Alterazioni cardiovascolari autonomiche nella malattia renale cronica: effetti della dialisi, del trapianto di rene e della denervazione renale

edmund.chen@wecistanche.com

introduzione

Il controllo autonomo della circolazione subisce profonde alterazioni nella cronicamalattie renali,con importanti effetti sulla regolazione parasimpatica e simpatica del cuore e della circolazione periferica [1•, 2•]. Queste alterazioni possono avere importanti esiti clinici avversi nei pazienti con cronicomalattie renali, determinando sia l'insorgenza di episodi di ipotensione intradialitica acuta sia lo sviluppo e la progressione di complicanze cardiovascolari, come cardiopatia ipertensiva, malattia coronarica, insufficienza cardiaca e aritmie cardiache maggiori, con conseguente aumento del rischio di malattie cardiovascolari fatali e non fatali eventi [1•, 2•]. Se e in che misura queste alterazioni autonomiche sono irreversibili o possono essere favorevolmente influenzate dall'emodialisi etrapianto di reneè dibattuto. Iniziamo questa rassegna descrivendo le alterazioni del controllo cardiovascolare simpatico e parasimpatico che si verificano in presenza dimalattie renalie discutere i risultati degli studi condotti dal nostro gruppo e altri su questo tema. Descriviamo quindi i meccanismi responsabili di queste alterazioni, soffermandoci in particolare sulla ridotta modulazione riflessa della pulsione cardiovascolare vagale e adrenergica. Segue una valutazione approfondita di una questione dibattuta, la reversibilità della disfunzione autonomica mediante la procedura di emodialisi, con particolare attenzione ai dati raccolti dal nostro gruppo. Le modificazioni nella regolazione cardiovascolare autonomica esercitate datrapianto renalesarà poi discusso. Infine, verrà data enfasi all'impatto autonomico direnaledenervazione quando utilizzato nel trattamento della cronicamalattie renali- ipertensione resistente correlata.

Parole chiave:Sistema nervoso simpatico . Baroriflesso. Riflesso cardiopolmonare. Insufficienza renale . Emodialisi. Trapianto renale. Denervazione renale.malattie renali

CISTANCHE MIGLIORA LA MALATTIA RENALE/RENALE

Alterazioni cardiovascolari autonomiche nella malattia renale cronica

La prima evidenza che cronicamalattie renaliè caratterizzata da disfunzione autonomica cardiovascolare risale a 50 anni fa, quando Goldberger e collaboratori e Soriano e colleghi [3, 4] riferirono che le risposte della frequenza cardiaca alla manovra di Valsalva, fisiologicamente caratterizzate da un aumento (fase di deformazione) seguito da una riduzione (rilascio fase), subiscono profondi cambiamenti nei pazienti uremici. In particolare, le risposte all'abbassamento della frequenza cardiaca sembravano essere compromesse all'inizio del decorso clinico delmalattie renali.Questi risultati, che sono stati confermati e ampliati negli anni successivi da altri ricercatori [5, 6], sono stati attribuiti a una compromissione della regolazione parasimpatica dell'attività del nodo del seno [1•, 7, 8]. È stato suggerito che le alterazioni siano responsabili dell'incapacità di aumentare la gittata cardiaca in risposta alla riduzione delle resistenze vascolari periferiche, portando alla frequente comparsa di ipotensione intra o post-dialitica [9].

Insieme alle alterazioni parasimpatiche sopra annotate, cronichemalattie renaliè anche caratterizzato da profonde anomalie nel controllo cardiovascolare simpatico. Questi sono stati originariamente descritti sulla base della misurazione delle concentrazioni plasmatiche di norepinefrina venosa [10-12]. Questo approccio ha il limite che non è possibile determinare se e in che misura l'aumento dei livelli circolanti del neurotrasmettitore adrenergico rifletta un vero aumento del deflusso cardiovascolare simpatico. L'aumento dei livelli plasmatici di noradrenalina può dipendere non solo da una maggiore secrezione dai terminali nervosi adrenergici, ma anche da una ridotta clearance tissutale e/o da una ridotta ricaptazione neuronale [13•]. Nonostante queste limitazioni, la valutazione della funzione simpatica nella cronicamalattie renalisi basa da molti anni sul dosaggio della noradrenalina plasmatica venosa, che ha dimostrato di essere costantemente aumentata, in particolare negli stadi più avanzati della malattia cronicamalattie renali.

