Mitocondri astrociti nella lesione della materia bianca, parte 4

Ruolo dei mitocondri degli astrociti nelle interazioni delle cellule gliali e nella funzione della materia bianca

Il ruolo che i mitocondri disfunzionali hanno nella funzione delle cellule gliali e le sue implicazioni per l’omeostasi neuronale e la funzione della sostanza bianca sono stati ampiamente sottovalutati. Una ragione di fondo è la percezione errata che, poiché la sostanza bianca e le cellule gliali sono più resistenti alle lesioni rispetto ai neuroni, non muoiono né subiscono lesioni.

Disfunzione nel rapporto con la memoria La disfunzione, fisica o psicologica, può danneggiare la memoria. Perché la memoria è una parte importante del funzionamento del cervello umano e la disfunzione è un segno che il cervello non funziona correttamente.

Ad esempio, la disfunzione fisica comprende la mancanza di sonno, la malnutrizione, la mancanza di esercizio fisico, ecc., che sono tutti fattori che influenzano la salute fisica e mentale di una persona. Questi fattori possono far sì che il corpo di una persona si trovi in ​​uno stato di sovraccarico e non sia in grado di riprendersi naturalmente. Dopo che il corpo è gravato, anche il cervello ne viene influenzato. Di conseguenza, queste disfunzioni possono portare a un’incapacità di concentrazione, giudizio e flessibilità, che possono influenzare la memoria.

I disturbi psicologici includono ansia, depressione, stress, ecc. Queste emozioni possono portare a emozioni e pensieri negativi. Quando le persone provano queste emozioni, il cervello influenza le connessioni neuronali e la produzione di dopamina, portando alla perdita di memoria.

Per garantire una buona salute e una migliore memoria, dobbiamo mantenere uno stile di vita sano che includa un’alimentazione sana, un sonno adeguato, un esercizio fisico moderato e una riduzione dello stress. Ciò aiuta il cervello a funzionare meglio, migliora la memoria e la funzione cognitiva e migliora la qualità della vita e la felicità.

In breve, una buona salute fisica e mentale è la chiave per mantenere una buona memoria. Adattandoci a uno stile di vita e a una mentalità positivi e sani, possiamo prevenire e superare meglio gli effetti negativi delle disfunzioni e mantenere il nostro cervello sano ed efficiente nel funzionamento. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese che ha molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deserticola deriva dai numerosi principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello in vari modi.

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Infatti, oligodendrociti, astrociti e microglia non degenerano in caso di compromissione della funzione mitocondriale, poiché si affidano principalmente alla glicolisi per produrre energia e hanno una capacità antiossidante maggiore rispetto ai neuroni. Tuttavia, gli oligodendrociti, gli assoni e la mielina subiscono danni di lunga durata a causa dei cambiamenti nella segnalazione del Ca2+, dell'infiammazione e dello stress ossidativo, con conseguente compromissione della funzione della sostanza bianca.

Inoltre, prove recenti evidenziano il ruolo del metabolismo mitocondriale e della segnalazione nella funzione delle cellule gliali e nel vicino supporto neuronale. La tabella 1 fornisce una panoramica dei risultati chiave sul ruolo dei mitocondri degli astrociti nello stato fisiologico, fisiopatologico o nell'invecchiamento.

Gli astrociti e gli oligodendrociti hanno origine dall'ectoderma embrionale, mentre la microglia ha origine dal mesoderma ed entra nel cervello dei vertebrati durante l'embriogenesi. I progressi nelle tecniche di conteggio hanno dimostrato che mentre il rapporto complessivo tra neuroni e cellule gliali varia tra le diverse regioni del cervello, nell’intero cervello umano esiste un rapporto di circa 1:1 tra glia e neuroni [170].

Gli oligodendrociti sono responsabili della mielinizzazione degli assoni, fornendo agli assoni un "rivestimento isolante" che migliora la conduzione degli impulsi nervosi, interrotta a intervalli regolari da segmenti internodali di mielina separati da spazi vuoti (nodi di Ranvier) [171].

Gli oligodendrociti si trovano sia nella sostanza grigia che nella sostanza bianca, ma rappresentano una frazione importante di tutte le cellule della sostanza bianca. Le cellule microgliali sono macrofagi residenti distribuiti in tutto il sistema nervoso centrale (SNC) [172].

