Mitocondri degli astrociti nella lesione della materia bianca, parte 2

Le diverse funzioni fisiologiche degli astrociti e le loro vaste connessioni con altri astrociti e altri tipi di cellule, quando gli astrociti diventano reattivi dopo un insulto e come cambiano le loro interazioni con altre cellule cerebrali, dimostrano l'importanza di queste cellule nella salute e nella malattia.

Gli astrociti sono cellule non neuronali del cervello le cui funzioni principali includono fornire supporto, mantenere la salute e la funzione dei neuroni, partecipare allo scambio di sostanze e regolare i segnali nervosi. In studi recenti, gli scienziati hanno scoperto che anche gli astrociti sono strettamente legati alla memoria.

La ricerca mostra che gli astrociti possono secernere una sostanza chiamata fattore neurotrofico, che può promuovere la crescita e la connessione dei neuroni, migliorando così la memoria e le capacità di apprendimento. Inoltre, gli astrociti possono anche rimuovere i prodotti di scarto dal cervello, compresi i neurotrasmettitori in eccesso, garantendo così il normale funzionamento dei neuroni e migliorando la memoria.

Inoltre, gli astrociti partecipano anche alla regolazione della risposta immunitaria e della neuroinfiammazione del cervello, proteggendo i neuroni dai danni, mantenendo la salute e la vitalità del cervello e migliorando ulteriormente la memoria e le capacità di apprendimento.

Per riassumere, gli astrociti sono strettamente legati alla memoria. Proteggono la salute del cervello e migliorano la memoria delle persone promuovendo la crescita e la connessione dei neuroni, rimuovendo le scorie e regolando la risposta immunitaria e l'infiammazione. Pertanto, dovremmo prestare maggiore attenzione al ruolo degli astrociti, mantenere uno stile di vita sano, mantenere un atteggiamento positivo ed eseguire tempestivamente esercizi cerebrali per promuovere il normale funzionamento degli astrociti, migliorare la memoria e permetterci di avere una vita migliore, sana, attiva, e vita felice. Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola ha effetti antiossidanti, antinfiammatori e antinvecchiamento, che possono aiutare a ridurre l’ossidazione e le reazioni infiammatorie nel cervello, proteggendo così il cervello. salute del sistema nervoso. Inoltre, Cistanche deserticola può anche favorire la crescita e la riparazione delle cellule nervose, migliorando così la connettività e la funzione delle reti neurali. Questi effetti possono aiutare a migliorare la memoria, la capacità di apprendimento e la velocità di pensiero e possono anche prevenire lo sviluppo di disfunzioni cognitive e malattie neurodegenerative.

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In effetti, la loro espressione genica e i cambiamenti trascrizionali mostrano cambiamenti specifici della posizione spaziale, del tipo di lesione, della malattia, del sesso e dell'età [73], noti collettivamente come "reattività degli astrociti" (Fig. 2). La reattività degli astrociti è la somma dell'aspetto dei cambiamenti nell'espressione molecolare, nella funzione, nell'ipertrofia e nella proliferazione in risposta a una lesione del sistema nervoso centrale. Gli astrociti reattivi sono morfologicamente distinti dagli astrociti riposanti e caratterizzati da rami più grandi, più lunghi e ramificati [74-77].

I cambiamenti nella funzione degli astrociti possono essere perdita di funzione o guadagno di funzione, il che può essere benefico o dannoso per il tessuto cerebrale, sebbene questi cambiamenti non siano una risposta tutto o niente [78, 79]. Aumento delle specie reattive dell'ossigeno ( ROS) e la produzione di chemochine [80–83], insieme all'alterazione di Ca2+ [84], glutammato [85–87] e omeostasi sinaptica [88–90], portano a una serie di conseguenze cliniche, che vanno dalle malattie neurodegenerative , epilessia, ictus e declino cognitivo [91].