Negli ultimi 30 anni, la valutazione dell'impulso cardiovascolare adrenergico umano ha ricevuto un rinnovato interesse da parte di ricercatori e clinici grazie alla disponibilità di nuove tecniche analitiche in grado di superare i limiti del dosaggio della norepinefrina plasmatica. Questi includono la tecnica di spillover della norepinefrina radiomarcata, l'analisi dello spettro di potenza del segnale della frequenza cardiaca, il neuroimaging e la registrazione microneurografica diretta del traffico del nervo simpatico postgangliare efferente nei nervi periferici (brachiali o peroneali) [13•]. La tecnica di spillover della noradrenalina, che si basa sull'uso di materiale radiomarcato, è largamente impiegata in altre condizioni cliniche caratterizzate da overdrive simpatico, come insufficienza cardiaca, ipertensione, obesità e sindrome metabolica, per definire i modelli di spinta adrenergica regionale nelrenale,circolazioni coronariche e cerebrali. Il suo utilizzo nei pazienti con cronicomalattie renaliè potenzialmente pericoloso per la possibilità di accumulo di traccianti radioattivi e di valore molto limitato per la comprensione della funzione simpatica regionale poiché la clearance corporea totale della norepinefrina radiomarcata dipende dalla conservazionefunzione renale[13•]. Un altro approccio allo studio della funzione autonomica è l'analisi spettrale di potenza della variabilità della frequenza cardiaca [13•]. Questo approccio è attraente perché non è invasivo e relativamente facile ed economico da eseguire. Ha anche limitazioni significative, in particolare come indicatore quantitativo e specifico dell'attività simpatica cardiaca, in contrapposizione all'attività parasimpatica, e la sua intuizione non si estende oltre il controllo simpatico della frequenza cardiaca [13•]. Nonostante queste limitazioni, l'analisi della variabilità della frequenza cardiaca nei pazienti uremici ha confermato che la regolazione parasimpatica dell'attività del nodo del seno è compromessa nei pazienti uremici [14-17].

Al contrario, la registrazione diretta del traffico del nervo simpatico del muscolo postgangliare efferente fornisce informazioni dirette sul comportamento del deflusso simpatico centrale in pazienti cronicimalattie renali[13•]. Questi dati sono stati recentemente rivisti dal nostro gruppo in una meta-analisi di 29 studi con un totale di oltre 600 pazienti uremici partecipanti [18••]. La nostra analisi ha rivelato cinque risultati principali. In primo luogo, simile a ipertensione, insufficienza cardiaca e obesità, cronicamalattie renaliè caratterizzata dall'attivazione del sistema nervoso simpatico che coinvolge il cuore e la circolazione periferica [13•, 19–23]. In secondo luogo, l'aumento del traffico del nervo simpatico si verifica sia nel cronico lieve-moderato che gravemalattie renali,indicando che l'attivazione simpatica inizia all'inizio del decorso clinico dimalattie renalie aumenta con la gravità direnalemenomazione [20, 23]. Terzo, come è stato descritto nell'ipertensione e nell'insufficienza cardiaca, l'overdrive adrenergico che si verifica nelle prime fasi della cronicamalattie renalipuò svolgere un ruolo compensatorio che preserva un'adeguata perfusione tissutale, ma può causare nel tempo effetti avversi con conseguente sviluppo e progressione del danno d'organo, come ipertrofia ventricolare sinistra e disfunzione diastolica, riduzione della compliance arteriosa e alterata funzione endoteliale e distensibilità vascolare. 1•, 2•, 13•, 24–26]. In quarto luogo, l'entità dell'overdrive adrenergico aumenta progressivamente al diminuire della velocità di filtrazione glomerulare nelle diverse fasi cliniche della malattia (Fig. 1). Questo può essere rilevato in cronicomalattie renalidi varie eziologie, come nefrosclerosi, glomerulonefrite cronica e nefrite interstiziale [19-23, 27]. Infine, l'overdrive simpatico non si verifica a livello della circolazione cutanea, presumibilmente a causa della pulsione adrenergica nel letto vascolare della pelle [2•].

