L'autofagia come potenziale meccanismo alla base dell'effetto biologico della 1,25-diidrossivitamina D3 sulla parodontite: una recensione narrativa

Astratto

La principale forma attiva della vitamina D, la 1,25-diidrossivitamina D3 (1,25D3), è nota per la sua ampia bioattività nei tessuti parodontali. Sebbene gli esatti meccanismi alla base della sua azione protettiva contro la parodontite rimangano poco chiari, studi recenti hanno dimostrato che 1,25D3 regola l’autofagia. L’autofagia è vitale per il controllo dell’invasione dei patogeni intracellulari, la regolazione dell’infiammazione e l’equilibrio metabolico osseo nell’omeostasi del tessuto parodontale e la sua regolazione potrebbe essere un percorso interessante per futuri studi parodontali. Poiché la carenza di vitamina D è un problema sanitario mondiale, il suo ruolo come potenziale regolatore dell’autofagia fornisce nuove informazioni sulle malattie parodontali. Sulla base di questa premessa, questa revisione narrativa della letteratura mirava a indagare la possibile connessione tra 1,25D3 e autofagia nella preodontite. È stata condotta una ricerca bibliografica completa su PubMed utilizzando le seguenti parole chiave (ad esempio, vitamina D, autofagia, parodontite, agenti patogeni, cellule epiteliali, immunità, infiammazione e perdita ossea). In questa recensione, vengono riassunti gli studi più recenti sull'azione protettiva della 1,25D3 contro la parodontite e sulla regolazione dell'autofagia da parte della 1,25D3, e viene analizzato il potenziale ruolo dell'autofagia attivata dalla 1,25D3-nella patogenesi della parodontite. analizzato. 1,25D3 può esercitare un effetto protettivo contro la parodontite attraverso diverse vie di segnalazione nella patogenesi della parodontite, e almeno parte di questo effetto regolatorio è ottenuto attraverso l'attivazione della risposta autofagica. Questa revisione aiuterà a chiarire la relazione tra 1,25D3 e autofagia nell’omeostasi dei tessuti parodontali e fornirà prospettive ai ricercatori per ottimizzare le strategie di prevenzione e trattamento in futuro.

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Parole chiave

Vitamina D, Autofagia, Parodontite, Barriera epiteliale, Immunità, Infiammazione, Perdita ossea alveolare

Sfondo

La parodontite è una malattia infettiva complessa che distrugge i tessuti parodontali e ha diversi fattori eziologici e concomitanti. È altamente diffuso nelle popolazioni di tutto il mondo [1]. L’interazione dinamica tra l’infezione polimicrobica parodontale complessa e una risposta immunitaria distruttiva è un fattore patogeno fondamentale della parodontite [1, 2]. Sono ancora necessari ulteriori miglioramenti nella diagnosi e nel trattamento della parodontite e dovrebbero essere sviluppati nuovi tipi di terapie a basso costo e ad alto impatto [1]. Ci sono oltre un miliardo di persone in tutto il mondo che soffrono di carenza di vitamina D (VD), un problema di salute pubblica globale che non può essere sottovalutato [3]. Un livello sierico di 25-idrossivitamina D [25(OH)D] inferiore a 20 ng/mL (50 nmol/L) è definito come deficit e un valore di 21–29 ng/mL (52,5–72,5 nmol/L) è insufficiente [4 ]. Il deficit di VD è correlato al rischio di parodontite [5, 6]. Pertanto, lo studio del ruolo delle malattie cardiovascolari nella salute parodontale è di grande importanza. La VD è una vitamina liposolubile e precursore degli ormoni steroidei. Dopo due idrossilazioni, principalmente nel fegato e nei reni (o in altri tessuti) [7], viene convertito nella sua forma attiva principale, la 1,25-diidrossi vitamina D3 (1,25D3), che regola un'ampia gamma di processi biologici nei tessuti bersaglio attraverso percorsi genomici e non genomici [8] (Fig. 1). È interessante notare che è stata osservata la conversione locale della vitamina D3 sia in 25(OH)D3 che in 1,25(OH)2D3 nei cheratinociti orali, nei fibroblasti gengivali umani (HGF) e nelle cellule del legamento parodontale (HPDLC) [9, 10]. La somministrazione topica di vitamina D3 inattiva ha mostrato un effetto antinfiammatorio simile a quello della 1,25(OH)2D3, indicando la possibilità dell’applicazione diretta della vitamina D3 inattiva alla gengiva [10]. Inoltre, le funzioni biologiche della 1,25D3 sono ottenute principalmente legandosi al recettore della vitamina D (VDR), un membro della superfamiglia dei recettori nucleari che media la trascrizione dei geni bersaglio (Fig. 1). È stato dimostrato che il VDR non esiste solo nelle cellule epiteliali classiche del piccolo intestino, nelle cellule ossee e nelle cellule renali, ma anche in varie cellule immunitarie, cellule tumorali e cellule epiteliali, rivelando il ruolo chiave della 1,25D3 in molte malattie extra-scheletriche. 8, 11]. Recentemente, 1,25D3 è diventato un tema caldo nella ricerca sulla parodontite. Il suo importante ruolo nella difesa dalle infezioni microbiche e nella modulazione delle risposte immunitarie nell’ambiente orale è stato ampiamente discusso. Tuttavia, l’esatto meccanismo molecolare sottostante rimane poco chiaro.

L'autofagia, un processo di degradazione lisosomiale altamente conservato, è fondamentale per il mantenimento dell'omeostasi dell'organismo. Le alterazioni dell’autofagia sono state associate a varie malattie, inclusa la parodontite [12]. È stato segnalato il suo potenziale ruolo nella patogenesi della parodontite [13]. Pertanto, mantenere l’omeostasi dell’autofagia è importante. Negli ultimi anni, lo sviluppo di modulatori dell’autofagia ha suscitato un ampio interesse; questi modulatori hanno mostrato un grande potenziale terapeutico per alcune malattie correlate [14]. Prove crescenti indicano che 1,25D3 può promuovere l’autofagia per proteggere dallo sviluppo di malattie infettive e infiammatorie [15]. Inoltre, gli studi sperimentali sull'associazione tra 1,25D3 e autofagia nella parodontite sono ancora agli inizi e non è stata pubblicata alcuna revisione completa per analizzare la possibilità che la regolazione dell'autofagia sia coinvolta nella protezione mediata da 1,25D3-contro parodontite. Data l'importanza dell'interazione tra 1,25D3 e autofagia, questa revisione riassume le ultime prove relative a (1) il meccanismo protettivo di 1,25D3 contro la parodontite scoperto finora, (2) la connessione tra 1,25D3 e autofagia e (3) possibili ruoli dell'autofagia modulata 1,25D3- nell'uccisione di agenti patogeni, nella modulazione delle risposte immunitarie e infiammatorie e nella riduzione della perdita ossea.

