e il deterioramento della memoria dopo l'intervento chirurgico [14, 15]. L'arricchimento ambientale può migliorare l'attività fisica degli animali. Uno studio recente ha dimostrato che il microbiota intestinale è importante nel determinare se i soggetti umani rispondono all’esercizio fisico per migliorare l’omeostasi del glucosio e la sensibilità all’insulina[16].

È stato dimostrato che l’esercizio migliora la memoria a lungo termine degli esseri umani [17]. Una migliore capacità di esercizio pre-operatorio è associata a una diminuzione minore dei punteggi del Mini-Mental State Examination dopo un intervento chirurgico cardiaco negli esseri umani [18]. Uno studio sugli animali ha dimostrato che l’esercizio fisico attenua l’aumento della neuroinfiammazione e il deterioramento dell’apprendimento e della memoria dopo l’intervento chirurgico nei ratti corridori a bassa capacità. L’esercizio ha anche migliorato la diversità del microbiota intestinale di questi ratti.

Sebbene l’esercizio sembri ridurre la produzione di citochine proinfiammatorie nel cervello di ratti ad alta capacità, non attenua l’apprendimento indotto dalla chirurgia e il deterioramento della memoria in questi ratti [19]. Questi risultati suggeriscono che l’esercizio o la capacità di esercizio sono associati a un migliore apprendimento e memoria. Tuttavia, non è chiaro se l’esercizio fisico attenui la POCD, soprattutto negli animali anziani, e se il microbiota intestinale abbia un ruolo negli effetti dell’attività fisica sulla POCD.

Sulla base delle informazioni di cui sopra, ipotizziamo che un livello adeguato di esercizio fisico attenui la neuroinfiammazione e il deterioramento dell’apprendimento e della memoria dopo l’intervento chirurgico e che questi effetti siano mediati da alterazioni del microbiota intestinale. Per verificare queste ipotesi, abbiamo sottoposto topi adulti e vecchi a diversi livelli di esercizio. Il trapianto fecale è stato eseguito per determinare il ruolo del microbiota intestinale negli effetti dell’esercizio sullo sviluppo della POCD.

L'esposizione dell'arteria carotide sinistra è stata scelta come procedura chirurgica perché questa procedura è una componente dell'endoarterectomia carotidea che viene comunemente eseguita nei pazienti anziani.

Inoltre, questa procedura non deve influenzare le funzioni degli arti, necessarie per i test di apprendimento e memoria, e le funzioni degli organi per la salute generale. I nostri risultati forniscono prove dirette del coinvolgimento del microbiota intestinale nella POCD. L’acido valerico, un prodotto del microbiota intestinale, svolge un ruolo fondamentale nel mediare gli effetti del microbiota intestinale sull’apprendimento e sul deterioramento della memoria dopo l’intervento chirurgico.

RISULTATI

L’esercizio a bassa intensità ha prevenuto la disfunzione cognitiva indotta dall’intervento chirurgico, la neuroinfiammazione e il deterioramento della generazione delle cellule cerebrali e dell’arborizzazione dendritica, possibilmente attraverso la stabilizzazione del microbiota intestinale nei topi adulti
Per determinare l'effetto dell'attività fisica sulla funzione e sulla struttura del cervello, 9-topi di una settimana sono stati sottoposti a una corsa forzata su un tapis roulant al 35-40% (bassa intensità), al 55-60% (media intensità) o 75-80% (alta intensità) della loro capacità di esercizio massima, rispettivamente, 5 giorni a settimana per 4 settimane prima di lasciare l'esposizione dell'arteria carotide per 15 minuti sotto anestesia con isoflurano (intervento chirurgico e anestesia).

I topi sono stati valutati mediante il riconoscimento di nuovi oggetti e i test del labirinto di Barnes una settimana dopo l'intervento. I topi di tutti i gruppi hanno impiegato meno tempo per trovare la casella bersaglio con più sessioni di addestramento nel test del labirinto di Barnes (Fig. 1A). La chirurgia è stata un fattore significativo nell'influenzare gli animali nel trovare la casella bersaglio [F(1, 113)=7.360, P=0.008] e l'esercizio a bassa intensità ha invertito questo effetto chirurgico nelle sessioni di allenamento di il test del labirinto di Barnes [F(1, 76)=5.278, P=0.024].