Un altro approccio per valutare la funzione simpatica è la tecnica di neuroimaging, che utilizza una quantità molto piccola di ammina simpatica radiomarcata (123metaiodobenzoguanidina) per visualizzare l'innervazione simpatica di un dato organo, in particolare il cuore [13•]. Nei pazienti uremici, vi è un rapido washout del materiale radiomarcato dal cuore, presumibilmente a causa della ridotta conservazione vescicolare o dell'aumento del rilascio di noradrenalina endogena dai nervi adrenergici cardiaci [28, 29]. Il modo più semplice per valutare la funzione cardiovascolare mediata dal simpatico è la valutazione della frequenza cardiaca a riposo. Ciò si basa sull'evidenza che valori di frequenza cardiaca elevati (1) dipendono da un aumento della spinta adrenergica al cuore e, in misura minore, da un ridotto tono parasimpatico [1•], (2) sono comuni in condizioni caratterizzate da attivazione simpatica, come insufficienza cardiaca, ipertensione e obesità [30] e (3) sono direttamente e significativamente correlati a marcatori adrenergici consolidati, come la norepinefrina plasmatica e il traffico dei nervi simpatici muscolari, in varie forme di malattie metaboliche e cardiovascolari, nonché malattie cronichemalattie renali[31]. Tuttavia, un recente studio del nostro gruppo suggerisce che in cronicomalattie renali,la frequenza cardiaca non riflette l'entità della compromissione funzionale, in base alla misurazione della velocità di filtrazione glomerulare stimata [32]. Questa varianza è da quanto si osserva misurando direttamente il traffico del nervo simpatico muscolare tramite microneurografia clinica in pazienti conmalattie renali. Ciò suggerisce che la sensibilità della frequenza cardiaca come marker simpatico è inferiore nella cronicamalattie renalirispetto a insufficienza cardiaca, obesità o ipertensione.

La cistanche migliorerà la funzionalità renale/renale

Alterazioni nel controllo cardiovascolare riflessoCi sono prove conclusive che il controllo vagale alterato della frequenza cardiaca e l'aumentata pulsione simpatica osservati nella cronicamalattie renaliavere un'origine riflessa. L'evidenza di un alterato controllo vagale della frequenza cardiaca risale all'osservazione che la risposta bradicardica alla stimolazione dei barocettori arteriosi tramite iniezione in bolo endovenoso di fenilefrina era significativamente ridotta nei pazienti in emodialisi cronica rispetto ai controlli sani di pari età [7]. Questa scoperta è stata successivamente confermata utilizzando altri metodi di valutazione della funzione simpatica, come l'iniezione endovenosa in bolo di angiotensina o l'inalazione di nitrato di amile, o la valutazione della sensibilità baroriflessa spontanea tramite l'analisi spettrale di potenza del segnale della frequenza cardiaca con il metodo della trasformata di Fourier veloce [8, 14–17].

Il nostro gruppo ha studiato il controllo cardiovascolare del riflesso autonomo in 25 pazienti uremici giovani (età: 31,2±2,6 anni, media ± SEM) mantenuti in emodialisi tre volte alla settimana per una media di 4 anni di follow-up (34). Abbiamo valutato il controllo dei barocettori e dei recettori cardiopolmonari della circolazione prima e dopo l'emodialisi in tutti i pazienti e in un gruppo selezionato di pazienti, seguendotrapianto di rene[1•, 33, 34]. Lo studio è stato approvato dai Comitati Etici delle istituzioni coinvolte. Il controllo dei barocettori carotidei della frequenza cardiaca è stato valutato tramite la tecnica della camera del collo [33], che ha consentito la stimolazione selettiva dei barocettori carotidei aumentando progressivamente la pressione transmurale carotidea attraverso l'applicazione di pressioni negative nella camera del collo. L'abbassamento riflesso della frequenza cardiaca è stato misurato nei 2-3 cicli cardiaci immediatamente successivi allo stimolo barocettore analizzando il tracciato ECG. La sensibilità baroriflesso è stata espressa come la pendenza della regressione lineare tra l'allungamento dell'intervallo RR sull'ECG e la pressione negativa applicata intorno al collo. Come mostrato in Fig. 2, la sensibilità del baroriflesso è stata significativamente ridotta nei pazienti uremici (barre nere) rispetto a un gruppo di 10 controlli sani della stessa età (barre bianche), confermando la compromissione del controllo del barocettore carotideo della frequenza cardiaca.

