L'esplorazione delle differenze legate al sesso nella microglia può rappresentare un punto di svolta nella medicina di precisione, parte 4

Lo stress influisce sulla microglia, ma i cambiamenti legati al sesso sono influenzati da diversi fattori

Diversi studi si sono proposti di determinare l’impatto di diversi fattori di stress sulla microglia in modelli animali maschi e femmine, in parte guidati dalla necessità di comprendere la maggiore suscettibilità delle femmine ai disturbi psicologici legati allo stress.

Il rapporto tra stress e memoria è molto stretto. Va notato che lo stress moderato può stimolare la nostra capacità di memoria, ma lo stress eccessivo può influenzare notevolmente la nostra memoria.

Innanzitutto, uno stress moderato può mantenere le persone vigili e concentrate. Quando siamo sotto un certo livello di stress, il nostro cervello rilascia automaticamente alcune sostanze chimiche, come l’adrenalina e la norepinefrina, che possono promuovere la neurotrasmissione cerebrale e regolare l’attenzione, migliorando così la nostra capacità di memoria. Ad esempio, quando ci stiamo preparando per un esame o un colloquio importante, una tensione e una pressione moderate ci spingeranno a prepararci in modo più mirato e coscienzioso, ottenendo così risultati migliori.

Tuttavia, uno stress eccessivo può causare un cattivo stato del cervello di una persona e avere effetti negativi. Una volta che lo stress è troppo grande, il corpo umano avrà una risposta di emergenza, che impedirà al nostro cervello di concentrarsi e rilascerà alcune sostanze chimiche dannose che influenzeranno il nostro sistema nervoso e la memoria. Ad esempio, quando siamo sotto stress per un lungo periodo, il nostro cervello lavorerà in uno stato di mancanza di ossigeno, il che causerà danni alle nostre cellule cerebrali, influenzando così la nostra memoria e le capacità di pensiero.

Pertanto, dovremmo imparare ad affrontare la pressione in modo appropriato e a non lasciarci sopraffare. Quando si incontra lo stress, ci sono alcuni modi per alleviarlo, ad esempio attraverso l'esercizio fisico, metodi di respirazione, meditazione e altri metodi per rilassarsi. Attraverso questi aggiustamenti, possiamo bilanciare le nostre emozioni e lo stress, migliorando così la memoria. Dobbiamo avere fiducia in noi stessi, nelle nostre capacità e nella nostra capacità di resistere a determinate pressioni e sfide, e quindi creare risultati e valore migliori sotto una pressione moderata.

In breve, tra stress e memoria, uno stress moderato può stimolare la nostra capacità di memoria, mentre uno stress eccessivo può influenzare la nostra memoria. Dobbiamo padroneggiare alcuni metodi per affrontare lo stress in modo da poter ottenere risultati migliori quando affrontiamo la pressione. Affrontiamo attivamente le sfide e le difficoltà della vita, crediamo in noi stessi e superiamo noi stessi. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese che ha molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deserticola deriva dai numerosi principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello in vari modi.

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Uno studio ha confrontato l'effetto dello stress di contenzione in ratti maschi e femmine di 10-11-11- settimane e lo stress acuto ha aumentato la proporzione di microglia innescate nei ratti maschi e ha avuto l'effetto opposto nelle femmine, mentre lo stress cronico ha ridotto la proporzione di microglia innescate nei ratti maschi. femmine e non ha esercitato alcun effetto sui maschi (Bollinger et al., 2016).

Questo effetto sembra dipendere da variabili tra cui età, area cerebrale e tipo di stress perché altri hanno riferito che la separazione materna ha ridotto il numero gliale nell'area tegmentale ventrale, nei maschi P0-P14, rispetto alle femmine, nei ratti ma non è stato osservato alcun cambiamento in substantia nigra (Chocyk et al., 2011).

Lo stress prenatale ha influenzato anche le microglia nella prole e, in particolare, ha sensibilizzato le cellule agli stimoli infiammatori in modo tale che LPS ha aumentato l'immunoreattività Iba1 nei topi maschi di età compresa tra 2- e 2- mesi (Diz-Chaves et al., 2013).

