Associazione tra GDF circolante-15 ed esiti cardio-renali ed effetto di Canagliflozin: risultati dello studio CANVAS
Mar 03, 2022
Lo studio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) ha dimostrato che l'inibitore del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) canagliflozin ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (HF) e ha rallentato la progressione dellafunzione renaledeclino nei pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare.1 I meccanismi alla base di questi effetti non sono completamente chiari. Si ritiene che siano coinvolti diversi meccanismi, tra cui il ripristino del feedback tubuloglomerulare, la riduzione della pressione sanguigna e il miglioramento della funzione vascolare che porta a riduzioni del postcarico, nonché riduzioni della frequenza cardiaca ereneinfiammazione e fibrosi.2–7
CISTANCHE MIGLIORERA' L'INSUFFICIENZA RENALE/RENALE
Il fattore di differenziazione della crescita-15 (GDF-15) è una citochina indotta dallo stress rilasciata in risposta a lesioni o stress ossidativo in vari organi ed è un membro della superfamiglia del fattore di crescita trasformante.8 GDF{{5 }} viene rilasciato nei cardiomiociti e nelle cellule del dotto collettore.8,9 Livelli più elevati di GDF-15 nelle circolazioni sistemiche si osservano nei pazienti con diabete di tipo 2, cronicomalattie renali,e SC o altre malattie cardiovascolari.8,10–14 Studi osservazionali hanno anche dimostrato che un GDF elevato-15 è associato a un rischio più elevato di sviluppare SC einsufficienza renalenei pazienti con diabete di tipo 2 con o senza cronicomalattie renali.8,15,16 Uno studio di randomizzazione mendeliana ha suggerito che il GDF-15 potrebbe essere causalmente coinvolto nella progressione della malattia cardiovascolare.17 Inoltre, nei topi knock-out per il diabete di tipo 2 GDF-15, l'espressione di SGLT2 nel tubulo prossimale è ridotto, suggerendo una possibile interazione tra SGLT2 e GDF-15.18 In questa analisi post hoc dello studio CANVAS, abbiamo innanzitutto valutato se i livelli plasmatici di GDF-15 sono associati all'insufficienza cardiovascolare primaria, HF , erenerisultati. In secondo luogo, abbiamo studiato l'effetto del trattamento con canagliflozin sui livelli di GDF-15 e se il GDF plasmatico basale-15 o le prime variazioni del GDF-15 mediassero l'effetto benefico osservato di canagliflozin surenerisultati.
parole chiave:canagliflozin; GDF-15; esiti renali e cardiovascolari; inibitore SGLT2; funzione renale;
METODI
Pazienti e disegno dello studioPer questa analisi post hoc, abbiamo utilizzato campioni di plasma conservati ottenuti durante lo studio CANVAS. Il disegno, i risultati e gli esiti di questo studio sono stati pubblicati in precedenza.1 In breve, lo studio CANVAS era uno studio multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco che ha valutato l'effetto di canagliflozin sullarenale,esiti di sicurezza ed efficacia in pazienti con diabete di tipo 2 che avevano una storia di malattie cardiovascolari o più marcatori di rischio cardiovascolare. Durante la prova, campioni di sangue e urina sono stati conservati per la ricerca esplorativa sui biomarcatori. I partecipanti idonei per l'inclusione sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1:1 al trattamento con 100 mg di canagliflozin, 300 mg di canagliflozin o placebo. In totale, sono stati arruolati 4330 partecipanti provenienti da 24 paesi con diabete di tipo 2. La sperimentazione è stata condotta secondo i principi della Dichiarazione di Helsinki ed è stata approvata dalle autorità di regolamentazione e dai comitati etici necessari. Tutti i partecipanti hanno fornito il consenso informato scritto. Lo studio è registrato con ClinicalTrials.gov (identificatore NCT01032629).
Eligible participants had type 2 diabetes with a hemoglobin A1c level of ≥58 mmol/mol (7.0%) and ≤91 mmol/mol (10.5%) and were either ≥30 years of age with a history of symptomatic atherosclerotic cardiovascular disease or ≥50 years of age with ≥2 risk factors for cardiovascular disease. Risk factors for cardiovascular disease were defined as a duration of diabetes of ≥10 years, systolic blood pressure >140 mm Hg receiving >1 agente antipertensivo, attualmente fumatore, micro o macroalbuminuria o lipoproteine ad alta densità livello di<1 mmol .="" at="" inclusion,="" participants="" also="" needed="" to="" have="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr)="" of="">30 ml/min per 1,73 m² e soddisfano altri criteri di inclusione.