Fig. 1 Metabolismo della vitamina D e risposta biologica con effetti genomici e non genomici. La VD si forma principalmente attraverso l'esposizione alla radiazione solare ultravioletta B (UVB) da parte del 7-deidrocolesterolo (7-DHC) nella pelle umana e può anche essere derivata dalla dieta. La quantità di VD ottenuta da diete e integratori è molto bassa. La VD viene rilasciata in circolazione in combinazione con le proteine ​​leganti la VD (VDBP) nel fegato, dove viene convertita in 25(OH)D mediante l'azione della vitamina D-25-idrossilasi (25-OHase). Dopo il legame del 25(OH)D ai VDBP, raggiunge successivamente il rene o altri tessuti (come le cellule epiteliali) [7], dove viene convertito nella forma attiva 1,25(OH)2D mediante {{13} }idrossivitamina D-1 idrossilasi (1-Ohasi, CYP27B1). Il metabolita biologicamente più attivo della VD è il 1,25(OH)2D3 (1,25D3), che deriva dalla vitamina D3 (colecalciferolo) ed esercita i suoi effetti biologici principalmente legandosi al VDR. Nel nucleo, 1,25D3 può legarsi successivamente al recettore nucleare VDR, al recettore dei retinoidi X (RXR) e agli elementi di risposta VD (VDRE), che influenzano la trascrizione dei geni bersaglio, influenzando infine la sintesi e la decomposizione proteica. Inoltre, 1,25D3 può legarsi alla proteina legante gli steroidi a risposta rapida associata alla membrana (MARRS) del recettore di membrana per esercitare un effetto non genetico interagendo con altre vie di segnalazione

Azione protettiva del 1,25D3 contro la parodontite

Uccisione degli agenti patogeni

Rispetto agli antibiotici che possono portare alla resistenza batterica e ad alcune reazioni allergiche, l’1,25D3 ha un elevato profilo di sicurezza perché modula l’immunità innata (compresi i peptidi antimicrobici (AMP) e l’autofagia) per esercitare effetti antimicrobici e può anche agire direttamente sui batteri (Fig. .2A). Gli AMP, tra cui la catelicidina, le -defensine e le proteine ​​S100, sono prodotti principalmente da cellule immunitarie ed epiteliali [16]. LL-37, l'unico membro umano della famiglia delle catelicidine, ha attività antibatterica contro vari patogeni orali [17]. Il gene del peptide antimicrobico della catelicidina (CAMP) è un bersaglio diretto della trascrizione mediata da VDR [18]. Le proprietà antibatteriche della 1,25D3 contro l'Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A. actinomycetemcomitans) potrebbero anche derivare dalla LL-37 indotta dalla 1,25D3-[19]. Quando la concentrazione del biomarcatore della vitamina D 25(OH)D3 nel siero era inferiore a 30 ng/mL in pazienti con carie dentale, i livelli di immunoglobulina A secretoria (sIgA), proteina legante LPS (LBP), catelicidina e attività antiossidante totale diminuito. Dopo l'integrazione di VD (VDS), i livelli sono tornati alla normalità [20] e i livelli di LL-37 nella saliva erano correlati alla concentrazione sierica di vitamina D nei bambini di sei anni [21]. Questi risultati dimostrano l'importante ruolo degli AMP indotti da 1,25D3-, suggerendo una potenziale associazione tra deficit di VD e suscettibilità alle infezioni microbiche.

Recentemente alcuni studi hanno riportato un effetto diretto della 1,25D3 su alcune cellule batteriche. A causa della sua forte liposolubilità, l’integrità della membrana cellulare potrebbe essere alterata e la permeabilità ad altre sostanze, come gli antibiotici, potrebbe essere aumentata [22, 23]. 1,25D3 esercita un effetto inibitorio su Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum), A. actinomycetemcomitans, Solobacterium moorei e Streptococcus mutans (S. mutans) ad alte concentrazioni (maggiori o uguali a 100 ug/mL), mentre 1,25D3 è stato riscontrato che esercita un'attività antibatterica specifica contro Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis) a concentrazioni molto basse (concentrazione minima inibente [MIC]: da 3,125 a 6,25 ug/mL, MBC: da 6,25 a 25 ug/mL). Inoltre, 1,25D3 può ridurre significativamente l’espressione genica dei fattori di virulenza coinvolti nella colonizzazione batterica (fmA, hagA e hagB) e dei fattori coinvolti nella distruzione dei tessuti (rgpA, rgpB e kgp) [24]. A differenza degli antibiotici che prendono di mira la vitalità in vitro dei batteri, prendere di mira i geni dei fattori di virulenza batterica che sono fondamentali per la vitalità in vivo può ridurre la resistenza batterica, un altro valido approccio antibatterico alternativo. È interessante notare che è stato scoperto che 1,25D3 esercita un effetto sinergico parziale contro P. gingivalis quando combinato con metronidazolo. In combinazione con la tetraciclina, la 1,25D3 ha mostrato un effetto additivo [24].

Fig. 2 Possibile meccanismo attraverso il quale la 1,25D3 esercita effetti biologici sui tessuti parodontali. A 1,25D3 ha avuto un effetto antimicrobico diretto contro specifici agenti patogeni grazie alla sua attività litica e all'inibizione dei fattori di virulenza di P. gingivalis, oltre ad aumentare i livelli di espressione di LL-37 e sIgA nella saliva. Dopo l'invasione di P. gingivalis, 1,25D3 induce l'autofagia funzionale a degradare P. gingivalis e sovraregola l'espressione del gene AMP per uccidere i patogeni, esercitando un'azione antimicrobica indiretta. B 1,25D3 impedisce la segnalazione del TNF- -NF-κB e sovraregola la segnalazione VHL per proteggere la barriera epiteliale dall'invasione dei patogeni nei tessuti profondi. Il suo ruolo protettivo comprende il rafforzamento delle giunzioni intercellulari, la diminuzione della risposta infiammatoria (ridotti livelli di TNF , IL-6, IL-12, IFN , IL-1 e HIF-1 ) e ridotta apoptosi dei cheratinociti. Inoltre, il 25(OH)D3 viene convertito in 1,25D3 attivo nelle cellule epiteliali gengivali e successivamente manifesta i suoi effetti biologici legandosi al VDR. C 1,25D3 può esercitare le sue proprietà antinfiammatorie contro l'infezione da P. gingivalis regolando diverse vie di segnalazione nei macrofagi/monociti (come NF-κB e MAPK) e aumentando la polarizzazione delle cellule Th al fenotipo Th2/Treg, accompagnato mediante downregulation di alcune citochine proinfiammatorie (come IL-17 e IL-6) e upregulation di AMP, AhR, IL-4 e IL-10. D 1,25D3 può esercitare il suo effetto sull'osso alveolare attraverso la regolazione immunitaria, l'inibizione dell'osteoclastogenesi, l'induzione della differenziazione osteogenica e la regolazione trascrizionale dei fattori correlati all'osteogenesi. Tuttavia, la sua risposta alla perdita ossea, come la regolazione dei fattori legati all’osteogenesi, può essere localmente ridotta dagli stimoli infiammatori

