Interazione tra microbiota intestinale e immunità dell'ospite: impatto sull'infiammazione e sull'immunoterapia(2)

7.2. Infezioni gastrointestinali

A seconda del contesto, il microbiota intestinale può proteggere l’ospite o aumentare il rischio di infezione da agenti patogeni esogeni. Il ruolo del microbioma come forza protettiva è supportato dalla ricerca che indica che i microbiomi immaturi dei neonati sono più suscettibili all’invasione da parte di patogeni [222]. Esistono diversi meccanismi attraverso i quali i commensali possono prevenire la colonizzazione da parte di agenti patogeni e proteggersi dalle infezioni, tra cui la competizione per le risorse, il rilascio di batteriofagi e la produzione di metaboliti antimicrobici [237-241]. Al contrario, è stato dimostrato che i metaboliti del microbioma, come l'acido 4-metilbenzoico, l'acido 3,4-dimetilbenzoico, l'acido esanoico e l'acido eptanoico, aumentano il danno epiteliale del colon, come osservato nell'E. coli enteroemorragico in un modello organ-on-a-chip [223]. Inoltre, il surnatante prelevato dal commensale Escherichia albertii può anche aumentare la virulenza delle specie diarroiche di E. coli, con conseguente aumento mediato dai TLR5-di IL-8 e un aumento complessivo della risposta proinfiammatoria da parte delle cellule intestinali dell'ospite [242]. La presenza di alcuni commensali e i cambiamenti nella composizione del microbioma sono collegati alla suscettibilità alle infezioni da parte di organismi come Clostridium difficile, Salmonella typhimurium, Escherichia coli, Enterococcus spp. vancomicina-resistente e Citrobacter rodentium [238,239,241,243–245]. Uno dei migliori esempi riguarda la CDI, in cui le cellule immunitarie innate vengono stimolate dalle tossine di C. difficile attraverso l’inflammasoma e le vie di segnalazione TLR4, TLR5 e la proteina 1 contenente il dominio di oligomerizzazione legante i nucleotidi (NOD1) [246,247]. Numerose citochine proinfiammatorie (come l'interleuchina (IL)-12, IL-1, IL-18, l'interferone gamma (IFN-) e il fattore di necrosi tumorale (TNF)) e chemochine (MIP-1a, MIP-2 e IL-8) vengono successivamente prodotti, con conseguente aumento della permeabilità della mucosa, degranulazione dei mastociti, morte delle cellule epiteliali e infiltrazione neutrofila [248] . È importante sottolineare che la CDI è solitamente il risultato di una distruzione del microbiota intestinale mediata dagli antibiotici [249]. L’eradicazione dei batteri benefici nell’intestino da parte di alcuni antibiotici, in particolare la clindamicina, consente al C. difficile di proliferare [250], provocando colite e successiva diarrea [251,252]. Oltre alla disbiosi del microbiota intestinale, le popolazioni di cellule immunitarie, come le cellule che esprimono Th17- e IL-17-, possono promuovere recidive di CDI [253]. In confronto, gli ILC attivati ​​con IL-33- possono prevenire la CDI [254]. Poiché l’esaurimento del microbiota intestinale è una delle principali cause di CDI, gli interventi che ripristinano i microbi potrebbero avere valore terapeutico. I prebiotici, come le fibre alimentari e i loro sottoprodotti fermentati, ad esempio gli SCFA, sono possibili trattamenti per la CDI. Ad esempio, le fibre alimentari, come la pectina, sono state in grado di ripristinare l’eubiosi del microbiota intestinale (denotata da un aumento delle Lachnospiraceae e una diminuzione delle Enterobacteriaceae) e alleviare l’infiammazione conseguente alla colite indotta da C. difficile [255]. Si è scoperto che il batterio Clostridium butyricum, produttore di butirrato, protegge dalle CDI aumentando i neutrofili, le cellule Th1 e Th17 nella fase iniziale dell'infezione; questo era indipendente dalla segnalazione GPR43 e GPR109a [256]. Come menzionato nella Sezione 6.2, la CDI può essere trattata efficacemente con FMT [152]. L’FMT è ulteriormente supportata in uno studio precedente che ha dimostrato che un ecosistema terapeutico microbico, costituito da 33 ceppi batterici isolati da feci umane, potrebbe trattare la colite da C. difficile resistente agli antibiotici [257]. Da notare che osservazioni simili sono state osservate quando la terapia dell’ecosistema microbico è stata applicata all’infezione da Salmonella typhimurium [258]. Questi risultati sottolineano che un’adeguata modulazione del microbiota intestinale e delle risposte immunitarie è fondamentale per prevenire e combattere le infezioni.

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7.3. Malattie infiammatorie intestinali