Valutazione dei biomarcatoriI campioni di plasma sanguigno conservato ottenuti durante lo studio CANVAS al basale e alle settimane 52, 156 e 312 sono stati utilizzati per misurare la GDF-15 utilizzando il test immunologico a elettrochemiluminescenza Elecsys GDF-15 (Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreuz, Svizzera). Tutte le misurazioni GDF-15 si sono verificate tra il 27 febbraio 2019 e l'8 agosto 2019. Un totale di 405 campioni sono stati misurati in duplicato per valutare la variabilità della misurazione. Il coefficiente di variazione di questi duplicati era<8.2%. we="" also="" assessed="" day-to-day="" laboratory="" variability="" in="" the="" gdf-15="" measurements="" by="" analyzing="" samples="" with="" predefined="" gdf-="" 15="" concentrations="" at="" multiple="" time="" points,="" together="" with="" the="" canvas="" trial="" samples.="" the="" coefficient="" of="" variation="" of="" these="" duplicate="" control="" measurements="" was=""><>
RisultatiL'esito cardiovascolare è stato definito come un composto di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o morte attribuibile a causa cardiovascolare. L'esito dell'insufficienza cardiaca è stato definito come ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca, inclusi i soggetti con insufficienza cardiaca al basale. Il compositoreneil risultato è stato definito come un calo sostenuto del 40% di eGFR, allo stadio finalemalattie renali(definito come eGFR<15 ml in="" per="" 1.73 m²="" or="" need="" for="" dialysis="">trapianto di rene) orenaleMorte. Questi endpoint sono stati valutati da un comitato di aggiudicazione indipendente utilizzando definizioni di endpoint predefinite e rigorose.
CISTANCHE MIGLIORERA' L'INFEZIONE RENALE/RENALE
Analisi statisticaLe variabili continue di base con distribuzioni normali sono state riportate come medie con SD. Le variabili di base con distribuzioni asimmetriche sono state riportate come mediane con intervallo interquartile. Le variabili con distribuzioni asimmetriche sono state trasformate logaritmiche naturali prima dell'analisi. Le variabili negli ordini categoriali sono state riportate come percentuali. I rapporti di rischio per raddoppio nella GDF di base-15 sono stati stimati utilizzando la regressione del rischio della proporzione di Cox multivariata. Inoltre, i livelli di GDF-15 di base sono stati classificati in quartili e l'hazard ratio (HR) in ciascun quartile è stato stimato utilizzando il primo quartile come riferimento comune. Sono stati costruiti quattro modelli consecutivi, ciascuno con l'aggiunta di diverse covariate per valutare l'effetto dell'aggiunta graduale di covariate sull'associazione tra GDF-15 e risultati. Nel primo modello sono stati inclusi l'età, il sesso, la razza e l'assegnazione del trattamento randomizzato (canagliflozin o placebo). Nel secondo modello sono stati aggiunti anamnesi di malattie cardiovascolari (sì o no), emoglobina A1c, pressione arteriosa sistolica e diastolica, indice di massa corporea e colesterolo lipoproteico a bassa densità. Il terzo modello ha introdotto l'eGFR (calcolato con la Modification of Diet inMalattia renaleformula) e, nel modello finale, alle covariate sopra menzionate è stato aggiunto il rapporto albumina/creatinina nelle urine trasformate in log naturali (UACR). Il modello completamente aggiustato è stato utilizzato anche per stimare gli HR dell'associazione tra GDF 15 e gli esiti in sottogruppi definiti dall'assegnazione del trattamento randomizzato, età basale, sesso, eGFR, UACR e storia di malattie cardiovascolari. Abbiamo valutato le statistiche C per valutare la capacità discriminativa di GDF-15.