Barriera epiteliale

La barriera epiteliale orale separa l'ospite dall'ambiente orale e la naturale barriera fisiologica dell'organismo impedisce ad agenti patogeni e sostanze esogene di penetrare nei tessuti profondi. Nell’epitelio gengivale, i cheratinociti orali sono il tipo di cellula primaria collegata da varie proteine ​​transmembrana con strutture e funzioni speciali, come giunzioni strette, giunzioni aderenti e giunzioni gap [25]. Le giunzioni strette sono barriere semipermeabili composte da claudina, occludina e zonula occludens (ZO)-1-3. Le giunzioni aderenti sono costituite da caderina transmembrana (principalmente caderina E) e catenina intracellulare [25]. Il VDR è espresso nell'intero strato epiteliale gengivale [26]. La segnalazione 1,25D3/VDR regola l'espressione di diverse proteine ​​coinvolte nelle giunzioni intercellulari (tra cui claudina, occludina, ZO-1/2, E-caderina e -catenina) per mantenere l'integrità della barriera epiteliale [27, 28]. Nei cheratinociti orali umani, le giunzioni intercellulari (ECJ) della E-caderina possono essere dissociate dalla metalloproteinasi 9 della matrice (MMP-9) indotta dal fattore di necrosi tumorale (TNF-) [26]. Inoltre, 1,25D3 può ridurre la produzione di MMP-9 inibendo la segnalazione del fattore nucleare κB (NF-κB), attenuando così la downregulation delle ECJ e migliorando le giunzioni intercellulari [26]. L’aumento dell’apoptosi delle cellule epiteliali orali può distruggere la barriera mucosa e accelerare l’invasione batterica. 1,25D3/VDR riduce l'apoptosi dei cheratinociti orali inibendo l'attivazione del modulatore dell'apoptosi p53-sovraregolato NF-κB-dipendente (PUMA), che è un regolatore pro-apoptotico chiave. Inoltre, anche altri fattori apoptogeni indotti da Escherichia coli LPS, tra cui fosfo-p65 (p-p65) e caspasi attiva 3/9, sono stati ridotti di 1,25D3 [29]. 1,25D3/VDR può ridurre la risposta infiammatoria sia nella via von Hippel-Lindau (VHL) che in quella dipendente da NF-κB [29, 30]. I cheratinociti orali umani stimolati dall'LPS possono produrre una grande quantità di fattore inducibile dall'ipossia-1 (HIF-1 ) e quattro citochine chiave (interferone-[IFN], interleuchina-1 [IL{ {59}}], TNF e IL-6) [30]. L'HIF-1 aumenta la trascrizione delle citochine e accelera le risposte infiammatorie [31]. È stato scoperto che la sovraespressione di HIF-1 e di citochine infiammatorie nei cheratinociti orali umani viene invertita dal trattamento 1,25D3 attraverso la via di segnalazione NF-κB ostacolata e l'espressione sovraregolata di VHL; tuttavia, non è noto se 1,25D3 abbia un effetto regolatore diretto sull'HIF-1. L'espressione di IFN e IL-1 può essere ridotta di 1,25D3 in un percorso dipendente da HIF-1 -, mentre la downregulation di TNF- e IL-6 può avvenire attraverso l'inibizione di NF-kB via di segnalazione [30]. Uno studio in vivo ha rilevato che la mancanza di 1,25D3 nelle cellule epiteliali orali esacerba la risposta infiammatoria indotta da LPS nell’epitelio gengivale. Inoltre, i livelli di mRNA di IL-1 sono stati inibiti nei cheratinociti orali trattati con 10 nM di 1,25D3 [10]. L'espressione di altre citochine proinfiammatorie IL-8 e IL-12 è stata ridotta dal trattamento 1,25D3 nelle cellule epiteliali gengivali umane (HGEC) infettate con P. gingivalis, mentre in altre cellule del tessuto parodontale, come come HGF e HPDLC, è stato scoperto che anche 1,25D3 riduce i livelli infiammatori [32, 33]. Questi risultati suggeriscono che l'inibizione della segnalazione NF-κB da parte di 1,25D3 gioca un ruolo importante nel migliorare le giunzioni intercellulari, ridurre l'apoptosi e alleviare la risposta infiammatoria nelle cellule epiteliali orali (Fig. 2B).

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Regolazione immunitaria e infiammatoria

Lo sviluppo della parodontite causata da un'infezione da agenti patogeni orali è correlato ai mediatori infiammatori prodotti localmente durante il processo immunitario dell'ospite. Per quanto riguarda la VDS, si raccomanda che ai pazienti con deficit di VDS venga somministrata la VDS prima della chirurgia parodontale per evitare effetti negativi sui risultati del trattamento [34]. Recentemente, in alcuni studi in vivo, la VDS ha ridotto significativamente la risposta infiammatoria e la perdita di osso alveolare [10, 35, 36]. Tuttavia, è stato riportato anche il modesto effetto di 1,25D3 sulla parodontite con rilevanza clinica limitata [37], che può in parte derivare da diversi criteri standardizzati, popolazioni di studio, breve periodo di follow-up e disegno dello studio. Pertanto, l’efficacia a lungo termine e i criteri standardizzati della VDS come terapia adiuvante per il trattamento parodontale necessitano di essere ulteriormente studiati. Oltre agli HGEC, agli HGF e agli HPDLC menzionati sopra, anche la segnalazione 1,25D3/VDR in varie cellule immunitarie partecipa al meccanismo di difesa contro l'invasione di agenti patogeni e la risposta infiammatoria (Fig. 2C). Nel caso dell'immunità innata, l'1,25D3 regola diverse vie di segnalazione e l'espressione di citochine nei monociti/macrofagi per esercitare proprietà antinfiammatorie specifiche contro l'infezione da P. gingivalis. 1,25D3 inibisce l'attivazione di NF-κB [24], della proteina chinasi attivata dal mitogeno p38 (MAPK) e della via di segnalazione della chinasi extracellulare regolata dal segnale-1/2 (ERK-1/2) [ 38]. 1,25D3 può anche inibire l'espressione di IL-6 aumentando al contempo l'espressione di IL-10 [38, 39]. Inoltre, gli studi hanno scoperto che nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e parodontite, 1,25D3 può promuovere l'apoptosi dei neutrofili attraverso la via p38-MAPK [40]. Inoltre, nel caso dell’immunità adattativa, la 1,25D3 regola la differenziazione dei linfociti T, la secrezione di immunoglobuline e la produzione di citochine infiammatorie [41]. L'intervento 1,25D3 può regolare la polarizzazione delle cellule T verso diversi sottoinsiemi. I sottoinsiemi polarizzati, in particolare i sottoinsiemi T1, T17, T2 e Treg, insieme alle citochine secrete, sono attori chiave nelle fasi distruttive e riparative della parodontite [42]. 1,25D3 ha diminuito le proporzioni delle cellule T1 e T17, ha aumentato le proporzioni dei sottoinsiemi di T2 e Treg, ha sottoregolato i livelli di IL-17 e ha sovraregolato i livelli di IL-4 e IL-10 [42, 43 ].