Gli astrociti benefici rilasciano numerosi fattori per regolare lo sviluppo delle sinapsi, riparandole e ricablandole dopo un infortunio, aiutando la microglia a eliminare i detriti cellulari, regolando le riserve di glicogeno per sostenere la formazione della memoria e aiutando la sopravvivenza neuronale durante la glicemia [92-95].

Un ruolo più controverso degli astrociti emerge dal loro ruolo nella formazione delle cicatrici, dove limitano i confini della lesione e proteggono la regione della penombra [96-98] come cellule protettive, mentre possono diventare deleteri formando una barriera e prevenendo la ricrescita assonale attraverso l'area della lesione come bene [99-102].

Poiché la risposta degli astrociti alla lesione regola intimamente la funzione cerebrale, determina l’entità della lesione e promuove o ostacola la riparazione, l’energia per sostenere gli astrociti è cruciale per le loro prestazioni. Gli astrociti fanno molto affidamento sulla glicolisi per ricavare energia; tuttavia, consumano circa il 20% dell'ossigeno del cervello durante la fosforilazione ossidativa per produrre adenosina trifosfato (ATP) [103] all'interno dei mitocondri astrocitici.

Sebbene i neuroni mitocondriali siano stati ampiamente studiati, i ruoli specifici dei mitocondri degli astrociti nella funzione astrogliale e nella risposta alle lesioni stanno appena iniziando ad essere studiati. Parte di questo ritardo nell'apprezzamento del ruolo dei mitocondri degli astrociti è attribuita alla percezione errata che i processi degli astrociti siano troppo piccoli per ospitare i mitocondri.

Gli astrociti possiedono quasi tanti mitocondri quanti neuroni [104] e studi recenti hanno fornito prove in vivo e in vitro che i mitocondri si trovano anche nei processi distali degli astrociti, innescando ulteriore interesse per la funzione mitocondriale degli astrociti [105-111]. Un altro motivo di questo crescente interesse si basa su studi preliminari che hanno dimostrato che i mitocondri degli astrociti possono svolgere ruoli unici in risposta all’ischemia.

È stato costantemente dimostrato che gli astrociti sono resistenti all'ischemia e la distribuzione e i compiti specifici dei mitocondri degli astrociti possono essere alla base di questa adattabilità ad un ambiente privo di ossigeno o glucosio. Questa revisione introdurrà innanzitutto la diversa struttura e funzione degli astrociti per descrivere la versatilità bioenergetica richiesta agli astrociti situati in posizioni diverse.

In secondo luogo, descriveremo il dominio intercellulare dei mitocondri degli astrociti per definire i loro ruoli nel supportare e regolare le interazioni astrociti-neuroni e vascolarizzazione astrociti-cerebrali e la sopravvivenza contro l'ischemia.

Infine, esamineremo la letteratura che documenta l'eterogeneità dei mitocondri degli astrociti e come le sottopopolazioni dei mitocondri degli astrociti possono adattarsi per interagire con altre glia e regolare la funzione degli assoni nella sostanza bianca. Nel complesso, questa revisione valuterà il valore dei mitocondri degli astrociti come bersaglio terapeutico per mitigare il danno acuto e cronico nel sistema nervoso centrale.

Dinamica mitocondriale degli astrociti

Si prevede che l'entità dei diversi aspetti strutturali e funzionali degli astrociti influisca sulla posizione, dimensione e numero dei mitocondri negli astrociti. Pertanto, i mitocondri sono strategicamente dispersi all'interno degli astrociti per rilevare il consumo di energia e la segnalazione di Ca2+.

Ad esempio, l'aumento dell'attività sinaptica guida i mitocondri verso le ramificazioni terminali più fini [112] e li immobilizza per modellare le onde Ca2+ e regolare le fluttuazioni di Ca2+ [105,113] per regolare la glio-trasmissione [72, 110] . Le prove suggeriscono che i mitocondri astrocitici si immobilizzano vicino ai trasportatori del glutammato e alle sinapsi in risposta all'assorbimento del glutammato [108] e principalmente a causa dell'aumento intracellulare di Ca2+ attraverso l'inversione dello scambiatore Na+/Ca2+ [114–116].