Le malattie infiammatorie intestinali (IBD) si sviluppano a causa di difetti in vari fattori, come l’ambiente, i microbi intestinali, il sistema immunitario e fattori genetici. L’IBD comporta un’infiammazione cronica del GIT. La malattia di Crohn (CD) e la colite ulcerosa (UC) sono due condizioni cliniche distinte di IBD in base alle caratteristiche istopatologiche, alla localizzazione della malattia nel tratto gastrointestinale e ai sintomi [259]. Nelle IBD, i batteri mucolitici e i batteri patogeni degradano la barriera mucosa e aumentano l’invasione dei patogeni nei tessuti intestinali profondi [224,260-262]. Le alterazioni nella composizione del microbiota intestinale sono state fortemente collegate allo sviluppo e alla progressione delle IBD. I pazienti con IBD mostrano popolazioni ridotte di Firmicutes e un’espansione di Proteobacteria, Bacteroidetes, Enterobacteriaceae e Bilophila [263-265]. Inoltre, molte specie batteriche proinfiammatorie sono rivestite con IgA, come osservato nei pazienti con IBD e nei modelli murini di colite [266,267]. I microbi intestinali sembrano svolgere un ruolo diretto nello sviluppo delle IBD sulla base dell’evidenza che i topi esenti da germi sono protetti contro la colite [268]. Ciò è rafforzato dalla scoperta che l’impianto di microbi intestinali da topi IBD a topi privi di germi ha provocato IBD in quest’ultimo gruppo [268]. Allo stesso modo, le madri con IBD possono essenzialmente trasferire un “microbiota IBD” alla prole, per cui i cuccioli hanno una ridotta diversità microbica e meno cellule B di memoria a commutazione di classe e cellule Treg nel colon [269]. Il forte legame tra microbiota e IBD ha fatto avanzare gli approcci metagenomici per aiutare a identificare meglio i bersagli diagnostici e terapeutici [270]. L'FMT è proposto come potenziale trattamento, in cui è stato riscontrato che i pazienti trattati con CU avevano una maggiore abbondanza di Faecalibaterium che corrispondeva a meno cellule ROR t + Th17 e più cellule Foxp3+ CD4+ Treg [166]. Si ritiene inoltre che la somministrazione di SCFA sia una potenziale terapeutica per i pazienti con IBD [271]. Le prove a sostegno includono l'inibizione mediata dal butirrato delle risposte proinfiammatorie dei neutrofili, cioè i NET, nei topi colici [272]. Esistono rapporti contrastanti sul fatto che la fibra alimentare, il precursore degli SCFA, possa essere un intervento benefico per i pazienti con malattie infiammatorie intestinali. Da un lato, è stato scoperto che uno specifico mix multifibra contrasta l’infiammazione intestinale aumentando le cellule IL-10 e Treg [273]. Al contrario, i risultati della nostra ricerca indicano una dicotomia nelle reazioni delle fibre prebiotiche per i topi colici, dove la pectina potrebbe alleviare l’infiammazione rispetto all’inulina, che ha aggravato la patologia della malattia [274]. Inoltre, il nostro studio ha suggerito che il butirrato potrebbe essere un metabolita microbico dannoso aumentando la segnalazione infiammatoria NLRP3 [274]. Un cocktail probiotico, comparativamente, ha alleviato l’infiammazione spostando il microbiota intestinale verso un profilo antinfiammatorio che includeva Akkermansia e Bifidobacterium [275]. Questi risultati indicano collettivamente che sono necessarie ulteriori indagini per comprendere le fibre prebiotiche e gli SCFA nelle IBD prima di implementarli nelle cliniche. Oltre agli SCFA, gli acidi biliari secondari sono implicati nelle IBD. È stato dimostrato che i DCA inducono infiammazione intestinale [276,277]. Ciò potrebbe essere dovuto, in parte, all’inibizione della funzione delle cellule di Paneth mediata dagli acidi biliari [278]. Tuttavia, gli acidi biliari secondari associati alla colecistectomia, compresi i DCA, hanno migliorato la colite nei topi inibendo il reclutamento di monociti/macrofagi [279]. Inoltre, l’UDCA può anche ridurre la gravità della colite prevenendo la perdita del cluster XIVa di Clostridium e aumentando l’abbondanza di A. muciniphila [280]. I diversi effetti degli acidi biliari potrebbero essere correlati alla loro struttura chimica e alle potenziali frazioni coniugate. Ad esempio, gli acidi biliari secondari solfati possono esercitare maggiori effetti proinfiammatori rispetto alle loro controparti non coniugate, come osservato nei pazienti con IBD [281]. Certamente, è necessaria una maggiore profilazione metabolomica per comprendere il profilo degli acidi biliari nei pazienti con IBD e determinare gli effetti pro- o antinfiammatori di ciascun tipo di acido biliare. In generale, sembra che sia gli SCFA che gli acidi biliari secondari abbiano effetti antinfiammatori nell'intestino (Figura 1A, B). Negli ultimi anni sono stati identificati diversi geni di suscettibilità che aumentano il rischio di IBD. La ricerca attuale si concentra sull’idea che la predisposizione genetica, la disbiosi e i fattori ambientali, come gli antibiotici, agiscono di concerto verso l’IBD. La proteina 2 contenente il dominio di oligomerizzazione legante i nucleotidi (NOD2, una proteina di riconoscimento intracellulare immunologico) identifica il muramil dipeptide intracellulare (MDP), un componente integrale delle pareti cellulari batteriche [282]. La perdita della funzione NOD2 compromette l'inibizione dell'attivazione mediata dai TLR2-di NF-κB, con conseguente risposta Th1 iperattiva e indebolimento della tolleranza immunologica ai microbi [282]. Inoltre, diversi altri geni che aumentano la suscettibilità alle IBD, tra cui 16-like 1 (ATG16L1) correlato all'autofagia, la proteina 9 contenente il dominio di reclutamento della caspasi (Card9) e il membro A della famiglia 7 del dominio della lectina di tipo C (CLEC7A) , disregolano le risposte delle cellule T e creano disbiosi del microbiota intestinale, contribuendo anche alle IBD [283-285]. Studi futuri dovrebbero esplorare se esistono polimorfismi a singolo nucleotide nei geni correlati alla produzione di metaboliti microbici per i pazienti con IBD.

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7.4. Carcinoma colorettale (CRC)

Un corpus crescente di letteratura suggerisce un ruolo del microbiota nello sviluppo e nella progressione del cancro. Negli scenari in cui il sistema immunitario ha uno sviluppo disadattivo, la disbiosi del microbiota intestinale diventa un rischio elevato e l’espansione di alcuni microbi può comportare la produzione di tossine mutagene [286]. Queste genotossine includono la tossina Bacteroides fragilis (Bft), la tossina di distensione citoletale (CDT) e la colibactina [225]. Tuttavia, questi evidenziano solo un piccolo numero di tossine legate ai batteri per le quali sono necessarie ulteriori ricerche per identificare e comprendere il potenziale cancerogeno con l’intera gamma di microbi intestinali [225]. I polipi adenomatosi e seghettati sono due lesioni precancerose che spesso progrediscono verso il cancro del colon-retto (CRC). Nei pazienti con adenomi, diverse specie, tra cui Bilophila, Desulfovibrio, Mogibacterium e il phylum Bacteroidetes, sono aumentate nelle feci, mentre i pazienti con polipi seghettati hanno mostrato aumenti nei taxa Fusobacteria e nella classe Erysipelotrichia [226]. Il Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) è caratterizzato come un microbo importante nella progressione del CRC [287,288]. F. nucleatum promuove la segnalazione TLR4 e la segnalazione E-caderina/-catenina, portando infine all'attivazione di NF-κB e alla ridotta espressione di miR-1322 [289]. I micro-RNA regolatori, come miR-1322, possono regolare direttamente l'espressione di CCL20, una citochina che promuove le metastasi del CRC [287]. Altra letteratura indica l’adesina A (FadA) di F. nucleatum come un fattore chiave di virulenza che consente a F. nucleatum di aderire, invadere ed erodere gli epiteli del colon [227]. Più recentemente, uno studio ha scoperto che F. nucleatum può promuovere il CRC sopprimendo l’immunità antitumorale attraverso l’attivazione dei recettori inibitori CEACAM1 e TIGIT1, che sottoregolano le cellule NK e le cellule T [290]. È stato anche dimostrato che il ceppo F. nucleatum Fn7-1 aggrava lo sviluppo del CRC aumentando le risposte Th17 [74]. Questi risultati su F. nucleatum sono allarmanti perché si tratta di un batterio produttore di SCFA [291] e gli SCFA sono stati, in generale, evidenziati come una potenziale via terapeutica per molte malattie infiammatorie. F. nucleatum produce prevalentemente acetato e butirrato, dove è stato recentemente suggerito che F. nucleatum induca Th17 tramite il recettore 2 degli acidi grassi liberi (FFAR2), un recettore SCFA [74]. Tuttavia, la perdita di FFAR2 nei topi ha aggravato la carica batterica del tumore e ha attivato eccessivamente le DC, promuovendo infine l’esaurimento delle cellule T [292]. Inoltre, è stato riscontrato che il butirrato della fibra alimentare è meno metabolizzato nelle cellule CRC a causa dell’effetto Warburg, consentendogli di agire come inibitore dell’HDAC e promuovere l’acetilazione dei geni correlati all’apoptosi [293]. Questi risultati sottolineano che gli effetti patologici di F. nucleatum potrebbero essere indipendenti dagli SCFA, ma sono necessari ulteriori studi per determinare questa possibilità. Un altro meccanismo proposto nello sviluppo del CRC suggerisce che un’eccessiva assunzione alimentare di zuccheri, proteine ​​e lipidi potrebbe favorire la crescita di microbi tolleranti alla bile, che aumentano la produzione di acidi biliari secondari, come DCA e LCA, e sottoprodotti, come l'idrogeno solforato. Un eccesso di acidi biliari secondari è genotossico e può produrre un ambiente proinfiammatorio che potrebbe promuovere lo sviluppo del CRC [226]. In particolare, il DCA può stimolare la carcinogenesi intestinale attivando il rilascio, dipendente dal recettore del fattore di crescita epidermico, della metalloproteasi ADAM-17 [294].