In uno studio separato, uno stress lieve e cronico imprevedibile non ha esercitato alcun effetto sulla morfologia della microglia in ratti maschi o femmine di 3- mesi di età, sebbene la somministrazione di desametasone alle femmine gravide abbia aumentato il numero e la lunghezza dei processi microgliali nell'ippocampo delle femmine e nel nucleo accumbens dei maschi. (Gaspar et al., 2021).

È importante prendere di mira l'infiammazione in modo specifico per il sesso durante l'ictus

Il danno ischemico o meccanico al cervello innesca molti cambiamenti, inclusa una risposta infiammatoria acuta caratterizzata dall'attivazione microgliale. Un recente studio basato sulla popolazione che ha seguito oltre 9 milioni di adulti per circa 15 anni ha riferito che le donne avevano un rischio di ictus inferiore rispetto ai maschi, ma questo rapporto oscillava con l’età, con le donne in premenopausa meno vulnerabili e le donne in età avanzata più vulnerabili; nel complesso, i risultati per le donne sono peggiori (Roy-O'REILLY e Mccullough, 2014; Vyas et al., 2021).

Un fattore chiave che contribuisce all'aumento della vulnerabilità nelle donne anziane è la perdita degli effetti antiossidanti, antinfiammatori e neuroprotettivi degli estrogeni, che modulano inoltre la funzione mitocondriale (Torrens-Mas et al., 2020) e potenziano le vie di segnalazione inclusa l'attivazione del fosfatidilinositolo-3- chinasi (PI3K) e fattore 2 correlato al fattore nucleare eritroide 2 (Nrf2) (Ishii e Warabi, 2019).

Come gli estrogeni, il progesterone sopprime l'attivazione microgliale (Yilmaz et al., 2019) e, l'occlusione dell'arteria cerebrale media (MCAO), attenua l'attivazione microgliale e il danno neuronale e migliora i risultati funzionali (Zhu et al., 2019). Tuttavia, nonostante gli apparenti effetti benefici degli estrogeni e del progesterone nei modelli sperimentali, la traduzione nell’uso clinico non è riuscita a fornire un caso convincente per nessuno dei due a causa della mancanza di efficacia e/o di effetti collaterali significativi (Liu e Yang, 2013; Gibson e Bath, 2016).

Studi su modelli di ictus hanno evidenziato differenze sessuali nel contesto dei cambiamenti neuroinfiammatori. Ad esempio, la MCAO ha indotto una maggiore attivazione microgliale valutata mediante l'immunoreattività di Iba1 e un'area infartuata rivelata mediante imaging pesato in diffusione, nei topi maschi rispetto alle femmine.

Ciò è stato attribuito al fatto che l'espressione genica microgliale nelle femmine riflette un fenotipo neuroprotettivo/neuroriparativo, rispetto a un fenotipo più infiammatorio nei maschi (Villaet al., 2018). È interessante notare che il volume dell'infarto era diminuito nei topi maschi sottoposti a MCAO in seguito al trapianto di microglia da topi femmine rispetto al trapianto con microglia da topi maschi (Villa et al., 2018). Altri fattori possono in parte spiegare le differenze legate al sesso nella risposta al danno ischemico, comprese le differenze nell'attivazione dei percorsi che innescano la morte cellulare neuronale dipendente dalla poli ADP ribosio polimerasi (PARP) –/caspasi 3- come recentemente esaminato (Spychala et al. , 2017).

Significativamente, la morte delle cellule neuronali sembra essere successiva all'attivazione microgliale, come rivelato in uno studio sui cambiamenti legati al tempo successivi all'ischemia transitoria del proencefalo nei ratti (Hamby et al., 2007).