I topi sottoposti a intervento chirurgico hanno impiegato più tempo rispetto ai topi di controllo per trovare la casella bersaglio uno o otto giorni dopo le sessioni di addestramento. Questo effetto chirurgico è stato attenuato dall'esercizio a bassa intensità ma non dall'esercizio a media o alta intensità (Fig. 1B). I topi sottoposti a intervento chirurgico hanno trascorso meno tempo con nuovi oggetti rispetto ai topi di controllo nel test di riconoscimento degli oggetti nuovi e questa diminuzione del tempo è stata invertita dall'esercizio a bassa intensità ma non dall'esercizio a media o alta intensità, indipendentemente da quando il test è stato eseguito 30 secondi o 24 ore dopo il test. esplorazione iniziale con due oggetti (fase di familiarizzazione) (Fig. 1C).

In precedenza sono stati utilizzati tempi di ritardo diversi tra la fase di familiarizzazione e quella di test (da 10 secondi a 24 ore). La memorizzazione con ritardi brevi e lunghi può coinvolgere rispettivamente la corteccia peririnale e l'ippocampo [20]. I nostri risultati suggeriscono che la chirurgia induce disfunzioni dell’apprendimento e della memoria e che l’esercizio a bassa intensità, ma non l’esercizio a media e alta intensità, previene questi effetti dell’intervento.

Come passo iniziale per determinare se il microbiota intestinale abbia avuto un ruolo negli effetti dell’esercizio sull’apprendimento e sulla memoria, i topi trapiantati con feci di topi di controllo o di topi con esercizio a bassa intensità sono stati sottoposti a intervento chirurgico. Il trapianto con feci di topi sottoposti a attività fisica ha ridotto il tempo necessario per identificare la casella bersaglio nelle sessioni di allenamento [F(1, 26)=13.071, P =0.001] e uno o otto giorni dopo le sessioni di allenamento (Fig. 1D, E). I topi trapiantati con feci di topi che esercitano hanno trascorso più tempo con nuovi oggetti rispetto ai topi trapiantati con feci di topi di controllo (Fig. 1F).

These results suggest that gut microbiota mediates the beneficial effects of low-intensity exercise. This level of exercise was used for mice receiving exercise conditioning in the following experiments and was referred to as exercise for simplicity. Exercise modified the diversity of gut microbiota within one sample (α diversity) and the difference in diversity among samples (β diversity) (Fig. 2A, B, and Supplementary Fig. 1a–c). Exercise increased the abundance of some bacteria, such as Bacteroidales and Alistipes. Control mice had abundant lactobacilliaceae and lactobacillus because the linear discriminant analysis (LDA) scores for the comparisons of these bacteria between control and exercise mice were all >3.5 (la direzione può essere negativa o positiva) (Figura complementare S1d), una soglia che indica una differenza nell'abbondanza di batteri in campioni provenienti da diverse condizioni sperimentali [21].

L'LDA è stato eseguito dopo che la differenza tra campioni provenienti da diverse condizioni sperimentali è stata determinata come significativa mediante il test Kruskal-Wallis in base al rango in base al protocollo di analisi della dimensione dell'effetto LDA. I topi presentavano una ridotta diversità del microbiota intestinale e una differenza nella diversità tra i campioni 7 giorni dopo l'intervento chirurgico. Questa riduzione è stata attenuata nei topi sottoposti a esercizio (Fig. 2C-F e Fig. S2 supplementare). I topi sottoposti a trapianto fecale sono stati trattati con una miscela di antibiotici per eliminare il loro microbiota intestinale nativo prima del trapianto. Questo trattamento ha quasi abolito il microbiota intestinale in questi topi perché il DNA batterico nelle feci era appena rilevabile (Fig. S3 supplementare). I topi trapiantati con feci di topi sottoposti a esercizio presentavano anche una ridotta differenza nella diversità tra i campioni (Fig. 2G, H e Fig. S4a-c). Il microbiota intestinale dei topi trapiantati con feci di topi sottoposti a esercizio conteneva una quantità abbondante di Alistipes. I topi trapiantati con feci di topi di controllo contenevano una grande quantità di lattobacilliaceae e lattobacilli (Figura complementare S4d).