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Il DCA attiva anche la segnalazione della -catenina [295] e guida le trasformazioni maligne nelle cellule staminali tumorali che esprimono Lgr5- (Lgr5+) [296] per la crescita e l'invasività del CRC. Tuttavia, i batteri associati alla produzione di acidi biliari secondari, ovvero Clostridium cluster XlVa, erano significativamente diminuiti nei pazienti con IBD, il che era accompagnato da una ridotta trasformazione degli acidi biliari primari in secondari [297]. Oltre agli acidi biliari, il folato, metabolita microbico intestinale, può peggiorare la patogenesi del CRC attivando la segnalazione AhR ed espandendo i livelli di Th17 [298]. Analogamente agli SCFA, sono necessarie ulteriori indagini per discernere i potenziali effetti pro-tumorigeni degli acidi biliari derivati ​​dal microbiota intestinale. Esistono risposte immunologiche distinte dipendenti dal microbiota nel CRC. In termini di risposte immunitarie innate, l'arricchimento di A. muciniphila ha facilitato la polarizzazione dei macrofagi M1 in modo NLRP3-dipendente che ha soppresso la tumorigenesi del colon [299]. Allo stesso modo, l’E. coli aderente all’intestino può aumentare i macrofagi produttori di IL-10-, il che limita l’infiammazione intestinale e limita la formazione di tumori [300]. In termini di immunità adattativa, la disbiosi microbica iperstimola le cellule T CD8+ per promuovere l’infiammazione cronica e l’esaurimento precoce delle cellule T, che contribuisce alla suscettibilità al tumore del colon [301]. Le cellule tumorali intestinali possono anche rispondere al microbiota inducendo la secrezione di IL-6 calcineurina-dipendente, che promuove l’espressione tumorale delle molecole co-inibitorie B7H3/B7H4 che diminuiscono le cellule T antitumorali CD8+ [302]. In confronto, l’introduzione dell’Helicobacter hepaticus ha indotto cellule T helper follicolari che hanno ripristinato l’immunità antitumorale in un modello di CRC nel topo [303]. Rispetto ai macrofagi e alle cellule Th17, le cellule T δ e le cellule T di memoria residenti sono state trovate con frequenze più basse nel tessuto del colon dei pazienti con CRC [60]. Sarebbe interessante indagare se sia possibile sviluppare un pannello di cellule immunitarie per la diagnosi precoce del CRC.

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7.5. Carcinoma epatocellulare (HCC)

Il carcinoma epatocellulare (HCC), il tumore epatico primario più comune, è la quarta causa principale di mortalità correlata al cancro in tutto il mondo [304]. L’eziologia principale della patogenesi dell’HCC deriva da malattie epatiche preesistenti, come la steatosi epatica non alcolica (NAFLD) e la steatoepatite, che portano alla cirrosi [305]. Ciò è ulteriormente complicato da altri fattori concomitanti nei pazienti con NAFLD, tra cui la resistenza all’insulina, l’obesità e i disordini metabolici che promuovono ulteriormente l’infiammazione epatica e la tumorigenesi attraverso IL-6 e TNF- [306]. Il fegato è la “prima fermata” per il sangue venoso proveniente dall’intestino, rendendolo vulnerabile al microbiota intestinale attraverso la traslocazione microbica attraverso la barriera intestinale-epiteliale o il contatto con i metaboliti microbici assorbiti [307]. I suddetti effetti ben noti della disbiosi del microbiota intestinale, inclusa la rottura della barriera intestinale, la traslocazione dei microbi nel flusso sanguigno e le conseguenti risposte immunitarie infiammatorie attraverso l’induzione di PRR da parte dei PAMP, come LPS, sono fortemente correlati alla patogenesi della NAFLD, cirrosi epatica e HCC [228,307]. Sebbene si sia a lungo ritenuto che la disbiosi del microbiota intestinale preceda lo sviluppo dell’HCC, questa relazione causale non è stata esplorata in profondità fino a tempi più recenti. Behary, Raposo et al. recentemente scoperto, prima della progressione dell’HCC, che la disbiosi del microbiota intestinale è in tandem con un danno epatico a esordio precoce seguito da una risposta citochinica mediata da Th1- e Th17- LPS-dipendente [308]. Ulteriori indagini dovrebbero determinare se la disbiosi del microbiota intestinale sia una causa o una conseguenza del danno epatico precedente all’HCC. Nei pazienti con HCC associato a NAFLD sono stati osservati un aumento di Enterobacteriaceae e Streptococcus e una riduzione di Akkermansia, insieme a livelli elevati di mediatori dell'infiammazione, come CCL3, CCL4, CCL5, IL-8 e IL-13. 309]. Uno studio più recente ha rilevato una diminuzione dell’abbondanza di batteri produttori di SCFA e un aumento di batteri produttori di LPS in pazienti con HCC indotto da cirrosi, ma nessuna evidenza significativa di disbiosi del microbiota intestinale in altre malattie del fegato, come l’epatite C, l’epatite B o il fegato alcolico. malattia [310]. In generale, tuttavia, va notato che le popolazioni microbiche alterate osservate in più studi non sono coerenti tra loro [309,311-313]. Inoltre, mentre si ritiene generalmente che gli SCFA prodotti dai microbi intestinali abbiano diversi benefici per gli esseri umani, è stato recentemente scoperto che l’inulina, un precursore del butirrato SCFA, può promuovere la progressione verso l’HCC nei topi disbiotici geneticamente modificati [229]. Altri studi si sono concentrati sull’impatto dei metaboliti microbici sull’HCC. Ad esempio, una dieta ricca di grassi ha portato alla crescita eccessiva nell’intestino di organismi Gram-positivi che generano acidi biliari secondari, cioè DCA [230]. Il DCA può agire di concerto con l’acido lipoteicoico per attivare TLR2 e successivamente sottoregolare l’immunità antitumorale, creando un microambiente favorevole allo sviluppo dell’HCC [314,315]. Nel complesso, sembra che i metaboliti del microbiota intestinale siano potenzialmente pro-tumorigeni per il fegato.