Pochi pazienti (<0.5%) had="" missing="" values.="" these="" few="" missing="" values="" in="" continuous="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" means="" of="" the="" respective="" covariate,="" and="" missing="" values="" in="" continuous="" not="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" medians.="" the="" modification="" of="" treatment="" effect="" of="" canagliflozin="" versus="" placebo="" on="" cardiovascular,="" hf,="">renei risultati per GFD di base-15 sono stati esplorati nei modelli di regressione del rischio proporzionale di Cox. I termini di interazione tra il gruppo terzile GDF-15 plasmatico e l'assegnazione randomizzata del trattamento sono stati inseriti in modelli Cox rilevanti per testare l'eterogeneità. L'effetto di canagliflozin rispetto al placebo sulle concentrazioni di GDF-15 nel tempo è stato valutato calcolando la differenza tra i gruppi nella variazione rispetto al basale di GDF-15 utilizzando modelli lineari a effetti misti. I modelli includevano l'allocazione del trattamento e il tempo come fattori, un termine di interazione tra l'allocazione del trattamento e il tempo, e sono stati aggiustati per il valore GDF-15 basale e il termine di interazione tra il tempo e il valore GDF-15 basale. Si presumeva che la matrice varianza-covarianza non fosse strutturata (cioè puramente dipendente dai dati). Analisi dei sottogruppi per linea di base (<30 and="" ≥30 mg/g)="" and="" egfr=""><60 and="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 ="" m²)="" were="" performed="" to="" explore="" the="" consistency="" of="" the="" treatment="" effect="" of="">
Per ciascun risultato, abbiamo anche fornito una valutazione descrittiva della percentuale dell'effetto del trattamento randomizzato rimosso con aggiustamento per la variazione dei livelli dei biomarcatori plasmatici, come è stato fatto in precedenza nello studio CANVAS.19 Per ciascun risultato, la percentuale dell'effetto del trattamento spiegato è stata espresso utilizzando l'equazione: 100 percento ×([HR−HRadjusted]/[HR−1]). Tutte le analisi sono state eseguite in SAS, versione 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA) e Stata, versione 16.1 (StataCorp College Station, TX, USA).
RISULTATI
Popolazione di studioIn totale, 3549 (82.{2}} percento) dei 4330 partecipanti allo studio CANVAS avevano plasma disponibile al basale. Le caratteristiche di base di questi partecipanti sono mostrate nella Tabella 1. Le caratteristiche di base erano ben abbinate tra i gruppi randomizzati ed erano rappresentative della popolazione complessiva dello studio. Complessivamente, l'età media della popolazione era di 62,8 anni, il 33,1% erano donne, il 13,3% aveva una storia di insufficienza cardiaca, il 59,5% aveva una storia di malattie cardiovascolari, l'indice di massa corporea medio era 32,7, l'emoglobina A1c media era 65,7 mmol/mol ( 8,2 percento), la durata media del diabete era di 13,5 anni, l'eGFR media era di 77,0 ml/min per 1,73 m² e il livello mediano di GDF-15 era di 1774 pg/ml al basale. I coefficienti di correlazione di Pearson hanno mostrato correlazioni generalmente deboli tra i valori di GDF-15 di riferimento e i marcatori di rischio cardiovascolare, ad eccezione di eGFR, UACR ed età al basale (Figura S1).
Associazione della GDF di base-15 con esiti di mortalità cardiovascolare, SC, renale e per tutte le causeI partecipanti sono stati seguiti per una mediana di 6,1 (intervallo interquartile, 5,8-6,3) anni. Durante il follow-up, 555 (15,6 per cento), 129 (3,6 per cento) e 137 (3,9 per cento) partecipanti hanno avuto problemi cardiovascolari, scompenso erenerisultati, rispettivamente. La regressione del rischio proporzionale di Cox con aggiustamento per i dati demografici dei pazienti e il trattamento randomizzato ha mostrato che ogni raddoppio della GDF-15 era significativamente associato a cardiovascolare, SC erenerisultati (Tabella 2). Queste associazioni sono rimaste statisticamente significative dopo un ulteriore aggiustamento per i marker di rischio, inclusi eGFR e UACR, con HR corrispondenti per il raddoppio della GDF di base-15 nel modello completamente aggiustato di 1,2 (IC 95%, 1.0‒ 1,3; P=0.01), 1,5 (IC 95%, 1,2‒2,0; P<0.01), and="" 1.5="" (95%="" ci,="" 1.2‒2.0;=""><0.01) for="" the="" cardiovascular,="" hf,="">renerisultati, rispettivamente (Tabella 2). Risultati simili sono stati ottenuti in analisi di sottogruppi per assegnazione del trattamento, età, sesso, UACR, eGFR e storia di malattie cardiovascolari per le malattie cardiovascolari, HF erenerisultati (figura 1). Quando la GDF di base-15 è stata analizzata come variabile categoriale, il quartile più alto di GDF-15 è stato associato a 2- e 3-un aumento di rischi di SC erenerisultati, rispettivamente, nel modello completamente aggiustato (Tabella 2). In un'ulteriore analisi, abbiamo osservato che ogni raddoppio della GDF basale-15 era associato a mortalità per tutte le cause con un HR corrispondente di 1,3 (IC 95%, 1,1‒1,5) nel modello completamente aggiustato con risultati simili per i sottogruppi (Tabella S1 e Figura S2). La valutazione delle statistiche C dei modelli per ciascun risultato ha mostrato una performance prognostica da moderata a buona (Tabella S2).