Riduzione della perdita ossea alveolare

1,25D3 può esercitare i suoi effetti sull'osso alveolare attraverso il suo effetto immunomodulatore, l'inibizione dell'osteoclastogenesi, l'induzione della differenziazione osteogenica e la regolazione trascrizionale dei fattori correlati all'osteogenesi (Fig. 2D). Uno studio ha riportato un aumento del riassorbimento osseo alveolare con un’assunzione di VD inferiore a 400 UI/die e una riduzione del rischio di parodontite cronica grave con un’assunzione di VD superiore a 800 UI/die [44]. Negli esperimenti in vivo, l’aggiunta di 1,25D3 ha ridotto la perdita ossea, probabilmente a causa dell’inibizione della risposta infiammatoria [36, 45, 46]. Nell'epitelio gengivale, dopo l'aggiunta di 1,25D3, l'espressione del segnale del VDR e del recettore degli idrocarburi arilici (AhR) era sovraregolata e, successivamente, l'attivazione indotta da LPS di NF-κB e del dominio pirinico della famiglia di recettori simili a domini di oligomerizzazione leganti i nucleotidi contenente 3 (NLRP3) sono stati soppressi [36]. AhR è ampiamente espresso nelle cellule immunitarie ed è stato identificato come potenziale bersaglio per l'immunomodulazione [47]. L'inflammasoma NLRP3 è strettamente associato al danno parodontale. Nei macrofagi, la segnalazione AhR attivata blocca l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 da parte di NF-κB e la successiva produzione di citochine infiammatorie viene inibita [48]. Le espressioni di IL-1 e IL-6 erano sottoregolate, probabilmente a causa della regolazione del percorso dell'inflammasoma da parte di 1,25D3. Come accennato in precedenza, la somministrazione di 1,25D3 ha inibito l’attività di riassorbimento osseo alveolare modulando la polarizzazione delle cellule T nella parodontite sperimentale [43]. Ulteriori studi hanno dimostrato la potenziale associazione tra l'effetto della 1,25D3 sulle cellule T e l'attivazione degli osteoclasti. In un ambiente infiammatorio, le espressioni dei marcatori correlati all'osteoclastogenesi (come MMP-9) e RANKL in vitro sono sottoregolate di 1,25D3 attraverso la regolazione dei sottogruppi di cellule T [42]; quindi, l'osteoclastogenesi è inibita. Inoltre, è stato dimostrato che 1,25D3 promuove in modo significativo la differenziazione osteogenica delle cellule stromali/cellule staminali (PSC) del legamento parodontale umano e aumenta l’espressione di fattori correlati all’osteogenesi (osteocalcina e osteopontina) [49, 50]. Tuttavia, è stato recentemente scoperto che la stimolazione infiammatoria diminuisce l'espressione indotta da 1,25D3- di osteocalcina e osteopontina nelle hPDLSC [49], il che potrebbe essere il risultato dell'attività trascrizionale inibita di VDR [51]. Questo studio presentava alcune limitazioni dovute all’aggiunta di un additivo artificiale, come il desametasone, al mezzo di induzione osteogenica, che potrebbe aver influenzato i risultati. Future ricerche approfondite sui meccanismi attraverso i quali le risposte infiammatorie influenzano la bioattività della 1,25D3 potrebbero aiutare a migliorare l’efficacia della VDS come terapia parodontale aggiuntiva.

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1,25D3 e autofagia

Autofagia

L’autofagia è un importante processo di degradazione intracellulare in cui i componenti citoplasmatici (proteine ​​mal ripiegate, agenti patogeni interiorizzati e organelli danneggiati) vengono consegnati ai lisosomi per la degradazione [52]. L'autofagia genera energia per il rinnovamento cellulare, mantiene l'omeostasi cellulare e partecipa a vari processi biologici. Nei mammiferi, a seconda delle diverse vie attraverso le quali i componenti cellulari vengono consegnati ai lisosomi, l'autofagia è principalmente divisa in tre categorie: macroautofagia, microautofagia e autofagia mediata da chaperone. Poiché la macroautofagia è il modo principale di regolare l'attività fisiologica cellulare, in questa recensione ci riferiremo semplicemente alla macroautofagia come "autofagia". Il processo di autofagia prevede cinque fasi principali (Fig. 3): inizio, allungamento, maturazione, fusione con i lisosomi e degradazione [53]. La struttura di membrana isolata che avvolge il contenuto bersaglio si espande gradualmente per formare un'unica struttura di membrana a doppio strato, ovvero l'autofagosoma. Successivamente, i lisosomi e gli autofagosomi si fondono per formare un autolisosoma, che diventa una struttura di membrana monostrato, e il contenuto bersaglio viene degradato dalle idrolasi lisosomiali per soddisfare le esigenze del metabolismo cellulare, del rinnovamento di questi organelli e della rimozione dei patogeni [52].