7.6. Malattia cardiovascolare

Le malattie cardiovascolari (CVD) sono fortemente legate alla sindrome metabolica, una condizione che coinvolge una serie di malattie correlate – principalmente aterosclerosi, NAFLD, ipertensione e diabete mellito di tipo II (TIIDM) – che derivano da un'infiammazione cronica di basso grado [316] . Molte cellule con elevata attività metabolica, come le cellule parenchimali nel fegato e nel pancreas, gli adipociti e i miociti scheletrici, partecipano ad un ampio crosstalk con le cellule immunitarie. Qualsiasi perturbazione del microbioma ha il potenziale di alterare la funzione immunitaria dell’ospite e, per estensione, può avere la capacità di causare o alterare processi patologici nei tessuti metabolicamente attivi. Si ritiene che il riconoscimento di LPS e di altri PAMP microbici da parte dei PRR sia un fattore chiave in questo stato infiammatorio di basso grado [231]. È noto anche che la trimetilammina N-ossido (TMAO), un co-metabolita microbico, causa un’infiammazione di basso grado attraverso la segnalazione di NF-κB, l’attivazione dell’inflammasoma e un’aumentata produzione di radicali liberi [317,318]. Inoltre, il TMAO porta all’aterosclerosi e, quindi, alle malattie cardiache compromettendo il metabolismo del colesterolo nei macrofagi e contribuendo alla formazione di cellule schiumose [319]. Infatti, un TMAO sierico più elevato è correlato con un aumento del rischio di aterosclerosi, malattia coronarica, ictus e infiammazione vascolare [232,233] e il TMAO è attualmente considerato un biomarker per eventi cardiovascolari avversi [320]. Ricerche più recenti hanno scoperto che la fenilacetilglutammina (PAGln) è un metabolita microbico correlato alla CVD attraverso l’attivazione del recettore adrenergico e gli effetti pro-trombotici [321,322]. Esistono molteplici potenziali ruoli emergenti per PAGln in medicina cardiovascolare, come l’utilizzo come marcatore diagnostico o anche come predittore della risposta alla terapia con beta-bloccanti per i pazienti con CVD [322].

7.7. Diabete

Il diabete mellito è una malattia divisa in due classi: il diabete mellito di tipo I (TIDM) comporta la distruzione autoimmune delle cellule delle isole pancreatiche, mentre il diabete mellito di tipo II (TIIDM) comporta l'insensibilità acquisita all'insulina. Sebbene gran parte della ricerca sul microbiota e sul diabete si concentri sulla TIIDM e sull’obesità, è stato dimostrato che l’aumento del consumo di SCFA nella dieta può portare ad un’alterazione del microbiota e a profili immunitari distinti nei pazienti con TIDM [323]. È stato inoltre dimostrato che l’aumento degli SCFA alimentari, come butirrato e acetato, agisce in sinergia per conferire protezione contro le popolazioni di cellule T autoreattive e il TIDM nei topi [100]. In confronto, la somministrazione di Parabacteroides distasonis ha accelerato lo sviluppo del T1DM in un modello murino, e ciò è dovuto a risposte immunitarie anomale, tra cui un aumento delle cellule T CD8+ e una diminuzione di Foxp3+ CD4+ Treg cellule [324]. Da notare che il metabolismo disregolato degli acidi biliari è risultato essere un potenziale fattore predisponente all’autoimmunità delle isole e al diabete di tipo 1 [325]. Il microbioma e il sistema immunitario sono entrambi fortemente coinvolti nella patogenesi del TIIDM. Gli amminoacidi a catena ramificata sono prodotti da Prevotella copri (P. copri) e Bacteroides vulgatus spp., e P. copri induce direttamente la resistenza all'insulina in modelli murini [326,327]. L'esaurimento del commensale A. muciniphila compromette la barriera intestinale, determinando la traslocazione dell'endotossina nel flusso sanguigno e la successiva attivazione dei monociti CCR2+. Ciò determina la conversione delle cellule pancreatiche B1a in cellule 4BL, che rilasciano mediatori infiammatori e causano resistenza all’insulina reversibile o irreversibile [328]. D’altra parte, i metaboliti microbici, come l’acido linoleico e l’acido docosaesaenoico, hanno effetti protettivi contro la resistenza all’insulina e il TIIDM attraverso effetti antinfiammatori e prevenzione della lipotossicità [329]. È stato anche dimostrato che la FMT riduce i livelli di glucosio nel sangue a digiuno e diminuisce la resistenza all’insulina nei topi con TIIDM [330]. Inoltre, alcuni degli effetti terapeutici di diversi farmaci antidiabetici possono essere dovuti, in parte, alla loro capacità di alterare il microbiota [331-333].