Effetto di Canagliflozin sugli esiti cardiovascolari, SC e renali in base ai livelli plasmatici di GDF{0}} al basaleIn questa coorte di partecipanti CANVAS con concentrazioni di GDF-15 disponibili, canagliflozin ha ridotto il rischio direnerisultato del 44% (HR, 0,56 [IC 95%, 0,40‒0,79; P<0.01]) compared="" with="" placebo.="" the="" hrs="" for="" the="" cardiovascular="" and="" hf="" outcomes="" were="" 0.91="" (95%="" ci,="" 0.76‒1.08;="" p="0.28)" and="" 0.82="" (95%="" ci,="" 0.58‒="" 1.17;="" p="0.28)," respectively.="" there="" was="" no="" evidence="" that="" the="" effect="" size="" of="" canagliflozin="" for="" cardiovascular,="" hf,="">rene outcomes varied by the baseline level of GDF-15 (all P values for heterogeneity >0.07; Figura 2).
Effetto di Canagliflozin sulla GDF plasmatica-15 Nel gruppo placebo, GDF-15le concentrazioni sono aumentate nel tempo (Figura 3). Canagliflozin ha attenuato questo aumento, determinando una modesta differenza media dei minimi quadrati nella GDF-15 di -3,4 percento (IC 95 percento, da -6,5 percento a -0,3 percento; P{{1{{ 32}}}}.032) a 3 anni e -7,1 percento (IC al 95 percento, da -11,6 percento a -2,4 percento; P=0.004) a 6 anni (Figura 3). La differenza media dei minimi quadrati durante il follow-up tra canagliflozin e placebo, considerando tutte le misurazioni, è stata di -3,7% (IC 95%, da -6,3% a -1,0%; P=0.007). L'effetto di canagliflozin rispetto al placebo sulla differenza di GDF-15 straordinario è stato coerente nei sottogruppi definiti dall'UACR basale<30 or="" ≥30 mg/g="" or="" egfr=""><60 or="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 m2="">
La proporzione dell'effetto del trattamento spiegato dalla variazione della GDF-15Analisi della proporzione degli effetti del trattamento su cardiovascolare, SC erenei risultati, spiegati dal cambiamento nei biomarcatori plasmatici, hanno dimostrato che i cambiamenti nel GDF{{0}} non spiegavano gli effetti di canagliflozin su questi risultati (la proporzione dell'effetto spiegava 0,1%, 2,3% e 2,3% per cardiovascolare, SC erenerisultati, rispettivamente).
DISCUSSIONELa GDF circolante-15 è un marker di infiammazione e danno cellulare ed è aumentata nei pazienti con diabete di tipo 2, cronicomalattie renalie HF. In questa analisi post hoc dello studio CANVAS, dimostriamo che nei pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare, livelli aumentati di GDF circolante-15 sono associati a cardiovascolare, SC erenerisultati. Abbiamo anche dimostrato che canagliflozin ha attenuato l'aumento della GDF-15 nel tempo, sebbene la proporzione dell'effetto protettivo di canagliflozin sui 3 esiti predefiniti non potesse essere spiegata dalla modesta riduzione della GDF-15 osservata. Studi precedenti hanno già esaminato l'associazione tra GDF-15 e cardiovascolare ereneesiti nei pazienti con diabete di tipo 2 con o senzamalattie renali.8,16 Confermiamo ed estendiamo questi risultati a un'ampia ed eterogenea popolazione di pazienti di varie etnie con diabete di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare, che sono stati trattati secondo le linee guida contemporanee. Abbiamo anche dimostrato che queste associazioni erano coerenti in vari sottogruppi di pazienti definiti da parametri di laboratorio demografici e clinici di base. La comparabilità dei nostri risultati con i risultati precedenti in diverse popolazioni mette in evidenza il valore prognostico del GDF di base-15 per il cardio-renerisultati.
Un precedente studio sperimentale in un modello di topi diabetici knock-out per GDF-15 ha riportato un aumento della glicosuria a causa della ridotta espressione tubulare di SGLT2, suggerendo che, a bassi livelli di GDF-15, l'attività di SGLT2 potrebbe essere ridotta.18 Per valutare se questi risultati sperimentali hanno implicazioni terapeutiche, abbiamo valutato l'effetto di canagliflozin in base ai livelli basali di GDF-15 e abbiamo osservato effetti coerenti di canagliflozin surenerisultati, indipendentemente dai livelli GDF di base-15. Mentre le riduzioni del rischio relativo erano coerenti, i benefici assoluti di canagliflozin nella prevenzione cardiovascolare, SC erenei risultati sono stati maggiori nel terzile più alto dei livelli di GDF{0}} di base a causa del rischio assoluto più elevato tra questi partecipanti.