In questo studio, l'inibitore della PARP, PJ34, ha bloccato completamente l'attivazione microgliale indotta dall'ischemia e ha ridotto marcatamente la morte neuronale. Più recentemente, è stato dimostrato che la somministrazione post-ischemica di PJ34 ha attenuato gli aumenti indotti da MCAO dell'ossido nitrico sintasi corticalinducibile (ipsilaterale) (iNOS ), metallopeptidasi 9 della matrice (MMP9) e mRNA del TNF nei topi maschi ma non nelle femmine, sebbene abbia ridotto i marcatori di attivazione microgliale sia nei maschi che nelle femmine (Chen et al., 2020). Coerentemente, nei topi P9, PJ34 riduceva il volume dell'infarto nei topi maschi ma non nelle femmine e questo era associato a una diminuzione delle cellule Iba1+ COX2+ nei topi maschi, che è stata interpretata dagli autori come infiammazione della microglia (Charriaut -Marlangue et al., 2018).

La minociclina, che inibisce anche la PARP, è risultata neuroprotettiva nell'ictus sperimentale e anche nei topi maschi, ma non nei topi femmine (Li e Mccullough, 2009). Ciò è significativo perché alcuni dati clinici promettenti suggeriscono che la minociclina può essere utile come trattamento per l'ictus acuto (Malhotra et al., 2018), ma le eventuali differenze legate al sesso restano da esplorare. Agonisti del recettore alfa attivato dal proliferatore (PPAR) , che riducono la produzione di citochine infiammatorie perché diminuiscono l'attivazione del fattore nucleare κB (NFκB), offrono anche potenziali benefici e uno di questi agonisti, il fenofibrato, ha dimostrato di ridurre il volume dell'infarto indotto da MCAO anche se solo nei topi maschi (Dotson et al., 2016). 

Ulteriori fattori che possono conferire una protezione relativa dopo un ictus sperimentale nei topi femmina sono gli aumenti delle cellule T CD8+ che secernono IL-10 (Banerjee et al., 2013) e la sovraregolazione della segnalazione di IL-4 (Rahimian et al., 2019), che non sono stati osservati nei topi maschi.

Significativamente, sia IL-10 che IL-4 attenuano l'attivazione modulata della microglia (Lyons et al., 2007a,b; Laffer et al., 2019). L'effetto protettivo di IL-4 è consolidato da la scoperta che i ridotti volumi dell'infarto e i deficit neurologici, osservati nelle femmine durante le fasi del ciclo estrale quando gli estrogeni sono elevati, sono assenti nei topi femmine con deficit di IL-4- (Xionget al., 2015).

D'altra parte, gli agonisti PPAR, che aumentano l'IL-4 nell'ippocampo (Loane et al., 2009), sembrano ridurre il rischio di ictus (Liu e Wang, 2019). In breve, questi risultati dimostrano che mentre controllano l'infiammazione possono fornire un'opzione terapeutica benefica durante l'ictus, le differenze nei trattamenti legate al sesso devono essere prese in considerazione (a) per migliorare l'efficacia e (b) per evitare interpretazioni errate dei risultati clinici.

Un focus sull'infiammazione correlata al sesso nelle lesioni cerebrali traumatiche

Gli uomini hanno maggiori probabilità di subire lesioni cerebrali traumatiche (TBI) rispetto alle donne, in particolare lesioni legate al lavoro e in seguito a incidenti stradali, ma non è chiaro se il recupero sia simile nei maschi e nelle femmine con prove contrastanti provenienti da studi clinici, a seconda di fattori che includono l'età e la gravità della lesione.

Una recente meta-analisi di 156 studi ha riportato risultati peggiori per le donne rispetto agli uomini quando la lesione è stata classificata come lieve-moderata e migliori quando la lesione è stata classificata come moderata-grave, sebbene la potenza statistica abbia influenzato questa conclusione (Gupte et al., 2019).

Anche nei modelli animali le prove sono contrastanti e, in questo caso, le questioni confondenti includono il modello utilizzato, i risultati valutati, l’età degli animali e la relativa mancanza di attenzione sulla valutazione dei cambiamenti nelle femmine. Nonostante ciò, le prove sembrano pendere a favore di un ruolo protettivo degli estrogeni nei TBI evidenziati in recenti revisioni (Spani et al., 2018; Gupte et al.,2019); 17 -l'estradiolo attenua il danno indotto dal trauma cranico ai vasi sanguigni e alla funzione della barriera ematoencefalica, l'aumento del calcio intracellulare e la disfunzione mitocondriale (Kovesdi et al., 2020).