Come cellule immunitarie innate, le microglia vengono attivate da infezioni, lesioni tissutali o xenobiotici. Dopo l'attivazione, le microglia ritraggono le loro estensioni citoplasmatiche e migrano verso il sito della lesione, dove proliferano e diventano cellule presentanti l'antigene. Negli astrociti, la stimolazione dell'IFN aumenta l'espressione di MHCII, mentre l'endocitosi viene inibita per prolungare la ritenzione superficiale degli antigeni [173].

Le cellule degeneranti della fagocitosi della microglia agiscono come fonti di fattori immunoregolatori e neuromodulatori come citochine, chemochine e fattori neurotrofici. La microglia può essere attivata dai recettori sulla superficie cellulare per endotossine, citochine, chemochine, proteine ​​mal ripiegate, fattori sierici e ATP. Sebbene l’attivazione lieve sia una risposta immunitaria adattativa chiave, si ritiene che l’attivazione continua o l’iperattivazione delle microglia contribuisca alla neurodegenerazione [174-176].

Nonostante i resoconti di apoptosi degli astrociti e della microglia in diverse condizioni sperimentali, ci sono poche informazioni riguardanti la perdita o la degenerazione di queste cellule gliali riguardo ai disturbi umani. Al contrario, è noto che gli oligodendrociti degenerano nei disturbi demielinizzanti come la sclerosi multipla e sono colpiti direttamente o indirettamente dalla maggior parte delle malattie disturbi noti nel sistema nervoso centrale tra cui ischemia, trauma e neurodegenerazione.

L'eccitotossicità da glutammato/Ca2+, l'infiammazione (citochine) e lo stress ossidativo sono fattori scatenanti comuni di lesioni degli oligodendrociti in queste situazioni patologiche. L’elevato contenuto di lipidi e ferro degli oligodendrociti li rende anche suscettibili al danno ossidativo indotto dalle citochine [177].

È importante sottolineare che la respirazione/metabolismo mitocondriale sembra essere principalmente coinvolto nella differenziazione degli oligodendrociti, mentre la glicolisi sembra essere sufficiente a mantenere gli oligodendrociti post-mielinizzati (differenziati) [178]. Di conseguenza, i disturbi della demielinizzazione legati alla disfunzione mitocondriale sembrano essere principalmente legati all’aumento del danno ossidativo e ai cambiamenti nel metabolismo degli acidi grassi liberi (FFA), ma non al fallimento energetico [179-181].

La disfunzione dei mitocondri gliali può essere dannosa per la funzione della sostanza bianca e può innescare e partecipare a varie malattie neurodegenerative. Il modello di segnalazione mitocondriale del Ca2+ e la capacità di avviare e contribuire all'infiammazione e allo stress ossidativo comprendono insieme i principali meccanismi di danno che contribuiscono a varie patologie patologiche. Tuttavia, si sa molto poco sull'impatto dell'omeostasi mitocondriale del Ca2+ sulla segnalazione gliale.

Come in altri tipi di cellule, gli astrociti e gli oligodendrociti mitocondri funzionali regolano le onde Ca2+ generate dall'attivazione dei recettori dell'inositolo1,4,5-trifosfato (IP3) (IP3R) e il rilascio di Ca{{6} } dal reticolo endoplasmatico (ER) [182–184]. È stato anche dimostrato che il Ca2+ mitocondriale regola il rilascio di glutammato vescicolare dagli astrociti, che modula la comunicazione sinaptica e l'eccitabilità[185].

L'accumulo di Ca2+ nei mitocondri modula anche la fosforilazione ossidativa e la produzione di energia. Il rilascio di Ca2+ dal RE stimola la produzione di energia dipendente dai mitocondri negli astrociti [186]. Un recente rapporto ha dimostrato che il rilascio di Ca2+ tramite NCX è accoppiato all'ingresso di Ca2+ gestito dal negozio (innescato dall'esaurimento di Ca2+ dai depositi di ER) e regola la proliferazione degli astrociti e il rilascio di glutammato eccitotossico [72, 187, 188].

Pertanto, non solo i mitocondri regolano l'accumulo e la dinamica del Ca2+, ma anche il suo rilascio. L'analisi ultrastrutturale ha rivelato che i mitocondri degli astrociti della sostanza bianca sono più allungati di quelli degli astrociti della sostanza grigia [189], ma come ciò contribuisce all’interazione e alla funzione da cellula a cellula deve ancora essere esplorata.

