Mitocondri astrociti nella lesione della materia bianca, parte 1

Astratto

Questa recensione riassume la diversa struttura e funzione degli astrociti per descrivere la versatilità bioenergetica richiesta agli astrociti situati in posizioni diverse. Il dominio intercellulare dei mitocondri degli astrociti definisce il loro ruolo nel supportare e regolare l'accoppiamento astrociti-neuroni e la sopravvivenza contro l'ischemia.

La relazione tra accoppiamento neuronale e memoria ha sempre attirato molta attenzione. L'accoppiamento neuronale si riferisce alle connessioni e alle interazioni tra i neuroni attraverso le sinapsi, mentre la memoria è la capacità del cervello umano di immagazzinare e richiamare informazioni su determinati eventi o attività dopo averli vissuti.

L’impatto dell’accoppiamento neuronale sulla memoria si riflette principalmente nei seguenti aspetti:

Innanzitutto, l’accoppiamento neuronale può facilitare l’immagazzinamento della memoria. Durante diversi processi di apprendimento o esperienza, dopo che si sono verificate connessioni tra neuroni, queste connessioni verranno rafforzate, promuovendo la trasmissione e la memorizzazione di informazioni tra i neuroni. Pertanto, quando abbiamo bisogno di ricordare un evento che abbiamo vissuto, le connessioni tra questi neuroni possono aiutarci a trovare le informazioni rilevanti in modo più rapido e accurato, migliorando così la memorizzazione.

In secondo luogo, l’accoppiamento neuronale può anche accelerare il recupero della memoria. Quando abbiamo bisogno di ricordare un evento, si attiverà l'accoppiamento tra i neuroni, permettendoci di estrarre rapidamente le informazioni rilevanti e permetterci di ricordare più chiaramente ciò che abbiamo vissuto. Pertanto, l’accoppiamento tra neuroni può anche aiutarci a recuperare e richiamare le informazioni più rapidamente.

Inoltre, l’accoppiamento neuronale può promuovere la conservazione della memoria a lungo termine. Quando ricordiamo un evento o un'informazione, l'accoppiamento tra i neuroni si rafforza e forma una modalità di connessione e archiviazione a lungo termine. Questa connessione non solo garantisce che le informazioni possano essere recuperate e richiamate rapidamente a breve termine, ma consente anche di conservarle nella memoria a lungo termine.

In sintesi, l’accoppiamento tra neuroni ha un impatto molto importante sulla nostra memoria. Rafforzando le connessioni tra i neuroni, possiamo archiviare e recuperare informazioni in modo più rapido, accurato e a lungo termine, aiutandoci ad affrontare meglio le sfide che incontriamo nell’apprendimento, nel lavoro e nella vita. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese che ha molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deserticola deriva dai molteplici principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello attraverso una varietà di percorsi.

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L'eterogeneità degli astrocitimitocondri e il modo in cui le sottopopolazioni dei mitocondri degli astrociti si adattano per interagire con altre glia e regolare la funzione degli assoni richiedono ulteriori indagini.

È diventato chiaro che i pori di transizione della permeabilità mitocondriale svolgono un ruolo chiave in un'ampia varietà di malattie umane, la cui patologia comune può essere basata sulla disfunzione mitocondriale innescata dal Ca2+ e potenziata dallo stress ossidativo. Le specie reattive dell'ossigeno causano la degenerazione assonale e una riduzione del trasporto assonale, portando a distrofie assonali e neurodegenerazione tra cui il morbo di Alzheimer, la sclerosi laterale amiotrofica, il morbo di Parkinson e la malattia di Huntington.

Lo sviluppo di nuovi strumenti per consentire una migliore indagine della struttura e della funzione mitocondriale negli astrociti e di tecniche per colpire specificamente i mitocondri degli astrociti, può aiutare a svelare il ruolo della salute e della disfunzione mitocondriale in un contesto più inclusivo al di fuori delle cellule neuronali.

Nel complesso, questa revisione valuterà il valore dei mitocondri degli astrociti come bersaglio terapeutico per mitigare il danno acuto e cronico nel sistema nervoso centrale.

Parole chiave

Cellule gliali; Dinamica mitocondriale; Lesioni neurovascolari; Malattie neurodegenerative;Interazioni astrogliali; Degenerazione assonale.

introduzione

Gli astrociti sono le cellule gliali più ampiamente distribuite nel sistema nervoso centrale (SNC) e si trovano in tutta la materia grigia e bianca, sotto la materia durale e attorno ai vasi cerebrali (Fig. 1).