Si propone l'aggancio dei mitocondri vicino ai trasportatori del glutammato per facilitare il metabolismo del glutammato e la generazione di ATP per soddisfare l'aumento energetico, tamponando i cambiamenti ionici mediati dall'assorbimento del glutammato [117].

Prevedibilmente, una mancata corrispondenza della distribuzione mitocondriale all'interno degli astrociti interrompe la sincronizzazione e il metabolismo neurone-astrociti, minacciando la vitalità neuronale [118]. È ormai consolidato che il numero di astrociti rimane stabile dopo l'ischemia; pertanto, una mancata corrispondenza nella distribuzione e nella dinamica dei mitocondri degli astrociti nella giunzione astrociti-neuroni sembra causare il danno irreversibile.

L'idea prevalente è stata che il collasso del potenziale della membrana mitocondriale porta alla morte degli astrociti [119]; tuttavia, gli astrociti dimostrano resilienza all'ischemia nonostante la profonda depolarizzazione della membrana mitocondriale.

Ad esempio, gli astrociti hanno mantenuto il loro potenziale di membrana mitocondriale per 2 ore dopo l'applicazione del fluorocitrato (FC), un inibitore mitocondriale parzialmente competitivo [120, 121]. Anche dopo applicazioni prolungate di FC, che alla fine hanno esaurito il potenziale mitocondriale, si è verificata una lesione o morte minima degli astrociti [120]. Allo stesso modo, esperimenti in vitro utilizzando la deprivazione di ossigeno-glucosio (OGD) hanno depolarizzato il potenziale della membrana astrocitimitocondriale senza successiva morte cellulare [122].

Modelli in vivo che utilizzano l'occlusione dell'arteria cerebrale media (MCAO) hanno ulteriormente confermato che il metabolismo energetico degli astrociti è compromesso dopo l'ischemia, ma non ha provocato la morte degli astrociti o è correlato con l'area dell'infarto [123] (dati non pubblicati di Baltan Fig. 2).

D'altra parte, i neuroni mostrano una massiccia morte cellulare quando esposti a OGD (60 minuti) [124, 125] e quando i neuroni vengono coltivati ​​in ricocoltura con astrociti trattati con FC, viene innescato un danno bidirezionale potenziato a causa della disfunzione mitocondriale degli astrociti, la successiva inversione del glutammato trasportatori e la conseguente eccitotossicità [126, 127].

Una simile morte neuronale diffusa si osserva quando la catena di trasporto degli elettroni degli astrociti viene mirata specificamente [128]. Ciò contrasta con le osservazioni convenzionali secondo cui quando gli astrociti (non trattati, in condizioni di controllo) vengono coltivati ​​con i neuroni, i neuroni diventano resilienti perché i mitocondri degli astrociti passano dal metabolismo aerobico alla glicolisi per avviare la navetta del lattato astrocita-neurone e fornire lattato ai neuroni per attenuare la perdita neuronale [49, 93, 122, 129].

Questo sistema di supporto è limitato dal contenuto di glicogeno immagazzinato negli astrociti e può esaurirsi se il glucosio non viene fornito in modo tempestivo [9, 10, 93, 129]. Insieme, queste osservazioni indicano che, in primo luogo, l'accoppiamento metabolico della sinapsi tripartita dipende fortemente dalle prestazioni dei mitocondri degli astrociti. In secondo luogo, suggeriscono che la resilienza degli astrociti all’ischemia è in parte supportata dall’apporto energetico derivato dai mitocondri.

Si noti che alcuni risultati in vitro sono difficili da estrapolare in condizioni in vivo perché gli astrociti e i loro mitocondri in coltura possono mostrare funzioni disparate a causa della mancanza di una rete multistrato senza sinapsi tripartite e/o alterazioni genetiche ed espressione dei recettori.