Una recente revisione delle differenze legate al sesso nella risposta alle lesioni suggerisce maggiori effetti dannosi nei topi maschi (Rahimian et al., 2019). Ciò conferma i dati che hanno dimostrato un aumento dell'espressione di COX2 associato ad un aumento dell'apoptosi (Gunther et al., 2015) e un'attivazione microgliale più estesa e/o un aumento del numero di microglia nei topi maschi rispetto ai topi femmine dopo una lesione corticale penetrante (Acaz-Fonseca et al. ,2015) o impatto corticale controllato (Doran et al., 2019). In quest'ultimo modello, è stato osservato un profilo neuroinfiammatorio più aggressivo nella corteccia, nel talamo e nel giro dentato dei topi maschi durante le fasi acute e subacute post-infortunio (Villapol et al., 2019). al., 2017).

Questi autori hanno anche riportato un aumento delle cellule Iba1+ nel cervello dei topi maschi da 1 a 7 giorni dopo il trauma cranico, mentre il numero di microglia ramificate era aumentato nei topi femmine. Sono stati osservati anche cambiamenti legati al sesso nelle citochine infiammatorie con cambiamenti più precoci e di breve durata nell'mRNA di IL-1 e TNF nella corteccia dei topi femmine in contrasto con un aumento più consistente dell'espressione di entrambi nella corteccia dei maschi (Villapol et al. , 2017).

Una maggiore infiltrazione di macrofagi è stata osservata nei topi maschi in seguito a lesioni (Villapol et al., 2017; Doran et al., 2019), forse innescando i cambiamenti nell'attivazione microgliale che sono stati descritti nei ratti anziani e nei topi APP/PS1 (Barrett et al., 2015a,b).

Fattori che possono contribuire alle differenze legate al sesso nella microglia

Ormoni sessuali

La causa delle differenze legate al sesso nella microglia è tutt'altro che chiara, essendo il ruolo degli ormoni sessuali un fattore ovvio e questa influenza è stata ampiamente dimostrata.

Gli estrogeni hanno effetti profondi su tutte le cellule immunitarie, comprese le microglia; le cascate di segnalazione intracellulare indotte dai recettori così come l'attivazione diretta degli elementi di risposta agli estrogeni, che si trovano sui promotori dei geni della funzione immunitaria, entrambi esercitano il controllo sulla produzione di mediatori immunitari (Acosta-Martinez, 2020 ). Pertanto l'estradiolo ha eliminato la differenza correlata al sesso nella capacità fagocitica delle microglia nei topi neonati (Nelson et al., 2017) e ha attenuato i cambiamenti indotti da LPS nelle microglia dei ratti maschi adulti, ma non delle femmine (Loram et al., 2012). Sono stati segnalati effetti specifici dipendenti dall’età.

Ad esempio, il microglialtranscriptome, almeno in termini di geni regolati da NFκB, non è stato marcatamente alterato dall'ovariectomia o dal trattamento con 17 -estradiolo nei topi giovani (Villa et al., 2018), ma nei topi anziani ovariectomia ha aumentato la regolazione delle molecole infiammatorie tra cui TNF e IL1 e una maggiore reattività all’LPS (Benedusi et al., 2012) come recentemente esaminato (Villa et al., 2016; Lenz e Nelson, 2018; Acosta-Martinez, 2020).

Uno studio recente ha riportato gli effetti dimorfismo sessuale dell'17 -estradiolo e ha dimostrato in particolare che l'immunoreattività Iba1 correlata all'età nell'ippocampo e nell'ipotalamo è stata ridotta dal trattamento di topi maschi di 25-mese ma non di topi femmine e che l'effetto nel l'ippocampo è stato inibito dalla castrazione, mentre l'ovariectomia non ha esercitato alcun effetto (Debarba et al., 2021), il che è in contrasto con lavori precedenti che hanno mostrato che gli estrogeni riducevano il numero di microglia nell'ippocampo di topi femmine C57BL/6NIA anziani (Lei et al., 2003). Alcuni rapporti suggeriscono che il trattamento con estrogeni migliora i cambiamenti indotti dal trauma cranico nei modelli animali.