Successivamente, gli astrociti si specializzano in numerose funzioni chiave in base alla loro posizione, come il mantenimento dell'omeostasi cerebrale, la regolazione dell'ambiente extracellulare, la formazione e il mantenimento della barriera emato-encefalica (BBB) ​​e dell'unità neurovascolare (NVU) [1], la regolazione del flusso sanguigno cerebrale [2–4] e regolare il pH [5].

Poiché gli astrociti bilanciano l’assorbimento e il rilascio di glutammato, monitorano l’attività neuronale, la funzione sinaptica e la sinapsi tripartita per facilitare l’apprendimento e la memoria [6]. Gli astrociti possono immagazzinare il glucosio come glicogeno e mantenere la riserva di glicogeno per convertirlo in lattato quando c'è un basso livello di glucosio o una maggiore attività [7, 8] e trasportare il lattato per supportare il metabolismo neuronale e gliale [9–11].

Controllando il rilascio di ATP [12] e il networking di Ca2+, gli astrociti regolano il ciclo sonno-veglia [13] e facilitano il trasferimento e lo scambio di substrati solubili tra il liquido cerebrospinale e il liquido interstiziale [14–16]. Gli astrociti modulano attivamente anche la conduzione degli assoni [17] nonché la formazione e la potatura delle sinapsi [18, 19].

Questo vasto repertorio funzionale è ancora più ampliato nel cervello umano a causa della significativa complessità degli astrociti umani rispetto ai roditori [20]. Si propone che questa maggiore complessità degli astrociti umani, insieme agli oligodendrociti e all'espansione del volume della sostanza bianca[21], sia tra le ragioni principali della maggiore funzione cognitiva negli esseri umani rispetto ai roditori.

Poiché gli astrociti si integrano in molte unità che svolgono una funzione specializzata nel cervello, ci si aspetta che si adattino strutturalmente alla loro posizione e funzione [22]. Nel sistema nervoso centrale, gli astrociti derivano principalmente dalle cellule gliali radiali e alcuni dalle cellule progenitrici del midollo spinale [23-26], mentre nel cervello adulto si verifica una generazione continua di astrociti nelle cellule subventricolari [25].

L'origine degli astrociti può anche contribuire all'eterogeneità morfologica e alla destinazione anatomica dell'astrocita, che alla fine ne determina la funzione.

In accordo con questo concetto, il trapianto di astrociti derivati ​​da cellule progenitrici gliali immature umane nel cervello di roditori ha portato alla formazione di astrociti con la complessa complessità morfologica del cervello umano, suggerendo che le dimensioni e l'architettura strutturale degli astrociti sono intrinseche alla loro origine cellulare [6] . È interessante notare che queste cellule hanno assunto caratteristiche della loro posizione e funzione, dimostrando la natura favorevole dell'adattamento degli astrociti [6].

Gli astrociti mostrano notevoli differenze tra le regioni del cervello [22]. Ad esempio, gli astrociti mostrano differenze distinte tra la materia grigia e quella bianca [22]. In base alle caratteristiche morfologiche, gli astrociti sono chiamati astrociti protoplasmatici nella sostanza grigia e fibroastrociti nella sostanza bianca [1] (Fig. 1). Gli astrociti fibrosi sono caratterizzati da nuclei più piccoli e estendono i loro rami parallelamente lungo gli assoni, conferendo loro una morfologia allungata [1].

Gli astrociti fibrosi contengono quantità maggiori di filamenti rispetto agli astrociti protoplasmatici [27] per supportare strutturalmente i loro rami allungati ed estesi [28-30]; pertanto, la proteina fibrillare acida gliale (GFAP) è più prominente in queste cellule.

Gli astrociti protoplasmatici sono più grandi con rami fini ed elaborati distribuiti attorno al corpo cellulare, raggiungendo la loro caratteristica forma "a stella". È interessante notare che questa specificità dipendente dalla posizione degli astrociti è ugualmente ben conservata nel cervello umano, tranne per il fatto che sono più grandi e gli astrociti protoplasmatici hanno dettagli architettonici più complessi [31].

Di conseguenza, nel cervello umano la partecipazione degli astrociti alla sinapsi tripartita risulta potenziata. In accordo con la diversa morfologia che riflette diverse funzioni, gli astrociti protoplasmatici e fibrosi hanno diversi profili di espressione proteica. Ad esempio, il cluster di differenziazione 44 (CD44; [32], proteine ​​filamentose come vimentina e GFAP [33] sono abbondantemente espresse dagli astrociti fibrosi nella sostanza bianca.

La maggior parte degli astrociti della materia grigia non esprime GFAP [34, 35] a meno che non vi sia una lesione.