Abbiamo anche valutato il controllo del recettore cardiopolmonare della resistenza vascolare dell'avambraccio, la concentrazione plasmatica di norepinefrina venosa e l'attività della renina plasmatica in questi pazienti. Abbiamo utilizzato la classica tecnica della pressione negativa della parte inferiore del corpo, che, riducendo il ritorno venoso al cuore, disattiva i recettori volume-sensibili nelle camere cardiache e nel letto vascolare polmonare [34]. Come mostrato in Fig. 3 (barre bianche), questa manovra ha indotto un marcato aumento del tono vasocostrittore simpatico nel letto vascolare del muscolo scheletrico, con aumenti significativi della resistenza vascolare dell'avambraccio e della concentrazione plasmatica di norepinefrina venosa e dell'attività della renina nei normali soggetti di controllo. Tutte queste risposte riflesse sono state notevolmente attenuate nei pazienti con cronicomalattie renali, in particolare in quelli con malattia allo stadio terminale (barre nere) [33]. I nostri risultati più recenti indicano anche che, insieme alle alterazioni del riflesso baroriflesso arterioso e del riflesso cardiopolmonare, è cronicamalattie renaliè anche caratterizzato da una marcata attivazione tonica dei chemocettori, che può dare un ulteriore contributo all'aumentata pulsione simpatica osservata in questi pazienti [35].

Effetti autonomi e riflessi dell'emodialisiMolti studi hanno esaminato l'impatto dell'emodialisi a lungo termine sul controllo cardiovascolare autonomo [1•, 5, 19, 33, 36, 37]. Sebbene i risultati non siano generalmente riusciti a dimostrare un miglioramento significativo della disfunzione autonomica correlata all'uremia, sono state segnalate alcune eccezioni. Come accennato in precedenza, abbiamo valutato le risposte del riflesso carotideo e cardiopolmonare nei pazienti uremici prima e dopo la procedura di emodialisi acuta [33]. Abbiamo scoperto che, dopo una singola sessione di emodialisi, il controllo dei barocettori carotidei della frequenza cardiaca era significativamente potenziato e le risposte vascolari e umorali alla disattivazione del recettore cardiopolmonare erano significativamente migliorate (Fig. 3). Tra i fattori proposti per spiegare i diversi risultati riportati nei vari studi pubblicati, il principale è la durata dello stato uremico, che è

associato a una neuropatia che di solito è irreversibile e non risponde a interventi terapeutici come l'emodialisi. Inoltre, il tipo di procedura dialitica impiegata può influenzare le risposte autonome. Questo potrebbe essere il caso dell'emodialisi notturna, che è stata segnalata per ridurre i livelli plasmatici di noradrenalina, aumentare la vasodilatazione endotelio-dipendente, migliorare la sensibilità baroriflessa e normalizzare la pressione sanguigna dei pazienti ipertesi con stadio terminalemalattia renale[38, 39]. Questo può essere anche il caso dell'emofiltrazione o dell'ultrafiltrazione, ma non della dialisi peritoneale, che non è stata segnalata per alterare i disordini autonomici rilevati nei pazienti uremici [1•, 36, 40]. È stato dimostrato che l'uso di sessioni di emodialisi frequenti (giornaliere) a breve termine senza aumentare il tempo totale di dialisi riduce significativamente il traffico del nervo simpatico, creando così una valida opzione terapeutica rispetto alla consueta procedura tre volte a settimana [41].

Effetti autonomi e riflessi del trapianto di reneLe prove sopra riportate non chiariscono una questione cruciale, se e in che misura le anomalie autonomiche e riflesse che si verificano nella cronicamalattie renalihanno una natura funzionale piuttosto che strutturale e se possono essere invertiti dal trattamento. Questa domanda ha ricevuto una risposta chiara dai risultati degli studi che hanno valutato il potenziale impatto ditrapianto di renesulla funzione autonomica e riflessa. Questi studi hanno dimostrato che il controllo parasimpatico del cuore migliora chiaramente doporenaletrapianto. Ciò è stato documentato anni fa valutando le risposte della frequenza cardiaca alla manovra di Valsalva e il rapporto espirazione/inspirazione e più recentemente tramite l'analisi spettrale di potenza del segnale della frequenza cardiaca [1•, 5, 6, 15, 42]. Anche il controllo baroriflesso della frequenza cardiaca, valutato con la tecnica della camera del collo, è stato significativamente migliorato nei 9 pazienti uremici che abbiamo esaminato 3 mesi dopotrapianto di rene(Fig. 2) [33]. Potenziamento simile è stato rilevato da altri ricercatori utilizzando la tecnica di infusione di farmaci vasoattivi [1•]. Analogamente al baroriflesso arterioso, il riflesso cardiopolmonare subisce un miglioramento significativo dopotrapianto di rene. Abbiamo scoperto che l'aumento della resistenza vascolare dell'avambraccio, della norepinefrina plasmatica venosa e dell'attività della renina plasmatica innescato dalla disattivazione del recettore cardiopolmonare indotto da un lieve grado di pressione negativa nella parte inferiore del corpo era significativamente potenziato dopotrapianto di rene, le risposte riflesse diventano quasi indistinguibili da quelle osservate nelle persone sane [33].