Si noti che oltre al suo impatto locale, la rete di astrociti può aggravare e diffondere la segnalazione mitocondriale di Ca2+ lontano dal centro della lesione, reclutando più cellule e contribuendo alla progressione delle malattie neurodegenerative nella sostanza bianca.

È stato stabilito che la disfunzione mitocondriale innesca risposte infiammatorie principalmente a causa di cambiamenti nel metabolismo mitocondriale della microglia in seguito all'attivazione. Di conseguenza, è stato recentemente segnalato che l'attivazione classica della microglia (fenotipo M1-simile) è parallela a un passaggio metabolico dall'OXPHOS mitocondriale alla glicolisi che migliora il flusso di carbonio verso la via del pentoso fosfato (PPP) [190–192].

È interessante notare che l’inibizione dell’attività del complesso I attiva le cellule microgliali [193-195], mentre la compromissione della fissione mitocondriale riduce la produzione di segnali proinfiammatori [196]. L’induzione del fenotipo M2-simile non comporta cambiamenti osservabili nell’ossigeno mitocondriale. consumo o produzione di lattato [191]. Tuttavia, le tossine mitocondriali come l'acido 3-nitro propionico e il rotenone compromettono la transizione al fenotipo M2-simile indotto dall'IL-4 [197].

Questi risultati suggeriscono che la disfunzione mitocondriale nella microglia può esacerbare il fenotipo proinfiammatorio M1 e provocare il rilascio di citochine neurotossiche e proinfiammatorie e una maggiore formazione di ROS/RNS [198]. Le citochine proinfiammatorie rilasciate dalla microglia “attivano” anche gli astrociti, che potrebbero anche produrre TNF per potenziare l’attivazione della microglia. L’infiammazione è un fattore chiave che contribuisce alla maggior parte dei disturbi neurologici.

Di conseguenza, le co-colture di microglia e astrociti producono più fattori neurotossici rispetto a ciascun tipo di cellula attivata da sola [199]. Non è ancora chiaro se gli astrociti possano essere attivati ​​in assenza di microglia poiché la maggior parte degli studi che utilizzano colture primarie di astrociti contengono anche almeno il 5% di microglia che contribuisce in modo significativo all'attivazione dei tostrociti [200, 201].

La maggiore resistenza al danno ossidativo negli astrociti è osservata anche se i mitocondri degli astrociti hanno una respirazione mitocondriale carente e una maggiore formazione di ROS rispetto ai neuroni [202]. È interessante notare che uno studio comparativo ha dimostrato che gli astrociti sono più resistenti al danno ossidativo rispetto alla microglia o agli oligodendrociti[203].

Gli astrociti contengono livelli più elevati di antiossidanti endogeni e sistemi antiossidanti che includono NADPH e G6PD (glucosio-6-fosfato deidrogenasi). L’importanza degli astrociti per l’omeostasi redox neuronale è stata stabilita da un recente studio che dimostra che l’esaurimento condizionato degli astrociti promuove il danno neuronale dovuto allo stress ossidativo [204].

Questo studio solleva la questione di quale sia il ruolo dei mitocondri negli astrociti e nei neuroni dell'omeostasi redox. Si prevede che la perdita di GSH dovuta alla sua esportazione verso i neuroni o alla disintossicazione degli elettrofili spinga gli astrociti a ricostituire i precursori del GSH. È interessante notare che la deplezione di GSH aumenta l’attività mitocondriale negli astrociti [205], ma i meccanismi esatti che regolano questo fenomeno non sono ancora chiari.

Questa breve panoramica del ruolo dei mitocondri nella funzione delle cellule gliali che include metabolismo, omeostasi redox, segnalazione di Ca2+, infiammazione e morte cellulare, indica chiaramente l'importanza della salute mitocondriale nelle cellule gliali e la sua rilevanza per la funzione neuronale. Tuttavia, questa revisione evidenzia anche la nostra limitata comprensione della funzione mitocondriale nelle cellule gliali e la necessità di ulteriori indagini in quest’area in rapida espansione.

Rimangono molte domande senza risposta riguardo al ruolo dei disturbi neurologici dei mitocondri, suggerendo che è tempo di pensare alla salute e alla disfunzione mitocondriale in un contesto più inclusivo al di fuori delle cellule neuronali. È diventato chiaro che il mtPTP mitocondriale gioca un ruolo chiave in un'ampia varietà di malattie umane la cui patologia comune può essere basata sulla disfunzione mitocondriale innescata dal Ca2+ e potenziata dallo stress ossidativo [206].

