Mitocondri astrociti nella lesione della materia bianca, parte 3

Risposta mitocondriale degli astrociti alla lesione

Gli stimoli che avviano la reattività degli astrociti come l'invecchiamento, le lesioni e le malattie influenzano in modo simile i mitocondri degli astrociti, portando a disfunzioni.

Il rapporto tra disfunzione e memoria è un argomento importante e spesso influisce sulla qualità della vita delle persone. Sebbene sia il deterioramento funzionale che quello della memoria possano influenzare negativamente la vita delle persone, non esiste un collegamento necessario tra i due. Molte persone scoprono che la loro memoria migliora in modo significativo dopo aver sperimentato qualche disfunzione.

La memoria di una persona è spesso strettamente correlata alla salute del suo cervello. Quando abbiamo una disfunzione, il nostro cervello e il nostro sistema nervoso ne vengono colpiti, portando alla perdita di memoria. Tuttavia, ciò non significa che non possiamo migliorare la nostra memoria attraverso l'esercizio e l'alimentazione. Soprattutto per coloro che soffrono di disturbi funzionali, migliorare la memoria può essere una scorciatoia per tornare a una vita normale.

Ad esempio, migliorare la nostra dieta quotidiana e le nostre abitudini di esercizio fisico può migliorare la salute del nostro cervello, migliorando così la memoria. Possiamo anche stimolare il cervello leggendo di più e apprendendo nuove conoscenze per aiutare il cervello a mantenere dividendi sani. Inoltre, partecipare ad attività sociali e interagire con parenti e amici può anche aumentare l’attività cerebrale e aiutare a migliorare la memoria.

Riassumendo, il rapporto tra disfunzione e memoria può essere un po’ complicato, ma possiamo comunque migliorare la nostra memoria attraverso metodi attivi. Sia migliorando il nostro stile di vita che aumentando le nostre opportunità di apprendimento e socializzazione, possiamo mantenere il nostro cervello e il nostro corpo in uno stato più sano e costruire solide basi per il nostro futuro. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentare i livelli di acetilcolina e i fattori di crescita. Queste sostanze sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche deserticola può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l’apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello riceva nutrienti ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

Fai clic su Scopri gli integratori per aumentare la memoria

Le caratteristiche di questa disfunzione consistono nella perdita della regolazione del Ca2+ [134, 135], nell'eccessiva produzione di ROS, nell'avvio di cascate di morte cellulare e nell'apertura dei pori di transizione della permeabilità mitocondriale (mtPTP;[136]).

Aumenti elevati di Ca2+ citosolico e transitori di Ca2+ portano a oscillazioni di Ca2+ più frequenti, e l'eccesso di accumulo di Ca2+ nei mitocondri esaurisce il potenziale della membrana mitocondriale, portando a una ridotta produzione e apertura di ATP del mtPTP.

L'apertura del mtPTP determina il rilascio del citocromo C così come di altre citochine e ROS [137]. Considerando la rete astrocitica e l'entità della comunicazione tra gli astrociti, la disfunzione mitocondriale, il reclutamento di più astrociti e l'espansione dell'area della loro rete possono avere effetti di vasta portata. Di conseguenza, ad esempio, lo stress ossidativo indotto dall’β-amiloide negli astrociti provoca un esteso danno neuronale lontano dalle aree di deposizione dell’amiloide [138, 139].

Il danno neuronale può essere ulteriormente potenziato dal rilascio di citochine, ROS e fattori infiammatori [140-142]. Esperimenti che aggiungono FC alle colture di astrociti, che dissipano i potenziali della membrana mitocondriale degli astrociti, riducono l'assorbimento di glutammato portando ad un aumento della neurotossicità [120].

Allo stesso modo, prendere di mira la catena di trasporto degli elettroni degli astrociti ha causato la morte neuronale diffusa [128]. Queste prove implicano che gli astrocitimitocondri sono cruciali per supportare i neuroni e la loro funzione.

Pertanto, la disfunzione mitocondriale ostacola i ruoli protettivi degli astrociti, suggerendo che prendere di mira gli astrocitimitocondri può fornire approcci terapeutici ai neuroni circostanti. I mitocondri all'estremità dei piedi degli astrociti sono associati a strutture cerebrovascolari e dimostrano un'elevata attività metabolica e una segnalazione dinamica del Ca2+ [143] .