7.8. Ipertensione

Diversi studi hanno osservato composizioni microbiotiche significativamente alterate tra topi normotesi e ipertesi, sebbene i profili microbici specifici nei topi ipertesi dipendano dal modello di ipertensione utilizzato [334-337]. Nel modello di ipertensione con angiotensina II, la mancanza di microbiota nei topi esenti da germi proteggeva dall’ipertensione in parte diminuendo le popolazioni di cellule infiammatorie nel sangue [338]. Tuttavia, i topi germ-free erano più inclini al danno renale a seguito di un regime di combinazione di angiotensina II e dieta ricca di sale [339]. Inoltre, la reintroduzione del microbiota in topi ipotesi privi di germi ha ristabilito la contrattilità vascolare [340]. Generalmente, la composizione del microbiota differisce tra animali ipertesi e normotesi e, cosa interessante, l’adozione incrociata di cuccioli ipertesi con madri normotesi può ridurre la pressione sanguigna nel primo gruppo [341]. Similmente alla CVD, anche il metabolita intestinale TMAO ha rilevanza per l’ipertensione. Uno studio recente ha scoperto che il TMAO ha esacerbato la vasocostrizione tramite ROS nei topi ipertesi indotti dall’angiotensina II [342]. Allo stesso modo, l’attivazione delle DC indotta da un alto contenuto di sale è associata all’ipertensione mediata dalla disbiosi microbica [343]. In confronto, il corpo chetonico -idrossibutirrato è diminuito nei ratti ipertesi alimentati con sale elevato; il salvataggio con il precursore -idrossibutirrato 1,3 butandiolo ha ridotto la pressione sanguigna e l'infiammazione renale attraverso la prevenzione dell'inflammasoma mediato da NLRP3- [344]. Mentre altrove è stato dimostrato che l’HSD diminuisce la presenza di Lactobacillus spp. e indurre popolazioni di cellule Th17, ciò sembra avvenire attraverso un meccanismo nettamente diverso [176].

7.9. Artrite reumatoide

La patogenesi dell’artrite reumatoide (RA), una malattia autoimmune sistemica caratterizzata principalmente dall’infiammazione delle articolazioni, sta diventando sempre più compresa. L'artrite reumatoide è una malattia multifattoriale con alleli multipli identificati e fattori ambientali che conferiscono una maggiore suscettibilità alla malattia. Un genere microbico potenzialmente importante nello sviluppo dell’artrite reumatoide è Prevotella. Questo è stato identificato per la prima volta nel 2013 da Scher et al., che hanno scoperto che i pazienti con AR di nuova insorgenza avevano un’abbondanza significativamente maggiore di Prevotella spp., in particolare Prevotella copri, rispetto ai controlli sani [234]. Tuttavia, la popolazione Prevotella non è aumentata nei pazienti con artrite reumatoide cronica [234]. Da allora, numerosi studi hanno riscontrato ulteriori correlazioni tra varie specie di Prevotella e RA [345–347]. Tuttavia, non è chiaro se Prevotella spp. stesso contribuisce alla patogenesi dell’AR, ovvero l’ambiente immunologico creato dall’AR aumenta l’abbondanza di Prevotella nell’intestino. Altri cambiamenti batterici degni di nota nel microbiota intestinale dei pazienti con artrite reumatoide includono una fioritura di Proteobacteria, Clostridium cluster XlVa e Ruminococcus, che sono stati correlati con un minor numero di cellule T CD4+ e di cellule Treg [348]. Utilizzando il modello di artrite autoimmune K/BxN, si è scoperto che la riduzione dell'antigene dei linfociti T citotossici mediata da SFB (CTLA-4) causava cellule T helper follicolari autoreattive [349,350]. L’accumulo di cellule T helper follicolari e di cellule Th17 nell’artrite sembra essere dipendente dall’età [351], il che aiuta a spiegare perché l’artrite reumatoide si riscontra principalmente nella popolazione anziana. È interessante notare, tuttavia, che il microbiota intestinale sembra influenzare prevalentemente le cellule T helper follicolari, non le cellule Th17, come confermato dal trattamento antibiotico del modello di artrite autoimmune K/BxN [352]. Da notare che è stato recentemente riportato che l’artrite reumatoide indotta dal collagene nei topi provoca un’aberrazione nei modelli ritmici circadiani nel microbioma intestinale, con conseguente ridotta integrità della barriera a causa di un’alterazione dei fattori circolanti di derivazione microbica, come i metaboliti del triptofano [353]. Gli SCFA, in particolare il butirrato, sono stati proposti come opzione terapeutica per l'artrite reumatoide. È stato scoperto che l’integrazione di butirrato promuove le cellule Treg inibendo l’espressione dell’HDAC e sottoregola i geni delle citochine proinfiammatorie nell’artrite reumatoide [354]. Inoltre, il butirrato ha alleviato l’artrite inducendo direttamente la differenziazione delle cellule Treg follicolari funzionali in vitro migliorando l’acetilazione dell’istone tramite l’inibizione dell’HDAC [355]. Inoltre, il butirrato ha ridotto la gravità dell'artrite aumentando i livelli dei ligandi AhR, ovvero il metabolita derivato dalla serotonina 5-idrossiindolo-3-acido acetico, dove l'attivazione di AhR supportava la funzione regolatoria delle cellule B [356]. Oltre agli SCFA, è stato recentemente scoperto che anche i metaboliti derivati ​​dal microbiota intestinale LCA, DCA, isoLCA e 3-oxoLCA mostrano effetti anti-artrite. Nello specifico, isoLCA e 3-oxoLCA hanno inibito la differenziazione Th17 e promosso la polarizzazione dei macrofagi M2 [357]. Questi effetti degli acidi biliari secondari potrebbero essere sinergici con l’integrazione probiotica di Parabacteroides distasonis [357]. Le nuove scoperte sugli acidi biliari secondari sono enormi e necessitano di ulteriori indagini.