Effetto regolatore di 1,25D3 sull'autofagia

Negli ultimi anni, molti studi hanno scoperto che oltre ad influenzare il metabolismo del calcio e del fosforo e a regolare l’immunità e le infezioni, l’1,25D3 media anche l’autofagia attraverso vie di segnalazione genomiche e non genomiche per influenzare le funzioni fisiologiche di diversi organi [15]. Il deficit di VD influenza anche l’autofagia [54]. Tuttavia, il suo meccanismo d’azione specifico rimane poco chiaro. Attualmente, la ricerca correlata si è concentrata principalmente sulla regolazione dei livelli di calcio citosolico, sull’espressione genica correlata all’autofagia, sugli AMP e sui lisosomi. È stato riportato che la segnalazione autofagica indotta da 1,25D3- svolge un ruolo protettivo in varie malattie attraverso i suoi effetti antiossidanti, antinfettivi, antinfiammatori e antitumorali [15]. Nel dettaglio, 1,25D3/VDR può indurre l'autofagia aumentando i livelli di calcio libero citosolico e sottoregolando l'espressione del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) e Bcl-2 che reprime il rilascio di Ca2+ [ 15]. La regolazione della via fosfoinositide 3-chinasi (PI3KC3)/Beclin-1 di classe III da parte di 1,25D3 in diverse cellule e tessuti influenza la nucleazione dell'autofagosoma [55, 56]. Beclin-1, un componente centrale del complesso P13K coinvolto nella nucleazione e maturazione dell'autofagosoma, è un regolatore chiave dell'autofagia ed è influenzato da NF-κB, Bcl-2, 1,25D3 e 1,25D3 analoghi [57]. Inoltre, 1,25D3/VDR induce la sintesi CAMP e attiva l'autofagia nei monociti infetti da Mycobacterium tuberculosis (Mtb). La catelicidina LL-37 è un gene bersaglio a valle che promuove la fusione di autofagosomi e lisosomi per formare autolisosomi [58]. Inoltre, è stato scoperto che la catelicidina umana LL-37 indotta da 1,25D3- promuove l'autofagia dei monociti umani attraverso l'attivazione trascrizionale di Beclin-1 e dell'ATG 5 correlato all'autofagia [58]. Un altro studio recente ha rivelato l'autofagia regolata dall'asse 1,25D3-VDR-PTPN6 nei macrofagi. Il non recettore della proteina tirosina fosfatasi di tipo 6 (PTPN6), una fosfatasi citoplasmatica, è indotta da 1,25D3 e regola i geni correlati all'autofagia per promuovere l'autofagia mediata da 1,25D3- [59]. Inoltre, è stato scoperto che 1,25D3/VDR promuove la sovraregolazione trascrizionale di ATG16L1 per influenzare l'autofagia [60]. Il trattamento con 1,25D3 aumenta i livelli basali di autofagia de-reprimendo il gene chiave dell'autofagia LC3B (MAP1LC31B) che è costitutivamente represso da VDR [61] (Fig. 3). È interessante notare che 1,25D3 può anche ridurre l’autofagia diminuendo i livelli di NF-κB, TNF- o IFN- [62], il che indica che la regolazione dell’autofagia mediante la segnalazione 1,25D3/VDR è bidirezionale e può variare in diverse malattie infettive . Si è scoperto che, rispetto ai tessuti gengivali sani, i siti infiammatori della parodontite naturale delle scimmie rhesus mostravano alterazioni significative nell’espressione di alcuni geni correlati all’autofagia, suggerendo che l’autofagia potrebbe essere compromessa nelle lesioni parodontali e coinvolta nella patogenesi della parodontite [12 ]. Anche altri studi clinici sull’uomo hanno riscontrato differenze significative nei livelli di autofagia tra soggetti parodontali sani e pazienti con parodontite. Ad esempio, le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) di pazienti con parodontite hanno mostrato livelli significativamente sottoregolati delle proteine ​​ATG5-12 coniugate, ATG16L1 e ATG7 correlate all'autofagia. La regolazione dell’autofagia è quindi un potenziale bersaglio terapeutico per la parodontite in futuro. Uno studio ha dimostrato che l’integrazione di vitamina D migliora l’autofagia aumentando l’espressione di queste proteine ​​nelle PBMC e aumentando l’espressione di ATG5 e ATG16L1 nel tessuto gengivale di pazienti con parodontite [35]. Questo studio aveva la limitazione di un campione di piccole dimensioni e di pazienti selezionati senza deficit iniziale di VD. Inoltre, studi clinici hanno anche scoperto che il tessuto parodontale infiammatorio e il sangue periferico nei pazienti con parodontite mostravano un rapporto LC3 II/I più elevato rispetto al parodonto sano [63, 64]. Uno studio in vitro ha rilevato che l’integrazione di vitamina D3 aumenta ulteriormente il rapporto LC3 II/I sovraregolato da Pg [65]. È stato detto che l’effetto generale della vitamina D sull’autofagia è bidirezionale. Pertanto, sono necessari ulteriori esperimenti in vivo e in vitro per verificare l’associazione tra vitamina D e autofagia nella parodontite al fine di sviluppare una nuova strategia terapeutica per la parodontite.

Fig. 3 Meccanismo generale di regolazione di 1,25D3/VDR sull'autofagia. Il classico processo macroautofagico è indotto da diversi segnali di stress e consiste di cinque fasi: (1) Iniziazione del fagoforo (o membrana di isolamento) dal reticolo endoplasmatico (ER) e da altre diverse membrane cellulari, incluso il complesso del Golgi, i mitocondri e la membrana plasmatica può anche fornire fosfolipidi al fagoforo; (2) nucleazione del fagoforo; (3) allungamento del fagoforo che forma un autofagosoma dopo la chiusura; (4) fusione di autofagosoma e lisosoma formando un autolisosoma; e (5) degradazione dei componenti citoplasmatici all'interno dell'autolisosoma. Attraverso percorsi genomici e non genomici, 1,25D3 induce l'autofagia in diverse fasi. 1,25D3 aumenta il calcio libero citosolico che viene rilasciato dal ER e inibito da Bcl-2 e sottoregola l'espressione di mTOR per avviare l'induzione dell'autofagia, regola la via PI3KC3/Beclin-1 per influenzare la nucleazione del fagoforo e sovraregola catelicidina umana (LL-37) per promuovere la fusione del lisosoma e dell'autofagosoma. Inoltre, 1,25D3 può sovraregolare trascrizionalmente le espressioni genetiche di ATG16L1, PTPN6, LC3 e CAMP per indurre l'autofagia. 1,25D3 de-reprime il gene LC3B (MAP1LC31B) mediante VDR. Questi percorsi presenti in diversi tipi di cellule e tessuti inducono l’autofagia e svolgono un ruolo protettivo in diverse malattie attraverso effetti antiossidanti, antinfettivi, antinfiammatori e antitumorali

Possibile ruolo di 1,25D3 attraverso la modulazione dell'autofagia nella parodontite

Sebbene il meccanismo specifico rimanga poco chiaro, sono già stati condotti alcuni studi in vivo e in vitro a sostegno dell’ipotesi del coinvolgimento della regolazione dell’autofagia negli effetti protettivi della vitamina D in altre malattie infettive e infiammatorie come la colite da Salmonella [66], i raggi UV- scottature solari e infiammazioni mediate [67], infiammazione allergica delle vie aeree [68] e osteoartrite [69]. Il potenziale ruolo della segnalazione autofagica indotta da 1,25D3- in diversi tipi di cellule e tessuti è stato discusso in una recente revisione [15]. Tuttavia, sono disponibili poche informazioni sul suo ruolo nella salute orale. Gli studi esistenti forniscono prove sufficienti per supportare il ruolo regolatore multidimensionale dell’autofagia nella patogenesi della parodontite, compresa la regolazione dell’invasione dei patogeni, dell’immunità, dell’infiammazione e dell’omeostasi dell’osso alveolare. 1,25D3, un regolatore chiave dell'autofagia, mostra un grande potenziale nel prevenire e alleviare le risposte patologiche nella parodontite, che è mediato, almeno in parte, attraverso la modulazione dell'autofagia.