Usando la noradrenalina plasmatica venosa come marker di impulso adrenergico, noi e altri abbiamo riscontrato una riduzione significativa in seguitotrapianto renale[1•, 2•, 33]. Questo è stato anche il caso dell'imaging della 123metaiodobenzoguanidina [42]. Tuttavia, altri metodi di valutazione della funzione simpatica non hanno supportato la disattivazione neuroadrenergica osservata di seguitotrapianto renalecon questi metodi. Ciò è stato particolarmente vero per i risultati degli studi basati sulla microneurografia clinica, che non hanno dimostrato effetti simpato-inibitori significativi ditrapianto renale[20]. Questo risultato è probabilmente correlato alla simpaticoeccitazione provocata da ciclosporina, tacrolimus o altri agenti immunosoppressori somministrati per evitarerenerigetto dell'allotrapianto [43, 44]. La ritenzione dei reni nativi malati è un'altra causa di simpaticoeccitazione e la rimozione chirurgica dei reni nativi combinata contrapianto renalepuò consentire una normalizzazione quasi completa della funzione cardiovascolare simpatica [20]. Questa scoperta suggerisce che i segnali provenienti dal rene o dai reni nativi che attivano il sistema nervoso centrale possono mascherare i veri effetti simpaticoinibitori ditrapianto di renenei pazienti uremici [45].

CISTANCHE MIGLIORERA' L'INSUFFICIENZA RENALE/RENALE

Effetti della denervazione renale sulle alterazioni autonome correlate all'insufficienza renaleRecenti studi clinici hanno dimostrato che l'ablazione bilaterale delrenalenervi possono comportare benefici duraturi perfunzione renalenei pazienti con cronicomalattie renali[46•, 47]. In questo contesto sono state osservate anche marcate riduzioni del traffico del nervo simpatico del muscolo e del rilascio di norepinefrina in tutto il corpo [22]. Non sono disponibili informazioni sull'impatto direnaledenervazione sul controllo cardiovascolare parasimpatico, sebbene l'osservazione che dopo non siano state osservate variazioni nette della frequenza cardiacarenaledenervation [22, 46•, 47, 48] parla contro un effetto maggiore della procedura sulla regolazione vagale del cuore. Allo stesso modo, nessuna osservazione è stata riportata sull'impatto direnaledenervazione sul controllo cardiovascolare riflesso in pazienti con cronicomalattie renali,sebbene sia stato riportato un miglioramento del controllo baroriflesso del traffico del nervo simpatico in pazienti con ipertensione veramente resistente e preservatafunzione renale [49].

Conclusioni

Questa revisione solleva una domanda che dovrebbe essere avanzata, vale a dire, perché dovremmo valutare e definire il profilo cardiovascolare autonomo nei pazienti con cronicomalattie renali.La risposta si basa sull'evidenza che la funzione autonomica ha una rilevanza prognostica indipendente in questi pazienti. Ciò è stato dimostrato per la noradrenalina plasmatica venosa, dove elevati livelli circolanti di questo neurotrasmettitore adrenergico (e quindi probabilmente maggiori livelli di attivazione simpatica) sono stati associati a un tasso di sopravvivenza inferiore, anche dopo che i dati sono stati aggiustati per i fattori confondenti [50]. Ciò è stato dimostrato anche per anomalie nell'24-analisi spettrale della frequenza cardiaca, livelli maggiori di variabilità della frequenza cardiaca associati a un aumentato rischio di sviluppare aritmie cardiache pericolose per la vita e morte improvvisa nei pazienti uremici [51, 52 ]. Pertanto, la valutazione dei profili cardiovascolari autonomici dei pazienti con cronicomalattie renalifornisce informazioni utili per la valutazione del proprio rischio cardiovascolare individuale e quindi per definire l'intervento terapeutico più appropriato.