La presenza di recettori degli estrogeni legati alla membrana sui neuroni può contribuire direttamente all'aumento della sopravvivenza neuronale osservata negli animali trattati con estrogeni in seguito a un infortunio (Brotfain et al., 2016) (vedere Figura 3). Tuttavia, anche l'effetto degli estrogeni sulla microglia gioca un ruolo importante. risparmiando i neuroni forse inibendo l'attivazione di NFκB attraverso l'attivazione di PI3K (Crespo-Castrillo e Arevalo, 2020).

Altri hanno suggerito che non vi è alcun effetto benefico dell'estrogenina nei topi maschi o femmine in seguito a trauma cranico (Bruce-Keller et al., 2007). I recettori del progesterone sono espressi anche sui neuroni e sulla glia e, in modelli animali di lesioni cerebrali, un ruolo protettivo per il progesterone. è stato segnalato anche un trauma cranico (Webster et al., 2015; Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019), ma gli studi clinici non sono riusciti a identificare un effetto benefico complessivo del progesterone (Skolnick et al., 2014; Chase, 2015; Brotfain et al., 2016) e una meta-analisi di sette studi randomizzati e controllati hanno stabilito che il trattamento con progesterone non ha esercitato alcun effetto significativo sugli esiti del trauma cranico acuto nei pazienti (Lin et al., 2015).

Allo stesso modo, nonostante i benefici nei modelli animali, l’argomentazione a favore dell’uso degli estrogeni in contesti clinici non è convincente (Kovesdiet al., 2020). Se si dovesse presentare un caso per ulteriori studi clinici, sarebbe giustificato concentrarsi sui potenziali benefici specifici del sesso del trattamento ormonale (Khaksari et al., 2018). Vi sono poche argomentazioni sul fatto che la perdita di estrogeni in menopausa sia collegata all'aumento di adiposità, insulina resistenza e l’infiammazione associata, che rappresentano tutti rischi di malattia e conferiscono un rischio maggiore di AD.

Nonostante l’ovvia possibilità che la terapia ormonale sostitutiva possa ridurre il rischio, gli studi clinici hanno fornito scarso incoraggiamento per tale approccio terapeutico. Tuttavia, una recente metaanalisi ha riportato che è stato riscontrato un effetto benefico complessivo nei 16 studi valutati (Song et al., 2020), sebbene vi siano questioni confondenti che restano da affrontare, una delle quali è stabilire se esiste una finestra critica per la terapia ormonale nell'AD , come è stato suggerito (Song et al., 2020; Wu et al.,2020).

Un focus sull’analisi dei cambiamenti nella microglia durante il ciclo dell’estro approfondirebbe la nostra comprensione dell’impatto del controllo ormonale, ma c’è una scarsità di informazioni che collegano il ciclo dell’estro con lo stato della microglia. Tuttavia, è stato riportato che l'espressione di IL-1 indotta dallo stress nel nucleo paraventricolare, che può riflettere lo stato della microglia, è attenuata durante il metestro (Arakawa et al., 2014).

Inoltre, un'analisi trascrittomica dei cambiamenti nella corteccia prefrontale mediale durante il ciclo estrale ha identificato una vasta gamma di differenze durante il ciclo che erano decisamente più profonde delle differenze tra campioni di maschi e femmine.

Le differenze riflettono cambiamenti nei geni che codificano per proteine ​​che supportano molteplici funzioni cellulari, dal metabolismo alla segnalazione cellulare. Sebbene gli autori abbiano discusso i cambiamenti nel contesto della funzione neuronale, molti, tra cui la segnalazione cellulare, l'adesione cellulare e la funzione della membrana, potrebbero potenzialmente riflettere anche cambiamenti nella microglia (Duclot e Kabbaj, 2015).