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7.10. Malattie allergiche

Le allergie si verificano quando il sistema immunitario diventa ipersensibilizzato verso antigeni estranei non patogeni. Le ipersensibilità comuni includono rinite allergica, allergia alimentare, eczema, dermatite atopica e asma. Diversi fattori responsabili dello sviluppo di allergie, come la ridotta esposizione microbica, il parto cesareo, la dieta e l’uso di antibiotici, sono fortemente legati ai cambiamenti nella composizione del microbioma intestinale [358-361]. La disbiosi del microbiota intestinale, a sua volta, aumenta il rischio di allergie, in particolare di allergie alimentari [235,236]. La disbiosi indotta dall’uso di antibiotici è sufficiente ad aumentare i sintomi allergici, ad aumentare l’infiammazione intestinale e a interrompere la giunzione stretta della mucosa intestinale nei topi sensibilizzati [362]. Una dieta ricca di grassi generalmente ha effetti simili agli antibiotici, causando disbiosi del microbiota intestinale e successivamente aumentando il rischio di allergie alimentari [363]. I cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale immediatamente dopo la nascita, quando il microbioma è ancora formato, sembrano avere un impatto particolarmente ampio sullo sviluppo di malattie allergiche più avanti nella vita [364]. Da notare che il microbiota vaginale può anche riflettere il rischio di allergia, dove i cluster di microbiota vaginale dominati dai lattobacilli erano correlati allo stato delle IgE sieriche del bambino a 1 anno di età [365]. Diversi studi rafforzano il concetto che la disbiosi è fortemente legata alle malattie allergiche, in particolare all’asma. Gli individui con asma atopico hanno livelli fecali significativamente più alti di Lactobacillus ed E. coli rispetto agli individui sani [366]. In termini di metaboliti del microbiota, il 12,13-diHOME (un acido linoleico relativamente non caratterizzato) si trova comunemente nei neonati ad alto rischio di asma [367]. Recentemente è stato scoperto che anche l'epossido idrolasi batterica, che produce 12,13-diHOME, ha una concentrazione più elevata durante l'infiammazione polmonare e le cellule Treg ridotte di 12,13-diHOME nel polmone [368,369]. In confronto, il ligando AhR tetraclorodibenzo-p-diossina è stato in grado di attenuare l’ipersensibilità di tipo ritardato inducendo cellule Treg, sopprimendo le cellule Th17 e invertendo la disbiosi del microbiota intestinale [370]. Allo stesso modo, gli individui con SCFA fecali più elevati, come butirrato e propionato, nelle prime fasi della vita avevano un rischio marcatamente ridotto di sviluppare asma e atopia [371]. Di potenziale valore terapeutico, l’integrazione di SCFA potrebbe modulare le cellule T e le DC per alleviare l’asma [372]. Allo stesso modo, è stato dimostrato che l’integrazione materna con fibre alimentari o acetato protegge i neonati dall’asma promuovendo l’acetilazione del gene Foxp3 [373]. L'alimentazione con fibre alimentari ha inoltre fornito protezione dagli allergeni alimentari attraverso l'attività della deidrogenasi retinica nelle DC CD103+ [374]. Da notare che recentemente è stato scoperto che la fibra alimentare inulina promuove l’infiammazione di tipo 2 indotta da allergeni ed elminti, e questa era dipendente dagli acidi biliari [375]. Nel complesso, sembra che l’influenza del microbiota intestinale sulle allergie sia altamente regolata dai metaboliti, ma ogni prodotto microbico ha effetti indipendenti che possono promuovere o diminuire l’ipersensibilità.

7.11. Disturbi psichiatrici: l'asse intestino-cervello

Le informazioni di cui sopra descrivono il microbiota intestinale come in grado di influenzare le malattie sia intra che extraintestinali. Un altro organo su cui il microbiota intestinale può avere un impatto è il cervello, dove un “intestino stressato” viene sempre più riconosciuto come entità patologica in diversi disturbi neurologici. Per i neonati prematuri con microbiota intestinale immaturo, la crescita eccessiva di Klebsiella è altamente predittiva del danno cerebrale ed è associata a un tono immunologico proinfiammatorio [376]. La malattia di Parkinson è caratterizzata da un accumulo di alfa-sinucleina nell’intestino e i pazienti spesso soffrono di permeabilità intestinale a causa della disbiosi del microbiota con popolazioni più elevate di Prevotellaceae [13]. Questi sintomi possono essere invertiti somministrando probiotici [377,378]. Recentemente, l’idea che il microbiota influenzi la salute mentale ha iniziato a guadagnare terreno. Le firme tassonomiche e metaboliche sono state proposte come biomarker per stratificare il disturbo depressivo maggiore in categorie di sintomi lievi, moderati e gravi [379]. Diversi studi che studiano le differenze nel microbiota tra persone mentalmente sane e persone con disturbi di salute mentale, come ansia e/o depressione, hanno suggerito che la colonizzazione microbica prima e dopo la nascita gioca un ruolo importante più avanti nella vita. Ad esempio, lo stress materno può indurre uno sviluppo neurologico anomalo nella prole, che è stato caratterizzato da una significativa riduzione di Bifidobacterium spp. [380]. Inoltre, i neonati partoriti con taglio cesareo, rispetto al parto vaginale, presentano un rischio maggiore di sviluppare psicosi più avanti nella vita [377,381]. Sorprendentemente, il trattamento con ossitocina nelle prime fasi di vita può ridurre al minimo i deficit comportamentali osservati nei cuccioli partoriti con cesareo [382]. Un cocktail di antibiotici ad ampio spettro che distruggono il microbiota intestinale, in particolare nelle fasi postnatale e di svezzamento, può causare effetti a lungo termine sugli esiti comportamentali legati all’ansia nell’adolescenza e nell’età adulta [383]. Un recente ed elegante studio di Li et al. hanno delineato che l'esposizione infantile agli antibiotici provocava comportamenti simili ad ansia e depressione e disturbi della memoria che erano concomitanti con un aumento dell'ambiente infiammatorio; risultati simili sono stati osservati dopo il trattamento antibiotico a lungo termine negli stadi adolescenziale e adulto nei topi [384]. L’alterazione del microbiota intestinale nelle prime fasi della vita potrebbe anche causare comportamenti simili all’ansia specifici del sesso, laddove il trattamento con LPS nei ratti Wistar ha comportato una minore interazione sociale nei maschi rispetto alle femmine, che hanno avuto un aumento del comportamento sociale [385]. È interessante notare che l’FMT da un “microbioma invecchiato” a topi privi di germi ha ridotto gli SCFA e questo è stato associato al declino cognitivo [386]. L’asse microbiota intestinale-immunità-cervello è ancora nella sua fase nascente e richiede indagini per stabilire i meccanismi coinvolti nella regolazione immunitaria responsabile di anomalie comportamentali e disturbi neurologici. Tuttavia, è necessario sottolineare l’importanza di considerare altri microrganismi oltre ai batteri perché è stato scoperto che i funghi della mucosa promuovono il comportamento sociale attraverso meccanismi immunitari Th17 complementari [387].