I livelli di espressione di GFAP sono importanti in quanto consentono una conduzione del segnale veloce e ripetitiva rispetto a quella più lunga ma ad alta fedeltà rispettivamente nella materia grigia e nella sostanza bianca. Il CD44, d'altro canto, è un recettore dell'acido ialuronico, suggerendo un'importante interazione tra gli astrociti della sostanza bianca e la matrice extracellulare.

Gli astrociti regolano anche l’omeostasi del glutammato. Gli astrociti della materia grigia esprimono cinque principali trasportatori del glutammato, mentre gli astrociti della sostanza bianca esprimono solo GLT-1 e GLAST[36–38].

Anche se i livelli di espressione dei trasportatori del glutammato sono più alti negli astrociti della materia bianca [37], l’attività dei trasportatori del glutammato è apparentemente più alta nella materia grigia a causa del maggior numero di sinapsi [39].

Considerati gli abbondanti numeri di sinapsi nella corteccia, ad esempio, l’attività di trasporto del glutammato è più alta nel corpuscalloso [39]. Insieme all’aumentata capacità del ciclo glutammato-glutammina negli astrociti della materia bianca, diventa evidente la necessità di una più efficace eliminazione del glutammato per mantenere i livelli di glutammato a circa la metà dei livelli di materia grigia [39].

L'eccitotossicità degli oligodendrociti attraverso l'attivazione dei recettori AMPA e Kainato [40–48], ma non dei recettori NMDA [49], evidenzia l'importanza della clearance del glutammato da parte degli astrociti nella sostanza bianca per preservare le interazioni oligodendrociti-assoni e per sostenere la conduzione. Attivazione di una varietà di recettori sugli oligodendrociti la membrana cellulare degli astrociti innesca il rilascio di Ca2+ dai depositi interni, che può diffondersi agli astrociti vicini e avviare un'onda di Ca2+ [50] attraverso gli astrociti che si propaga attraverso giunzioni comunicanti attraverso una rete intricata [51–53] per fornire un segnale veloce a lunga distanza.

Gli astrociti hanno domini non sovrapposti [35] ma agiscono all'unisono per reclutare astrociti vicini a causa delle loro giunzioni. È interessante notare che questo reclutamento raggiunge un diametro di circa 400 μm nella materia grigia, comprendendo circa 100 astrociti. È stato dimostrato che questa rete è più elaborata nel nervo ottico a causa dell'elevato accoppiamento degli astrociti [54], sebbene la correlazione funzionale rimanga sconosciuta. Inoltre, la segnalazione Na+ svolge un ruolo importante nel mantenimento dell'omeostasi astrocitica.

Da notare che la concentrazione di Na+ citosolico negli astrociti è tipicamente più alta che nei neuroni[1, 55] e l’afflusso di Na+ negli astrociti si propaga dai processi al soma e alle cellule adiacenti attraverso giunzioni [55–57].

Il Na+ può entrare negli astrociti attraverso canali cationici (ad esempio recettori P2X e NMDA, canali TRP e specifici canali Na+ chiamati canali Nax) o trasportatori Na+-dipendenti (ad esempio trasportatori di aminoacidi eccitatori di tipo 1 e 2, trasportatore GABA di tipo 1 e 3, glicina trasportatori di tipo 1, trasportatori di noradrenalina e dopamina e trasportatori di amminoacidi neutri accoppiati al Na+-) [1, 58, 59].

La maggior parte dei trasportatori del plasmalemma non agiscono solo come sensori ma anche come modificatori del Na+ citosolico [1]. D'altra parte, l'ATPasi Na+/K+ (NKA) è la principale responsabile del rilascio di Na+ dagli astrociti [60]. L'NKA astrocitico ha un'affinità inferiore per K+ rispetto ai neuroni perché contiene 2 subunità invece di 1 e 3 subunità nei neuroni [61, 62].

Pertanto, l'NKA astrocitico è importante per rilevare e mantenere l'equilibrio K+. Inoltre, tamponando il K+ durante l’attività neuronale, l’NKA svolge un ruolo importante nella produzione del lattato negli astrociti [63-65]. Inoltre, gli astrociti esprimono tutti e tre i sottotipi dello scambiatore Na+/Ca2+ (NCX), che è un altro attore importante nella regolazione del Na+ [60, 66, 67].

L'NCX astrocitico è sensibile ai cambiamenti nella concentrazione citosolica di Na+ e Ca2+ che è adatto al loro ruolo nel preservare l'omeostasi ionica degli astrociti [68, 69]. In particolare, i mitocondri degli astrociti esprimono una versione unica dello scambiatore chiamata NCLX che può scambiare Li+ invece di Na+ e contribuire in modo significativo al mantenimento della funzione mitocondriale negli astrociti [70–72].

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