I meccanismi che spiegano come gli inibitori SGLT2 diminuiscono cardiovascolare ereneeventi è un'area di grande interesse di ricerca. Come marcatore di stress infiammatorio e di danno tissutale generale, è interessante notare che i livelli di GDF-15 sono stati leggermente ridotti da canagliflozin. Questi effetti sono diventati evidenti dopo 3 anni di trattamento ed erano coerenti nei pazienti con conservato e alteratofunzione renale. Questi risultati contrastano con uno studio precedente su empagliflozin, che riportava che empagliflozin aumentava i livelli di GDF{0}}.20 Tuttavia, esistono differenze importanti tra il nostro studio e lo studio empagliflozin. In primo luogo, il nostro studio è stato molto più ampio, coinvolgendo 3549 pazienti rispetto ai soli 72 dello studio precedente. Inoltre, abbiamo confrontato l'effetto di canagliflozin con un placebo, mentre lo studio precedente non includeva un gruppo di controllo. Sebbene canagliflozin riduca modestamente la GDF-15, l'adeguamento dell'effetto del trattamento di canagliflozin alle variazioni della GDF-15 ha dimostrato che la GDF-15 non spiega l'effetto protettivo di canagliflozin surenerisultati. Pertanto, sebbene il GDF-15 sia un marker prognostico, è improbabile che gli effetti benefici di canagliflozin siano mediati da percorsi molecolari rappresentati dal GDF-15.
CISTANCHE MIGLIORA LA MALATTIA RENALE/RENALE
Le vie di segnalazione a valle per come la GDF-15 è associata a eventi avversi cardiovascolari erenei risultati non sono completamente compresi, ma si pensa che l'effetto possa essere mediato da diversi percorsi, come il recettore del fattore neurotrofico derivato dalle cellule gliali, l'ossido nitrico sintasi endoteliale, SMAD 2 e 7 e il fattore nucleare-kappa B.21 –23 Alcuni studi indicano che GDF-15 viene rilasciato nel contesto del danno e può esercitare un ruolo preventivo attraverso l'attenuazione della fibrosi interstiziale nelrenie previene l'ipertrofia e riduce la formazione di lesioni cardiache.23-27 Non è chiaro se l'aumento della GDF circolante-15 in varie malattie sia una risposta a lesioni per prevenire ulteriori danni o segna un'incapacità di proteggere il cuore erene.GDF-15 è elevato in varie malattie croniche tra cui diabete, cancro, malattie cardiovascolari e malattie autoimmuni, suggerendo che è coinvolto nella fisiopatologia di molteplici malattie.10,28–31 Poiché GDF-15 è elevato in diversi malattie, l'utilità clinica di GDF-15 come marker diagnostico è limitata. Tuttavia, è stato dimostrato che GDF-15 predice gli endpoint clinici in queste diverse malattie, illustrando la sua utilità come marker di rischio prognostico.
Questo studio ha alcune limitazioni. Innanzitutto, poiché il design dello studio era post hoc, non è possibile dedurre alcuna causalità tra GDF-15 e i risultati. È probabile, come mostrato con le analisi di mediazione, che GDF-15 rifletta altri percorsi molecolari che mediano gli effetti per prevenire cardiovascolari, SC ereneeventi. In secondo luogo, sebbene abbiamo misurato i campioni ottenuti durante un ampio studio clinico multicentrico, i risultati possono essere applicati solo a pazienti con caratteristiche simili alla coorte di studio CANVAS. Tuttavia, la coerenza nelle analisi dei sottogruppi e i risultati coerenti in letteratura supportano la generalizzabilità del GDF-15 come marker di rischio per cardiovascolare, SC erenerisultati. Infine, l'attenuazione della GDF-15 nel gruppo canagliflozin rispetto al gruppo placebo dopo 3 anni di follow-up potrebbe essere il risultato di un miglioramento dello stato della malattia piuttosto che un effetto del trattamento di canagliflozin di per sé. In conclusione, confermiamo l'associazione prognostica di GDF-15 con cardiovascolare, SC ereneesiti in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata o che erano ad alto rischio cardiovascolare. Inoltre, il trattamento con canagliflozin ha attenuato gli aumenti di GDF-15 nel tempo. Questo effetto era coerente nei sottogruppi di pazienti ricoverati ma non spiegava l'effetto protettivo di canagliflozin su malattie cardiovascolari, SC orenerisultati.