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Barriera

L’autofagia attivata nelle cellule infette è coinvolta nei meccanismi di difesa antimicrobica intracellulare attraverso una via di degradazione lisosomiale [70]. L’autofagia mediatrice attiva 1,25D3 migliora la clearance della Salmonella negli epiteli intestinali e sembra essere una promettente strategia di trattamento per il controllo dell’infezione da Mtb [71]. Nel tessuto parodontale, P. gingivalis, un importante patogeno opportunistico, può indurre autofagia con diverse funzioni nelle cellule fagocitiche (macrofagi e cellule dendritiche) e non fagocitiche (GEC, cellule endoteliali e fibroblasti gengivali) dopo l'internalizzazione [72-75]. L'autofagia migliora la clearance di P. gingivalis internalizzato dai macrofagi e dalle cellule dendritiche. Tuttavia, per evitare l'eliminazione da parte del sistema immunitario ospite, P. gingivalis ha sviluppato strategie di sopravvivenza specifiche contro i GEC. Nelle GEC e nelle cellule endoteliali dell'arteria coronaria umana (HCAEC), P. gingivalis compromette la formazione di autolisosomi per sfuggire alla degradazione lisosomiale e replicarsi all'interno dei vacuoli autofagosomi per una sopravvivenza intracellulare persistente [70, 75]. L'autofagia indotta da P. gingivalis fornisce un microambiente favorevole per la replicazione, la sopravvivenza e la diffusione nei GEC e negli HCAEC, indicando il suo ruolo significativo nella progressione della parodontite e dell'aterosclerosi [70, 76]. È interessante notare che, con il trattamento attivo con 1,25D3, l'autofagia disabilitata indotta da P. gingivalis nelle cellule epiteliali potrebbe diventare efficace attraverso un numero maggiore di vacuoli autofagosomi e promuovere la fusione di autofagosomi e lisosomi. 1,25D3 ha ridotto significativamente il numero di P. gingivalis vivi interiorizzati nelle cellule KB subline delle cellule HeLa e nelle cellule U937 promuovendo l'autofagia in modo dose-dipendente (Fig. 4A). L'effetto antibatterico della 1,25D3 è notevolmente diminuito dopo l'inibizione dell'autofagia con il trattamento con 3-metiladenina (3-MA) [65]. L'infezione da A. actinomycetemcomitans ha indotto l'autofagia nei cheratinociti dell'epitelio giunzionale umano (JEK); questo processo inibisce la sopravvivenza intracellulare dei batteri e riduce significativamente il numero di JEK che vanno incontro a morte cellulare [77]. Il trattamento con 1,25D3 migliora l'attività antibatterica per diminuire il numero di colonie vitali di A. actinomycetemcomitans nelle GEC in coltura [19]. Tuttavia, è necessario approfondire se il suo meccanismo antibatterico sia correlato alla regolazione dell’autofagia e se 1,25D3 svolga un ruolo protettivo contro la morte cellulare attraverso l’induzione dell’autofagia. È interessante notare che l’eccessiva autofagia o l’inadeguata attivazione dell’autofagia possono portare a danni cellulari o addirittura alla morte [78]. Il butirrato è un metabolita di alcuni batteri parodontali anaerobici che attivano la morte cellulare tramite autofagia nei GEC e nei fibroblasti gengivali. È altamente concentrato nella tasca parodontale e svolge un ruolo importante nell’inizio e nella progressione della malattia parodontale [79, 80]. Tuttavia, il butirrato ha anche un effetto protettivo contro le infezioni intestinali. Il butirrato prodotto dai microbi intestinali ha sovraregolato l’espressione di VDR in modo dose-dipendente nelle cellule epiteliali intestinali umane, ed è stata osservata una diminuzione della proliferazione dei batteri produttori di butirrato negli epiteli intestinali dei topi privi di VDR [81]. Le ragioni dietro le diverse funzioni del butirrato in diversi siti rimangono poco chiare (Fig. 4A). Investigare la relazione tra 1,25D3 e butirrato nel cavo orale può aiutarci a comprendere meglio il ruolo regolatore della 1,25D3 nella progressione delle malattie parodontali.

Fig. 4 Possibile ruolo di 1,25D3 attraverso la modulazione dell'autofagia nella patogenesi della parodontite. Un'autofagia indotta da P. gingivalis fornisce un microambiente favorevole per la sua replicazione e sopravvivenza, mentre 1,25D3 potrebbe convertire questa autofagia compromessa in un'autofagia funzionale promuovendo la fusione con i lisosomi. Il butirrato attiva la morte cellulare attraverso un'eccessiva autofagia nei GEC e nei fibroblasti gengivali. Non è noto se esista un’interazione tra 1,25D3 e butirrato nel tessuto parodontale. L'attivazione dei TLR B da parte di batteri (come Mtb) sui monociti sovraregola l'espressione dei geni VDR e 1-idrossilasi (CYP27B1), portando così alla produzione di CAMP e alla successiva attività antimicrobica. Il percorso VD è stato descritto per la prima volta da Liu et al. in [91]. Allo stesso modo, l'autofagia mediata da 1,25D3-era necessaria per l'attività antimicrobica indotta dall'IFN- -. È stato scoperto che C 1,25D3 sovraregola l'espressione di AhR, bloccando così NF-κB e NLRP3 che portano alla distruzione dei tessuti, promuove la degradazione mediata dall'autofagia di NLRP3 e sottoregola l'espressione di IL-1 mediata dall'inflammasoma NLRP3. L'autofagia protegge le cellule dall'apoptosi in condizioni infiammatorie, riduce l'accumulo di ROS e promuove l'angiogenesi nei pazienti con parodontite; tuttavia, non è ancora noto se 1,25D3 possa indurre l'autofagia nei pazienti con parodontite ad esercitare un tale effetto. D Un aumento dell’autofagia può favorire la differenziazione, la sopravvivenza e le normali funzioni degli osteoblasti, degli osteoclasti e degli osteociti. 1,25D3 ripristina l'autofagia compromessa mediata da PA per proteggere gli osteoblasti dalla lipotossicità della PA e inibisce la morte cellulare degli osteociti in modo dipendente dal percorso mTOR in condizioni ipossiche. 1,25D3 svolge un duplice ruolo nella regolazione dell'autofagia degli OCP, un processo dipendente dallo stato di intervento del RANKL; inibisce l'autofagia degli OCP in assenza di RANKL e migliora l'autofagia indotta da RANKL se gli OCP esercitano un effetto pro-osteoclastogenesi