Altri fattori

La composizione cromosomica contribuisce in modo significativo alle differenze legate al sesso dato che i geni sui cromosomi X e Y codificano per proteine ​​con diverse funzioni immunitarie. Ciò è ben illustrato dalla scoperta che la produzione di citochine infiammatorie indotte da LPS da monociti ottenuti da soggetti di sesso maschile è maggiore rispetto a quella delle femmine e anche di individui con sindrome di Klinefelter, che sono fenotipicamente maschi ma portano un cromosoma X extra (Klein e Flanagan, 2016; Lefevre et al. ,2019). Lo sviluppo di modelli recenti ha innescato una maggiore comprensione del contributo dei cromosomi alle differenze legate al sesso in alcune malattie.

Per esempio. L'EAE indotta dalla proteina proteolipide era più grave nei topi maschi castrati con SJL che erano XX Sry rispetto a XY − Sry e anche nelle femmine ovariectomizzate XX rispetto ai topi XY − (Smith-Bouvier et al., 2008). Gli autori hanno riferito che la protezione relativa era associata a una maggiore produzione di citochine Th2 nei topi XY. Inoltre, il trasferimento adottivo di cellule linfonodali da femmine XX ovariectomizzate a femmine WT ha indotto una malattia più grave rispetto alle cellule di topi XY- e questo è stato associato con evidenza di maggiore infiammazione come suggerito da un aumento delle cellule CD45+ nel midollo spinale toracico.

Un approccio simile è stato utilizzato per valutare il contributo dei cromosomi alla mortalità in un modello di AD, dato che la longevità delle donne con AD è maggiore rispetto agli uomini. È stato riferito che l'aggiunta di un cromosoma X conferisce resilienza. Nello specifico, i topi XY-APP sono morti prima dei topi XXAPP per fenotipo gonadico e i test cognitivi hanno rivelato che le prestazioni dei topi XY-APP erano più scarse (Daviset al., 2020).

Entrambi gli studi dimostrano l'impatto della composizione cromosomica in questi 2 modelli di malattia, la cui patologia include l'infiammazione, ma nessuno dei due valuta i dettagli del cambiamento infiammatorio o dei cambiamenti nella microglia. Esiste una scarsità di letteratura che esplora l'impatto dei cromosomi sessuali sulla microglia.

Non ci sono dubbi sul fatto che le microglia siano soggette a controllo epigenetico (Cheray e Joseph, 2018) e in effetti i cambiamenti epigenetici sono alla base della memoria immunitaria indotta da LPS nelle microglia nel modello APP23 di AD e innescano la neuropatologia (Wendelnet al., 2018), sebbene le differenze legate al sesso non fossero esplorato. Nel cervello sono state descritte molteplici differenze legate al sesso indicative di cambiamenti epigenetici; per esempio, la metilazione del DNA e i siti CpG metilati sono più pronunciati nel cervello femminile rispetto a quello maschile, l'espressione di ERA è modulata dalla modulazione del promotore e l'effetto del comportamento materno induce cambiamenti epigenetici differenziali nei maschi e nelle femmine che possono avere un impatto su comportamenti/patologie in età avanzata (Ratnu et al ., 2017).

Tuttavia, restano da identificare i cambiamenti epigenetici che colpiscono specificamente la microglia in modo da poter spiegare le differenze sessuali. Tra gli altri fattori che influenzano il fenotipo e la funzione microgliale ci sono i microRNA (miRNA) che hanno ruoli multipli tra cui la regolazione delle reti immunitarie, e l'analisi miRNAseq nella microglia ha rivelato il sesso -differenze correlate(Kodama et al., 2020).