Tuttavia, rimane sottoesplorato il modo in cui le dinamiche mitocondriali degli astrociti contribuiscono alla NVU, alla BBB e/o alle patologie cerebrovascolari come la demenza vascolare.

Traffico mitocondriale tra astrociti e neuroni

I mitocondri degli astrociti possono anche essere fondamentali per i ruoli protettivi e benefici degli astrociti. Rispondendo alle richieste energetiche degli astrociti, i mitocondri possono regolare il rilascio di fattori di crescita, supportare la funzione sinaptica e/o formare una cicatrice gliale.

Coerentemente con ciò, a seguito di una lesione cerebrale gli astrociti non possono avviare una risposta proliferativa protettiva se i loro mitocondri sono disfunzionali [128]. In effetti, gli astrociti eliminano i loro mitocondri disfunzionali attraverso la mitofagia [144], presumibilmente per ridurre al minimo gli effetti deleteri. È interessante notare che gli astrociti possono assorbire o trasportare mitocondri da e verso altre cellule.

Ad esempio, i mitocondri delle cellule gangliari della retina vengono assorbiti dagli astrociti, mentre i mitocondri degli astrociti possono essere trasferiti ai neuroni, suggerendo un traffico bidirezionale di mitocondri tra astrociti e neuroni. Le prove attuali suggeriscono che lo scopo di questa attività è quello di trasportare i mitocondri danneggiati dai neuroni agli astrociti per sottoporli alla mitofagia, mentre i mitocondri sani che si spostano dagli astrociti ai neuroni supportano i neuroni in difficoltà. I mitocondri vengono rilasciati in vescicole in una via di segnalazione Ca2+-CD38-cADPR dipendente [145].

Successivamente, la sovraregolazione di CD38 aumenta significativamente il rilascio di vescicole contenenti mitocondri in condizioni in vitro e in vivo [145]. I mitocondri originati dagli astrociti si fondono con i mitocondri neuronali situati nella regione della penombra e migliorano la sopravvivenza dei neuroni. Prevedibilmente, la downregulation di CD38 in un modello di ischemia ha avuto un impatto negativo sulle misure dei risultati, supportando l'osservazione che il rilascio mitocondriale mediato dagli astrociti è mediato dalla segnalazione di CD38 nel cervello.

Vi è un notevole interesse nel sapere se un meccanismo di sopravvivenza simile o la sua mancanza contribuisca alle malattie neurodegenerative. Utilizzando cellule neurali primarie e cellule neurali derivate da cellule staminali pluripotenti umane (hPSC), è stato mostrato un trasferimento dinamico di mitocondri da astrociti e cellule neurali negli astrociti tramite la segnalazione CD38/cADPR e coinvolgendo Miro1 e Miro2. L'introduzione delle mutazioni hot spot associate alla malattia di Alexander (AxD) nel gene GFAP delle hPSC ha compromesso il trasferimento mitocondriale tra cellule neurali e astrociti e ha rivelato che le mutazioni associate ad AxD nel gene GFAP interrompevano il trasferimento dei mitocondri astrocitici, fornendo un potenziale meccanismo patogeno nell'AxD [146].

È interessante notare che Miro1, così come Miro2, hanno svolto un ruolo nel trasferimento mitocondriale, il che sembra plausibile considerando il coinvolgimento delle due GTPasi nel trasporto e traffico mitocondriale intracellulare [147, 148]. Il potenziale di Miro1 nel regolare il trasferimento mitocondriale dalle cellule staminali mesenchimali alle cellule epiteliali delle vie aeree e ai cardiomiociti è stato precedentemente dimostrato [149, 150].

È interessante notare che sia Miro1 che Miro2 hanno due domini di legame EF-handCa2+- [147, 151]; resta da esplorare se interagiscono con la segnalazione CD38/cADPR. Determinare se il trasferimento mitocondriale tra astrociti e dalle cellule neuronali agli astrociti avviene anche in vivo e rivelare funzioni cellulari più dettagliate del trasferimento richiede ulteriori indagini.

Mitocondri astrociti come bersaglio terapeutico per le malattie neuronali

Gli approcci terapeutici mirati ai mitocondri per varie lesioni cerebrali e malattie neurodegenerative che utilizzano antiossidanti, inibitori del mtPTP, disaccoppianti e combustibili alternativi costituiscono un interesse di lunga data.