8. Relazione tra il microbiota intestinale e i loro metaboliti in immunoterapia

Attualmente, i trattamenti immunoterapici di prima linea comprendono cellule T (inibitori del checkpoint, agonisti dei recettori costimolatori), modificazione delle cellule T, trasferimento di cellule T adottive, cellule killer autologhe indotte da citochine, terapia con recettori antigenici chimerici, citochine, virus oncolitici e vaccini [388,389]. Negli ultimi anni, l'immunoterapia basata sull'applicazione di inibitori del checkpoint immunitario (ICI), inclusi gli anticorpi contro CTLA-4, la proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1) e il ligando della morte programmata 1 (PD-L1) ), è stato approvato come trattamento di prima o seconda linea in una varietà di tumori [390]. In particolare, gli ICI che prendono di mira il PD-1 e il suo ligando PD-L1 sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento di 10 diversi tipi di cancro [391]. Studi recenti suggeriscono che il microbiota intestinale potrebbe essere un determinante significativo della risposta all’immunoterapia antitumorale in alcuni studi preclinici e clinici [392-394]. Matson et al. hanno dimostrato che Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens ed Enterococcus faecium hanno una maggiore abbondanza nei pazienti che rispondono agli inibitori della PD-1 [395]. Diversi studi hanno riscontrato differenze significative nei microbiomi dei soggetti rispondenti rispetto a quelli dei non rispondenti agli inibitori della PD-1, inclusi aumenti di Faecalibacterium, Ruminococcus e Akkermansia nei rispondenti e aumenti di Bacteroides nei non rispondenti [392,396,397]. Inoltre, il trattamento anti-PD-1 per i pazienti affetti da cancro al fegato ha comportato un’elevata abbondanza di Faecalibacterium e una migliore sopravvivenza libera da progressione [398]. Ulteriori studi hanno inoltre dimostrato che la composizione dei batteri intestinali può influenzare il metabolismo di alcuni farmaci immunoterapeutici. Il trasferimento fecale da pazienti rispondenti al trattamento con PD-1- a topi esenti da germi ha potenziato le risposte delle cellule T e migliorato l'efficacia della terapia con inibitori della PD-1 [395]. L'inosina, prodotta da Bifidobacterium pseudolongum e Akkermansia muciniphila, ha anche promosso la terapia anti-CTLA-4 e anti-PD-L1 attivando le cellule T [213]. Comparativamente, un recente studio di Coutzac et al. hanno dimostrato che butirrato e propionato limitavano l’efficacia degli inibitori CTLA-4, che era associata a una popolazione di Treg più elevata e a una sopravvivenza inferiore [399]. Da notare che un ceppo probiotico di Lactobacillus (L. paracasei sh2020) recentemente isolato ha promosso effetti anti-PD-1 nei topi portatori di tumore CRC aumentando l'espressione di CXCL10 nei tumori e successivamente migliorando CD8+ T reclutamento cellulare [400]. Sorprendentemente, questi effetti antitumorali si sono verificati anche in presenza di disbiosi del microbiota intestinale. Queste prove precliniche e cliniche supportano le continue indagini per determinare i requisiti del microbiota intestinale per fornire la massima efficacia delle immunoterapie (Figura 3). Ciò include possibilmente l’utilizzo del microbiota intestinale per limitare gli effetti collaterali negativi delle immunoterapie, come la cardiotossicità correlata all’ICI. Chen et al. hanno descritto in modo elegante l'inibitore PD-1/PD-L1 che impoverisce le popolazioni microbiotiche di Prevotellaceae e Rikenellaceae, riduce i livelli di butirrato e promuove la polarizzazione proinfiammatoria dei macrofagi M1 attraverso la downregulation dell'asse PPAR -CYP4 × 1 [401]. Di rilevanza terapeutica, la ricolonizzazione di Prevotella loescheii e l’integrazione di butirrato hanno alleviato la cardiotossicità correlata agli inibitori di PD-1/PD-L1 [401]. Poiché i checkpoint immunitari sono spesso eterogenei e non persistenti, il che può comportare un tasso di risposta al trattamento, una resistenza ai farmaci e reazioni avverse inferiori [402-404], le terapie mirate al microbiota intestinale potrebbero essere adiuvanti essenziali (Figura 3). Le terapie per l'IBD attualmente approvate e disponibili sono agenti anti-TNF, agenti anti-integrine, anticorpi monoclonali anti- 7 e inibitori della Janus chinasi (JAK). Gli inibitori JAK (ad esempio baricitinib) hanno avuto successo nel ripristinare la segnalazione dell’insulina e nel migliorare la miosteatosi in seguito ad un’alimentazione ricca di grassi e zuccheri, ma non hanno invertito le alterazioni indotte dalla dieta sul microbiota intestinale nei topi [405]. Gli inibitori anti-TNF hanno migliorato gli esiti clinici sia nella CD che nella CU, ma richiedono ancora studi clinici più randomizzati [402]. Tuttavia, è degno di nota il fatto che la FMT si è recentemente rivelata una potenziale terapia alternativa per i pazienti con malattia di Crohn con precedente perdita di risposta o intolleranza alla terapia anti-TNF (cioè infliximab) [406]. In modo sorprendente, il probiotico Bifidobacterium longum (B. longum) CECT 7894 ha promosso l’efficacia di infliximab in un modello di colite murina riducendo l’abbondanza di patogeni opportunistici, ad esempio Enterococcus e Pseudomonas, e aumentando gli acidi biliari secondari [407]. Un altro studio recente ha scoperto in modo simile che sia le terapie anti-TNF che quelle anti-IL-12/23 hanno alterato il microbiota intestinale per favorire specie microbiche capaci di produzione di acidi biliari secondari [408]. L'aumento degli acidi biliari secondari può essere dovuto al trattamento anti-TNF che promuove la fioritura di Clostridia spp. come parte del ripristino del microbiota intestinale [409]. Gli acidi biliari sono considerati un potenziale biomarker metabolico per la risposta alla terapia anti-TNF [410], ma sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se gli acidi biliari migliorano l’efficacia dell’immunoterapia (Figura 3). Vi è un indizio che gli acidi biliari secondari potrebbero essere utili quando si considerano le prove a favore del trattamento con UDCA per prevenire la recidiva di CRC inibendo la segnalazione di NF-κB [411,412]. Inoltre, è stato scoperto che l’UDCA agisce in sinergia con gli effetti anti-PD1 per inibire la progressione del cancro nei topi portatori di tumore [413]. Nel complesso, sembra che il microbiota intestinale potrebbe essere sfruttato sia come biomarcatore che come bersaglio terapeutico per migliorare la risposta immunoterapica.