Regolazione immunitaria

1,25D3 svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dell’immunità attraverso l’autofagia, fornendo un meccanismo di difesa antimicrobica contro gli agenti patogeni che invadono le cellule immunitarie. L'autofagia indotta da 1,25D3- è fondamentale per l'eliminazione del Mtb intracellulare nei monociti/macrofagi umani [71] e la catelicidina è considerata un mediatore essenziale dell'autofagia indotta da 1,25D3- [58]. È interessante notare che il percorso attraverso il quale l’IFN- promuove l’attività antimicrobica dipende dall’autofagia indotta dalla segnalazione 1,25D3 nei macrofagi umani [82]. È stato riportato che 1,25D3 induce l'autofagia in modo indipendente dalla catelicidina per l'inibizione della replicazione del virus dell'immunodeficienza umana di tipo -1 (HIV-1) nei macrofagi [83]. 1,25D3 fornisce una strategia terapeutica per le infezioni virali, come il virus dell’influenza, ripristinando il flusso autofagico, prevenendo così l’apoptosi [84]. Nelle malattie parodontali, l’induzione dell’autofagia aumenta l’uccisione dei patogeni parodontali che invadono i macrofagi e le cellule dendritiche. Nei macrofagi derivati ​​dal THP-1-, la sopravvivenza intracellulare di P. gingivalis e A. actinomycetemcomitans è inibita da una maggiore autofagia [73, 85]. È stato riportato che dopo 1,25D3 di trattamento, la quantità di P. gingivalis nei macrofagi derivati ​​dall'U937- è diminuita in modo dose-dipendente. Il suo meccanismo d'azione può essere correlato alla degradazione di P. gingivalis vivo a causa della co-localizzazione promossa da 1,25D3- di P. gingivalis con marcatori autofagosomi e lisosomiali [86]. Inoltre, la sopravvivenza di P. gingivalis all’interno delle cellule dendritiche è compromessa dall’autofagia indotta dalla rapamicina [72]. Il riconoscimento di P. gingivalis da parte delle cellule dendritiche si traduce in due scenari: bloccare l'autofagia per la sopravvivenza e promuovere l'autofagia per la degradazione. L’uso di promotori dell’autofagia potrebbe aiutare a promuovere l’uccisione di agenti patogeni e la risoluzione della parodontite, fornendo così spunti su un nuovo approccio terapeutico [87].

Inoltre, l’autofagia è diventata più correlata alla segnalazione TLR. La segnalazione TLR stimolata dai ligandi TLR è importante per l'inizio e la regolazione dell'attivazione dell'autofagia [88]. Inoltre, la segnalazione 1,25D3/VDR è coinvolta nella via autofagica indotta da TLR. L'autofagia dipendente da 1,25D3- è indotta dalla segnalazione TLR. Ad esempio, la stimolazione di TLR2/1/CD14 da parte della lipoproteina micobatterica LpqH ha aumentato l’espressione dell’mRNA dell’idrossilasi Cyp27b1 e l’attivazione funzionale del VDR in modo dipendente dal tempo, inducendo così l’autofagia nei monociti umani [89]. L’interazione tra l’asse 1,25D3/VDR-AMP e l’autofagia è attualmente un argomento di ricerca caldo [90]. Nel 2006, Liu et al. chiamò per primo la reazione nei monociti causata dall'attivazione dei recettori Toll-like (TLR) da parte dei batteri durante la produzione di CAMP come via VD. L'attivazione dei TLR da parte dei batteri sui macrofagi potrebbe sovraregolare l'espressione dei geni VDR e 1-idrossilasi, portando così alla produzione di CAMP e alla successiva attività antimicrobica [91]. Questo percorso esiste anche negli HGEC, HGF e HPDLC infettati da P. gingivalis [32, 92, 93]. Questi risultati indicano il percorso in cui i TLR inducono un'attività antibatterica dipendente da 1,25D3- contro i batteri intracellulari. Livelli insufficienti di 1,25D3 nel corpo possono portare ad una riduzione dell’attività antibatterica indotta dai TLR, aumentando così il rischio di parodontite (Fig. 4B). L’autofagia è anche considerata un regolatore delle cellule T, influenzando la funzione, la differenziazione e il metabolismo delle cellule T [94]. Nei pazienti con lupus eritematoso sistemico attivo, il grave deficit di VD influenza l'espressione delle proteine ​​ATG (mTOR e LC3) e porta a un aumento significativo della conta delle cellule T CD4+ e a una diminuzione delle cellule T CD8+ conta [54].

Regolazione dell'infiammazione

L’attivazione dell’autofagia può limitare l’eccessiva infiammazione nel tessuto parodontale inibendo la secrezione di IL-1, la formazione di inflammasomi NLRP3 e l’accumulo di specie reattive dell’ossigeno (ROS) [73, 95–97], proteggendo le cellule dall’apoptosi in condizioni infiammatorie [63] e promuovere l'angiogenesi [98-101] (Fig. 4C).

IL-1 amplifica l'infiammazione parodontale e svolge un ruolo importante nella distruzione dei tessuti. p-p65 indotto da LPS attiva l'inflammasoma NLRP3 nelle cellule immunitarie legandosi ai siti NF-κB nella regione del promotore di NLRP3 [102]. L'inflammasoma NLRP3, che è responsabile della secrezione di IL-1, contribuisce in modo significativo al riassorbimento osseo alveolare promuovendo la differenziazione degli osteoclasti e il knockout NLRP3 riduce la perdita patologica di osso alveolare nella parodontite sperimentale [103, 104]. Come accennato nella sottosezione. 1, 1,25D3 ha dimostrato di inibire l'espressione di IL-1 mediata da NLRP3 e NLRP per attenuare la parodontite sperimentale nei topi e ridurre l'apoptosi dei cheratinociti orali. Poco si sa sul fatto che l'autofagia possa mediare gli effetti antinfiammatori e anti-apoptotici indotti dalla 1,25D3-nella malattia parodontale. Tuttavia, alcuni collegamenti sono stati riscontrati anche con altre malattie. Nei macrofagi peritoneali primari innescati con LPS in un modello murino, è stato scoperto che 1,25D3 promuove la degradazione mediata dall'autofagia di NLRP3 e sottoregola l'espressione di IL-1 mediata dall'inflammasoma NLRP3 [105] (Fig. 4C). Il ROS, un elemento importante nell'attivazione di NLRP3, è risultato significativamente ridotto dopo il trattamento 1,25D3 nei macrofagi peritoneali [105]. Il trattamento con 1,25D3 aumenta l'autofagia nei lembi cutanei, il che potrebbe contribuire alla riduzione dello stress ossidativo, migliorando così in modo significativo la sopravvivenza dei lembi cutanei [106]. Inoltre, è noto che 1,25D3 induce l'autofagia per inibire l'apoptosi in alcune malattie. Ad esempio, 1,25D3 previene l'apoptosi cellulare indotta dal virus dell'influenza ripristinando il flusso autofagico, fornendo una strategia terapeutica per l'infezione virale [84] (Fig. 4C).