Le specie reattive dell'ossigeno provocano la degenerazione assonale e una riduzione del trasporto assonale, portando a distrofie assonali e neurodegenerazione, tra cui la malattia di Alzheimer [207], la sclerosi laterale amiotrofica [208], la malattia di Parkinson [209] e la malattia di Huntington [210].

Data l’importanza del trasporto assonale per la preservazione dell’integrità assonale, sorprendentemente si sa poco su come lo stress ossidativo influenzi il trasporto assonale e se questo contribuisca agli effetti dannosi di livelli elevati di ROS. I recenti progressi nello studio degli inibitori di piccole molecole per mtPTP rappresentano composti di alto valore terapeutico poiché l'attivazione e l'apertura del mtPTP costituiscono un bersaglio condiviso per numerose malattie [206].

Di conseguenza, sta avanzando la ricerca di terapie mirate a base di piccole molecole per alcune delle malattie umane più diffuse e terapeuticamente impegnative, come la sclerosi multipla, la sclerosi laterale amiotrofica, il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson, la malattia di Huntington e l'ictus.

Ad esempio, il danno da ischemia-riperfusione è un disturbo chiave in cui l’apertura del mtPTP svolge un ruolo di primo piano nel danno ischemico di qualsiasi tessuto, che è più pronunciato nel danno ischemico del cuore e del cervello. L'eccitotossicità, che è una delle principali vie del danno da ischemia-riperfusione, è caratterizzata dall'ingresso eccessivo di Ca2+ nei neuroni che può essere innescato principalmente dall'attivazione del glutammato e del recettore NMDA che induce l'apertura del mtPTP.

La malattia di Alzheimer è la forma più comune di disabilità mentale negli anziani e la combinazione di vari meccanismi che portano alla disomeostasi del Ca2+ attiva il mtPTP, avviando l'apoptosi dei neuroni e delle cellule vicine.

I neuroni dopaminergici dipendono tipicamente dai canali del Ca2+ di tipo L voltaggio-dipendenti per l'attività di pacemaking indipendente e il rilascio tonico di dopamina [211]. Di conseguenza, queste cellule sono particolarmente vulnerabili alle perturbazioni nella capacità tampone del Ca2+ dei mitocondri, che portano all'apertura del mtPTP nei pazienti con malattia di Parkinson. La malattia di Huntington, una malattia genetica progressiva che provoca disturbi motori, cognitivi e psichiatrici causati da mutazioni nel gene che codifica l'huntingtina (Htt) che alla fine porta alla morte in età adulta, è un altro esempio che sembra coinvolgere difetti mitocondriali dipendenti dal mtPTP nella sua patogenesi.

Nella sclerosi laterale amiotrofica, i motoneuroni colpiti mostrano gonfiore e frammentazione mitocondriale, e il Ca2+ mitocondriale induce depolarizzazioni anomale della membrana che portano all'apertura del mtPTP.

La sclerosi multipla è la malattia invalidante più comune degli adulti giovani e di mezza età e la degenerazione assonale è una parte critica della patogenesi della SM e un importante determinante della disabilità permanente. Si ipotizza un sovraccarico assoplasmatico di Ca2+ guidato da squilibri ionici e ROS portare a una disfunzione tomitocondriale e provocare un’apertura patologica del PTP, che in definitiva potrebbe essere fondamentale per la degenerazione assonale nella SM [211].

Pertanto, esiste una lunga lista di patologie umane in cui tali inibitori del mtPTP possono svolgere un ruolo cruciale. Si noti che il contributo alla disfunzione mitocondriale è stato convenzionalmente attribuito ai neuroni e agli assoni.

L'importanza delle interazioni glia-assoni in termini di metabolismo, segnalazione e funzione è ora riconosciuta, ma le domande su quale sia il ruolo dei mitocondri degli astrociti nella patogenesi di queste malattie rimangono attualmente senza risposta. La ricerca futura che affronta queste domande rivelerà una migliore comprensione delle malattie neurodegenerative e identificherà nuovi bersagli terapeutici.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni del National Institute of Aging (NIA, AG033720) e del National Institute of Neurological Diseases (NINDS, NS094881) a SB. Ringraziamo il Dr. Chris Nelson per aver contribuito a modificare questo articolo.

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