Questi risultati suggeriscono che l’esercizio fisico ha modificato il microbiota intestinale con una maggiore abbondanza nel phylum Bacteroidetes, come Bacteroidales e Alistipes, e una diminuzione dell’abbondanza nel phylum Firmicutes, come lactobacilliaceae e lactobacillus. L’esercizio fisico stabilizza anche il microbiota intestinale dopo l’intervento chirurgico. Coerentemente con il modello del microbiota nei topi sottoposti a intervento chirurgico. I topi trapiantati con feci di topi chirurgici presentavano una ridotta diversità del microbiota intestinale rispetto ai topi trapiantati con feci di topi di controllo. I topi sottoposti a intervento chirurgico avevano una diminuzione dell'abbondanza di feci di topo in Bacteroidales e Alistipes rispetto ai topi che ricevevano feci di topo di controllo (Figura complementare S5). Questi risultati suggeriscono che il microbiota alterato nei topi chirurgici viene trasferito con successo ai topi non chirurgici. I topi che hanno ricevuto feci di topo sottoposte a intervento chirurgico hanno impiegato più tempo rispetto ai topi che hanno ricevuto feci di topo di controllo per identificare la casella bersaglio nel labirinto di Barnes un giorno dopo le sessioni di addestramento. I topi che hanno ricevuto feci di topo sottoposte a intervento chirurgico hanno trascorso meno tempo con nuovi oggetti rispetto ai topi che hanno ricevuto feci di topo di controllo nel test di riconoscimento di nuovi oggetti. Tuttavia, non vi è stata alcuna differenza tra i topi di controllo (topi naïve), i topi che ricevevano antibiotici e i topi che ricevevano feci di topo di controllo nell'esecuzione di Barnesmaze e nuovi test di riconoscimento di oggetti (Figura complementare S6). Questi risultati indicano un ruolo dell'alterazione del microbiota nell'apprendimento e nella memoria. disfunzione dopo l’intervento chirurgico.

Come passo iniziale per identificare possibili molecole a valle dell’esercizio a bassa intensità e del microbiota intestinale per la regolazione dell’apprendimento e della memoria, abbiamo eseguito l’analisi RNA-seq. La chirurgia e l'esercizio fisico hanno alterato i profili di espressione dell'mRNA nell'ippocampo (Fig. 3A, B), una regione del cervello coinvolta nell'apprendimento e nella memoria [6, 22]. I geni con il maggior numero di cambiamenti dovuti alla chirurgia e all'esercizio fisico sono stati visualizzati nella Fig. 3C. Tra questi, l'mRNA del recettore 1 del complemento 3a (C3ar1) è stato aumentato dalla chirurgia e questo aumento è stato attenuato dall'esercizio sulla base di un'analisi a due vie della varianza con la chirurgia e l'esercizio come due fattori indipendenti (Fig. 3C, D). L'espressione dell'mRNA di C3ar1 dopo l'intervento chirurgico è stata ridotta nei topi trapiantati con feci di topi sottoposti a esercizio (Fig. 3E).

Coerentemente con questo risultato dell'mRNA, la chirurgia ha aumentato la proteina C3ar (Fig. 4A, B). Anche C3, un ligando per C3ar [23], è stato aumentato dalla chirurgia e questo aumento è stato ridotto dall'esercizio (Fig. 4C, D). Coerentemente con l'idea che la segnalazione C3 è importante nell'immunomodulazione [24] e che la chirurgia può indurre neuroinfiammazione [ 8], la chirurgia ha aumentato l'espressione della molecola adattatrice legante il calcio ionizzato 1 (Iba-1) e dell'interleuchina (IL) −6 nell'ippocampo e l'esercizio fisico ha attenuato questo aumento (Fig. 4A, B, F). Tuttavia, la chirurgia e l'esercizio fisico non hanno modificato in modo significativo l'espressione di IL-1 (Fig. 4E). Questi risultati suggeriscono che la chirurgia induce risposte immunitarie e infiammatorie e che l'esercizio fisico blocca queste risposte. L'apprendimento e la memoria spesso richiedono modifiche strutturali del cervello, come la genesi delle cellule cerebrali e l'arborizzazione dendritica [14, 22]. La chirurgia ha ridotto la genesi delle cellule cerebrali valutata mediante 5′-bromo{ Incorporazione di {20}}′-deossiuridina (BrdU).

La diminuzione delle cellule appena generate includeva cellule positive alla proteina fibrillare acida gliale (GFAP). L'esercizio fisico ha attenuato questo effetto chirurgico (Fig. 5A, B). La chirurgia ha anche ridotto le intersezioni tra i rami dendritici e le densità della colonna vertebrale. Questi effetti chirurgici sono stati attenuati dall'esercizio (Fig. 5C, D). Questi risultati suggeriscono che la chirurgia compromette la dendriticarborizzazione e che l’esercizio blocca questa compromissione.

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