Figura 3. La modifica dell’abbondanza della popolazione del microbiota intestinale può influenzare i risultati dell’immunoterapia. Un microbioma intestinale sano può aumentare la biodisponibilità e l’efficacia dei farmaci nell’ospite. La disbiosi, causata da diversi fattori descritti, può ridurre l’efficacia dei farmaci terapeutici, portando a scarsi risultati terapeutici. La modifica del microbiota intestinale potrebbe aumentare l’efficacia di alcuni farmaci immunoterapeutici, come gli anticorpi anti-PD-1, gli anticorpi anti-PD-L1 e i trattamenti con anticorpi anti-CTL4. Il microbiota intestinale può essere modificato mediante integrazione con antibiotici, probiotici, prebiotici, acidi biliari secondari, acidi grassi a catena corta (p. es., butirrato), inosina o trapianto di materia fecale.

9. Promesse, sfide e rischi nella ricerca sul sistema immunitario e sul microbioma

L’interazione tra il microbiota e il sistema immunitario e il loro impatto sulle malattie, tra cui le malattie infiammatorie intestinali, l’artrite autoimmune e il cancro, è incredibilmente complessa. Un livello di complessità include la sfida di mostrare l’esatta implicazione di un certo singolo o gruppo di batteri nell’insorgenza della malattia o nella fisiologia generale dell’ospite. La colonizzazione dei microbi in modelli privi di germi è una strategia rilevante per comprendere meglio i potenziali effetti dei microrganismi intestinali sulla salute e sulla malattia dell’ospite [414]. Tuttavia, il microbiota intestinale è molto più di poche specie selezionate. Esiste una forte dinamica nell’ambiente del microbioma, in cui le specie si escludono a vicenda o sono competitive per le risorse e molti microbi dipendono l’uno dall’altro per la crescita [415]. Un altro livello di complessità comprende altri fattori genetici e ambientali che interagiscono, come la dieta, il fumo, i farmaci e i farmaci (Figura 2). Ciò include le differenze nel microbiota (e potenzialmente nelle risposte immunitarie) tra le aree urbane e quelle rurali per gli individui [416]. Ciononostante, le osservazioni osservate nei modelli di roditori non sono sempre trasferibili agli esseri umani. In generale si può affermare che gli esseri umani e gli altri mammiferi vivono in un ambiente "più sporco" rispetto ai roditori di ricerca che vivono in ambienti specifici privi di agenti patogeni. Pertanto, la pulizia dell’ambiente, riflettendo l’ipotesi igienica, potrebbe avere un impatto sulla composizione del microbiota e sulla suscettibilità alle malattie. Questa nozione è supportata dalla recente scoperta che i topi fecondati (animali continuamente esposti ad un ambiente simile ad un’aia di bestiame) avevano un microbiota intestinale più stabile e rimanevano resistenti alla neoplasia indotta da mutageni e colite rispetto ai topi nati in condizioni igieniche [417].

Diversi studi incentrati sulla ricerca sull’immunità del microbioma hanno impiegato il sequenziamento dell’rRNA 16S per caratterizzare il microbioma, ma questo metodo presenta dei limiti in quanto può identificare con successo i generi ma non può fornire distinzioni a livello di specie [418]. Pertanto, per ottenere uno studio più inclusivo dei microbiomi, è consigliabile che la metagenomica sia combinata con altri approcci omici [419]. Più recentemente, la metatrascrittomica e la metabolomica stanno rapidamente diventando importanti per gli studi sul microbioma. La metagenomica genera il profilo tassonomico del campione, la metatrascrittomica ottiene un profilo funzionale e la metabolomica finalizza la rappresentazione determinando quali sottoprodotti vengono rilasciati dal microbiota nell’ambiente [419]. Sebbene ciascuno di questi approcci -omics fornisca di per sé informazioni preziose, si suggerisce che un quadro più completo provenga dalla combinazione -omics. Un vantaggio importante di questi approcci omici è che i file grezzi possono essere depositati in database e successivamente estratti per l'analisi da parte di altri gruppi di ricerca. Una limitazione che può sorgere quando si applica l’apprendimento automatico per confrontare più database è la disuguaglianza nella dimensione del campione [420]. Inoltre, i risultati -omici potrebbero essere considerati studio-specifici, poiché può essere difficile trovare modelli sovrapposti di cambiamenti del microbiota intestinale tra ricerche e/o studi clinici. Questo perché il microbiota intestinale (più i relativi metaboliti) e la suscettibilità alle malattie possono variare negli esseri umani a seconda della loro origine geografica [421], e anche la composizione batterica nei comuni roditori da laboratorio può essere diversa tra le strutture di ricerca e i fornitori [422]. Nel complesso, le tecnologie -omiche stanno sicuramente facendo progressi nel campo biomedico per identificare potenziali bersagli diagnostici e terapeutici, ma ci sono ancora alcune limitazioni da superare.

10. Conclusioni

In sintesi, il sistema immunitario dell’ospite e il microbioma intestinale dipendono fortemente l’uno dall’altro per la normale funzione e il benessere dell’ospite (riassunto nel Graphical Abstract). Questa revisione ha riguardato nuovi risultati, incluso il modo in cui l’idoneità immunitaria del feto dipende dall’ambiente dal microbiota materno (sano rispetto a disbiosi o stressato). Sono stati discussi nuovi percorsi meccanicistici, come gli SCFA e gli acidi biliari secondari che modulano l'omeostasi intestinale inducendo cellule Treg e la secrezione di IL-10 (Figura 1A, B). Nel corso della revisione, il butirrato e la sua fibra alimentare precursore sono stati ripetutamente menzionati per influenzare le risposte immunitarie e agire come potenziali terapie per molte malattie, ma alcune prove suggeriscono che potrebbe essere necessario contestualizzare la loro pratica clinica nella malattia. In confronto, i probiotici e l’FMT sembrano essere più promettenti nel ripristinare gli eubiotici del microbiota intestinale e nell’alleviare le malattie infiammatorie. Inoltre, il microbiota intestinale sembra essere un obiettivo rilevante per migliorare le attuali immunoterapie e ridurne gli effetti collaterali negativi (Figura 3). Abbiamo anche discusso delle attuali sfide nella ricerca sul microbioma, che è essenzialmente radicata in fattori genetici e ambientali (Figura 2), che rendono ogni microbiota unico tra gli esseri umani e nel confronto tra modelli di specie. Riteniamo che i recenti sviluppi nei metodi multi-omici, tra cui epigenomica, meta-genomica, meta-proteomica, metabolomica, culturomica e trascrittomica unicellulare, chiariranno le interazioni tra il microbioma intestinale e il sistema immunitario in condizioni di salute e malattia [423] . Pertanto, sarà entusiasmante prevedere le risposte immunitarie “specifiche” dell’ospite basate sui profili del microbioma intestinale, che supporteranno lo sviluppo di una terapia “mirata al microbioma personalizzata” per le malattie immunologiche.

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