L'esaurimento di Dicer nella microglia, che ha ridotto notevolmente il miRNA, ha influenzato in modo differenziale il trascrittoma nella microglia di topi maschi e femmine e ha portato a una sovraregolazione dei geni che riflettono l'attivazione immunitaria e l'infiammazione nei maschi. Un altro fattore che può influire sull'attivazione della microglia è l'infiltrazione di cellule immunitarie. In questo contesto, è stato dimostrato che l'infiltrazione di macrofagi nel cervello di ratti anziani e topi APP/PS1 è associata ad un aumento dell'infiammazione (Barrett et al., 2015a,b), mentre i macrofagi di entrambi i modelli sono sensibilizzati agli stimoli infiammatori suggerendo che contribuiscono a l'infiammazione.

È importante sottolineare che l'analisi citometrica a flusso ha rivelato che il numero di macrofagi CD11b+/CD45high era maggiore nel cervello di una femmina di 12-mese, rispetto ai topi maschi APP/PS1 (Unger et al., 2018), suggerendo che più l'infiammazione della microglia osservata nei topi femmine più anziane potrebbe, almeno in parte, derivare dall'infiltrazione dei macrofagi. Al contrario, nei topi adulti, l’infiltrazione di macrofagi a seguito di una lesione cerebrale traumatica è stata maggiore nei maschi che nelle femmine (Doran et al., 2019), parallelamente alla maggiore attivazione microgliale e all’evidenza di danno neuronale, almeno nelle fasi iniziali successive alla lesione.

CONCLUSIONE

Il focus di questa revisione è stato sulle condizioni che sono unificate dalle differenze sessuali nell’attivazione microgliale e nella neuroinfiammazione che caratterizzano e contribuiscono alla loro patogenesi. Sorge quindi la domanda se le terapie sesso-specifiche, forse in particolare quelle mirate alla neuroinfiammazione e all’attivazione microgliale, forniranno un passo avanti verso la medicina di precisione.

Una sfida è affrontare la sottorappresentanza delle donne negli studi clinici che, sebbene in miglioramento, persiste (Labots et al.,2018; Steinberg et al., 2021). Un rapporto di 38 studi condotti su farmaci approvati dalla FDA tra il 2000 e il 2009 ha evidenziato che si è verificato uno squilibrio di genere negli studi di Fase I ma non in quelli di Fase II e III (Labots et al., 2018), ma un'analisi di studi clinici del 2020 tra il 2000 e il 2020 ha rivelato che il sesso i pregiudizi continuano a esistere negli studi clinici (Steinberg et al., 2021) e uno studio recente ha evidenziato il fatto importante che le donne hanno meno probabilità di soddisfare i criteri di pre-screening per l'inclusione negli studi clinici sull'AD in Spagna e l'istruzione era un fattore chiave (Rosende-Roca et al., 2021).

SSono state descritte differenze correlate all'ex nell'assorbimento, nell'escrezione, nella distribuzione e nel metabolismo dei farmaci e sono state segnalate più reazioni avverse ai farmaci nelle donne rispetto ai maschi (Whitley e Lindsey, 2009), evidenziando risposte dimorfiche sessuali ai farmaci, in particolare ai farmaci che colpiscono il sistema nervoso centrale. Nel contesto dell'AD, una recente revisione e metaanalisi ha riportato che solo 7 dei 56 studi clinici randomizzati sull'AD includevano risultati stratificati per sesso e hanno concluso (Martinkova et al., 2021) e la relativa mancanza di dati sulle differenze legate al sesso nell'AD è stata notata l’efficacia del farmaco (Ferrettiet al., 2018).

Alla luce di ciò, è stata avanzata la richiesta di un'analisi specifica degli effetti di genere sui trattamenti farmacologici nell'AD (Schwartz e Weintraub, 2021), ma questa non può essere limitata all'AD e il principio dovrebbe applicarsi ampiamente, ma in particolare in condizioni in cui sono chiaramente legate al sesso esistono differenze nell’incidenza della malattia.

CONTRIBUTI DELL'AUTORE

L'autore conferma di essere l'unico collaboratore di quest'opera e ne ha approvato la pubblicazione.

FINANZIAMENTI

Questo lavoro è stato sostenuto dai finanziamenti del ricercatore principale a ML della Science Foundation Ireland (15/iA/3052 e 11PI/1014).

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