Convenzionalmente, la maggior parte di queste indagini sono state eseguite con l'intento di salvare i mitocondri neuronali. Tuttavia, la disfunzione astrocitimitocondriale può avere effetti più diffusi in base al ruolo, alla funzione e alla posizione degli astrociti in varie strutture cerebrali, causando un'estesa disregolazione del Ca2+, risposte infiammatorie e disregolazione del glutammato dovuta alla deprivazione energetica.

Il trattamento dei mitocondri negli astrociti può apportare benefici diretti alla sopravvivenza neuronale a causa dell’interdipendenza neurone-astrociti. Sviluppare metodi specifici per cellula e organello è una sfida. Sono stati sviluppati diversi approcci come vettori virali ricombinanti, nanoparticelle o peptidi specializzati[88, 152–156]. Utilizzando questi approcci, sono state raccolte prove della conservazione dei neuroni attraverso il targeting dei mitocondri degli astrociti in diversi modelli di malattie come lesioni corticali acute [157], malattia di Alzheimer che esprime amiloide [87, 88, 158, 159], dolore cronico [160] e midollo spinale. lesione [161] e lesione del sistema nervoso centrale [89, 162].

Sulla base di questi risultati incoraggianti, è possibile testare ulteriori studi costituiti da un cocktail di antiossidanti, modulatori del mtPTP e substrati energetici alternativi insieme ad attivatori CD38 per stabilire il valore terapeutico della conservazione dei mitocondri degli astrociti in vari modelli di lesioni cerebrali. Isolamento di mitocondri funzionali e sani da mitocondri endogeni o Le fonti esogene da trapiantare nel sito della lesione sono diventate un altro argomento di interesse.

I dati originali provengono dal campo cardiaco, in quanto i pazienti pediatrici con malattia miocardica congenita dopo trapianto di mitocondri del muscolo pettorale hanno mostrato un miglioramento istantaneo negli studi clinici [163]. Studi simili che indagano sulle malattie legate al sistema nervoso centrale devono ancora essere condotti. Tuttavia, osservazioni incoraggianti provenienti da diversi studi sugli animali[145, 164-167] forniscono una motivazione convincente, come lo studio che mostra che l'iniezione di mitocondri isolati nei gliomi di topi viventi innesca un passaggio metabolico dalla glicolisi alla respirazione aerobica, che è correlato con una ridotta crescita del tumore [168 ].

In un modello murino di ictus, i mitocondri trapiantati sono stati assorbiti dalle cellule neuronali e è stato dimostrato che gli astrociti nella regione della penombra trasportano i mitocondri ai neuroni. Di conseguenza, la morte neuronale è stata ridotta, il che è stato associato a un miglioramento della funzione motoria e neurologica[145]. Il rilascio mitocondriale integrato con PEP1, un trasportatore del peptide nel fascio mediale del proencefalo di un modello di ratto affetto da Parkinson, ha risparmiato i neuroni nella substantia nigra e ha migliorato la funzione locomotoria [169]. Al contrario, la consegna di mitocondri vitali ad animali feriti al midollo spinale ha mantenuto l’energia ma non è riuscita a risparmiare tessuto o a migliorare il recupero funzionale [166].

Questi risultati forniscono la prova del principio f secondo cui i mitocondri sono organelli che possono essere trasferiti da un organo all'altro e assumono il ruolo di prestazione richiesto dal tessuto ricevente. Inoltre, può essere scambiato e trasferito tra cellule diverse per supportare la funzione e la sopravvivenza. Quali siano i segnali che differenziano tra il donatore e il ricevente non sono attualmente noti.

In sintesi, ci sono diverse ragioni importanti per cui è importante studiare gli astrocitimitocondri come bersaglio terapeutico. Innanzitutto, di fronte a una lesione acuta come un ictus, i neuroni sono i primi a morire; quindi la finestra di opportunità per proteggere i neuronalmitocondri è molto ristretta dal punto di vista clinico. In secondo luogo, gli astrociti sopravvivono a lesioni acute; pertanto, il mantenimento della loro natura benefica fornisce una protezione duratura oltre a ridurre l'insorgenza di lesioni.

In terzo luogo, poiché gli astrociti si integrano in molte unità funzionali e interagiscono con la maggior parte delle strutture cellulari e anatomiche, le misure protettive agiranno su una moltitudine di elementi oltre ai neuroni. Infine, diverse misure protettive specifiche per il decorso della patologia possono essere implementate man mano che la necessità di prevenzione e protezione progredisce verso le fasi di rigenerazione e recupero.

For more information:1950477648nn@gmail.com