Poiché il VDR è ampiamente presente nelle cellule endoteliali vascolari e nelle cellule muscolari lisce, è stato riportato il ruolo regolatore della 1,25D3 nell’angiogenesi e nell’attività delle cellule vascolari [107]. Gli studi hanno dimostrato la promozione della vascolarizzazione di 1,25D3 nei lembi cutanei [106]. Tuttavia, è stato anche riportato che 1,25D3 riduce la neovascolarizzazione retinica e corneale nei topi [108]. Questi risultati suggeriscono che il ruolo della 1,25D3 nella regolazione dell'angiogenesi varia nelle diverse malattie. Inoltre, è stata studiata la capacità pro-angiogenica dell'autofagia nel parodonto. L'autofagia promuove l'angiogenesi mediata dallo stelo mesenchimale, compresi i PDLSC [99, 100]. È stato scoperto che l'attivazione dell'autofagia da parte della rapamicina nei PDLSC aumenta la secrezione di citochine che promuovono l'angiogenesi come l'angiogenina e il fattore basico di crescita dei fibroblasti, mentre l'inibizione dell'autofagia con abbattimento di Beclin1 ha portato alla soppressione della capacità pro-angiogenica [101]. I risultati di cui sopra forniscono nuove informazioni sulla potenziale angiogenesi mediata dall'autofagia da parte di 1,25D3 nel parodonto (Fig. 4C).

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Omeostasi ossea

L’omeostasi dell’osso alveolare è strettamente controllata dall’equilibrio tra osteoclastogenesi e osteoblastogenesi. Nella parodontite, uno squilibrio favorevole al riassorbimento osseo porta al riassorbimento patologico dell’osso alveolare [109]. L’autofagia, un nuovo attore, identificato negli ultimi anni, svolge un ruolo importante nell’omeostasi ossea ed è coinvolta nella regolazione del metabolismo osseo alveolare in caso di parodontite [13, 110]. In generale, l'autofagia è indispensabile per la differenziazione, la sopravvivenza e le normali funzioni delle cellule ossee (inclusi osteoclasti, osteoblasti e osteociti); quindi, un'autofagia compromessa potrebbe portare a patologie ossee [111-114]. Ad esempio, l’autofagia contribuisce non solo alla sopravvivenza degli osteoblasti sotto stress ossidativo [113, 114] e fornisce fonti di energia per la differenziazione degli osteoblasti [115] ma anche al riassorbimento degli osteoclasti [114]. L’autofagia è coinvolta anche nella differenziazione terminale degli osteoblasti in osteociti e svolge un ruolo importante nella sopravvivenza degli osteociti [116]. Durante questo processo, l’autofagia regola le dimensioni e il contenuto degli organelli e aiuta le cellule ad adattarsi all’ipossia e alle cattive condizioni nutrizionali e ad immagazzinare energia, ostacolando così la perdita ossea [111]. Inoltre, è stato dimostrato che una maggiore autofagia negli osteoblasti diminuisce il riassorbimento osseo associato all’infiammazione, come la parodontite apicale [117].

I risultati di cui sopra suggeriscono che la regolazione dell’autofagia nelle cellule ossee può avere implicazioni terapeutiche [110]. 1,25D3, un regolatore chiave dell'autofagia, promuove la produzione di osteoblasti e protegge gli osteoblasti dall'apoptosi [118, 119]. L'autofagia può essere un meccanismo emergente attraverso il quale 1,25D3 regola la differenziazione e la funzione delle cellule ossee (Fig. 4D). Studi recenti hanno indagato il ruolo della 1,25D3 nel metabolismo osseo attraverso la regolazione dell'autofagia. Ad esempio, 1,25D3 protegge gli osteoblasti dalla lipotossicità indotta dal palmitato in vitro regolando l'autofagia compromessa in autofagia funzionale, migliorando così la sopravvivenza e la funzione cellulare [119]. 1,25D3 svolge un duplice ruolo nell'autofagia degli osteoclasti. In assenza di RANKL, 1,25D3 inibisce direttamente l'autofagia dei precursori degli osteoclasti (OCP). Tuttavia, a causa del suo impatto positivo sulla segnalazione RANKL, 1,25D3 potrebbe aumentare l'autofagia degli OCP indotta da RANKL, portando infine a un effetto pro-osteoclastogenesi netto. L'osteoclastogenesi indotta da RANKL è stata drasticamente ridotta dall'aggiunta di inibitori dell'autofagia, supportando ulteriormente l'effetto pro-osteoclastogenesi della 1,25D3 tramite l'autofagia [120]. È stato anche scoperto che 1,25D3 inibisce la morte degli osteociti in condizioni ipossiche in modo dipendente dal percorso mTOR. Ciò solleva la possibilità di utilizzare 1,25D3 come intervento terapeutico per condizioni in cui la morte degli osteociti avviene in condizioni di ipossia [121]. Inoltre, è noto che il diabete mellito rappresenta un importante fattore di rischio per la malattia parodontale e si ritiene che queste condizioni siano biologicamente associate tra loro. Il diabete mellito è associato ad un’elevata incidenza di fratture ossee e a una diminuzione della densità ossea. 1,25D3 esercita un effetto osteoprotettivo riducendo l'autofagia indotta da glucosio elevato attraverso la via di segnalazione PI3K/Akt/FoxO1, fornendo nuove informazioni sulle strategie per la perdita ossea indotta dal diabete [122].

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Conclusioni

Il ruolo protettivo dell’1,25D3 nella patogenesi della parodontite, compresa l’eliminazione degli agenti patogeni parodontali, il mantenimento della barriera epiteliale, il sollievo dall’infiammazione e la riduzione della perdita di osso alveolare, può essere ottenuto, in parte, attraverso la regolazione dell’autofagia. La segnalazione 1,25D3 regola l'autofagia e la regolazione dell'autofagia è importante per la salute parodontale. Dato che l’autofagia è coinvolta nell’effetto protettivo della 1,25D3 su infezioni, infiammazioni e metabolismo osseo in varie malattie, ulteriori studi sulla connessione tra 1,25D3 e autofagia nella parodontite potrebbero rivelare il potenziale terapeutico della 1,25D3 e nuove strategie per la prevenzione e il trattamento parodontale.

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