Studi recenti hanno dimostrato che i mitocondri non sono confinati nei corpi cellulari degli astrociti, ma sono presenti anche nei rami più fini e nelle estremità dei piedi, che tradizionalmente erano considerati di calibro troppo piccolo per ospitare questi organelli (Fig. 3). I mitocondri possono formare una complessa rete interconnessa di complessi aggregati per dissiparsi in un'unica struttura individuale [105, 109, 130, 131].

Utilizzando una varietà di topi mito-fluorescenti (CFP, GFP) con un reporter inducibile, è stato dimostrato che una popolazione eterogenea di reti mitocondriali interconnesse occupa una porzione sostanziale di strutture specializzate delle estremità dei piedi (Fig. 1, 3). Mentre una fitta rete di mitocondri allungati è tipica dei corpi cellulari, mitocondri più sottili e più corti che vanno da 0,2 a 0,6 μm di lunghezza popolano i rami distali e i piedi terminali [106–108, 110, 132 ].

Poiché i mitocondri sono organelli altamente dinamici con la capacità di cambiare rapidamente la loro dinamica in risposta alle richieste metaboliche, entrano ed escono dalla loro rete e cambiano posizione tra il corpo cellulare e i rami all'interno degli astrociti. In effetti, i tassi relativi di fissione e fusione determinano la forma, la dimensione e la distribuzione dei mitocondri.

Proteine ​​che modellano i mitocondri, come mitofusione-1, (MFN-1), mitofusione-2 (MFN-2) e atrofia ottica-1 (OPA{{5 }}) uniscono le membrane esterna ed interna dei mitocondri durante la fusione, mentre la proteina reattiva alla dinamina-1(Drp-1) e la proteina di fissione-1 (Fis1) mediano la fissione. La fusione e la fissione consentono lo scambio di componenti mitocondriali come il DNA mitocondriale (mtDNA), lipidi e proteine.

Dal punto di vista architettonico la fissione consente l'ingresso in siti vincolati ad alta attività come i rami sottili distali degli astrociti. I mitocondri più piccoli con rapporti superficie-volume più elevati sono più efficienti e generano più ATP in risposta all’aumento dell’attività [133]. Coerentemente con questo concetto, l'attività neuronale regola la fissione mitocondriale per favorire la formazione di mitocondri più piccoli, che possono essere diretti alle spine neuronali e ai filopodi.

Successivamente, l'esaurimento di Drp-1 riduce i terminali insinaptici della piccola distribuzione mitocondriale, evidenziando l'importanza dell'equilibrio tra fissione e fusione affinché i mitocondri assumano la struttura adeguata per la posizione e la funzione.

Naturalmente, quando questo preciso equilibrio viene disturbato, la mancanza di presenza mitocondriale nei siti di necessità può essere alla base di esiti patologici.

Inoltre, l'aumento dell'attività del Drp-1 che porta ad un'estesa fissione porta alla depolarizzazione della membrana mitocondriale, al rilascio di citocromo C e ad un aumento della produzione di radicali liberi che causano disfunzione mitocondriale.

Il traffico mitocondriale è un altro aspetto della dinamica mitocondriale supportato principalmente da Miro1/2 e TRAK che attaccano in modo reversibile i mitocondri alla chinesina e alla dineina per facilitare rispettivamente la motilità anterograda e retrograda.

Similmente a quanto riportato nei neuroni, circa il 15-30% dei mitocondri degli astrociti sono mobili, mentre il resto è stagnante. Il blocco dell'attività neuronale con la tetrodotossina aumenta l'attività mitocondriale, mentre l'applicazione elettrica o di glutammato arresta il movimento mitocondriale, i processi degli astrociti arricchiti nei trasportatori del glutammato e nei rami che fanno parte della sinapsi tripartita.

Quindi, gli astrociti percepiscono e rispondono all’attività neuronale modificando la loro dinamica mitocondriale. Non sorprende quindi che la dinamica mitocondriale degli astrociti subisca importanti modifiche e svolga ruoli cruciali in vari processi patologici (vedi sotto).

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