Deficit di autofagia nei disturbi dello sviluppo neurologico Parte 2

Disturbi complessi dello sviluppo

WIPI2, l'omologo nei mammiferi del lievito Atg18, è un regolatore chiave dell'autofagia. WIPI2 interagisce con ATG16L1 e recluta il complesso ATG12-ATG5-ATG16L1 nel fagoforo e quindi promuove la lipidazione di LC3 e la successiva formazione di autofagosomi [25].

La memoria umana è un meccanismo meraviglioso che ci consente di conservare ricordi di esperienze passate e di ricavare da esse informazioni utili in qualsiasi momento. Tuttavia, alcune persone potrebbero scoprire di avere scarsa memoria, il che può influenzare la loro vita e il loro lavoro. La scienza moderna ha confermato che i principali regolatori possono aiutare le persone a migliorare la memoria e a proteggere la salute del cervello.

I regolatori chiave si riferiscono a quei fattori che possono influenzare il tasso metabolico umano, la vita e la salute. Questi regolatori chiave includono una dieta sana, un corretto esercizio fisico, un buon sonno e la salute mentale. Questi fattori lavorano insieme per aiutare le persone a migliorare la propria memoria e a mantenere la salute del cervello.

Diamo prima un'occhiata alla dieta. La dieta è molto importante per la salute del cervello perché fornisce i nutrienti di cui il nostro cervello ha bisogno. Varie vitamine e minerali come la vitamina B6, l’acido folico e la vitamina E svolgono tutti un ruolo positivo nel migliorare la funzione cerebrale e la memoria. Inoltre, una dieta ricca di proteine ​​e grassi può anche aiutarci a proteggere e migliorare la memoria.

L’esercizio fisico è anche un fattore importante per mantenere il cervello sano e migliorare la memoria. L’esercizio fisico aiuta a migliorare la funzione cardiaca e la circolazione sanguigna e favorisce l’apporto di ossigeno al cervello. Allo stesso tempo, l’esercizio può anche stimolare il cervello a rilasciare dopamina, endorfine e altri ormoni, che possono aiutare a migliorare l’umore, la capacità di pensiero e la memoria.

Un buon sonno è anche uno dei fattori più importanti per mantenere la salute del cervello. Quando dormiamo, il cervello elimina le tossine accumulate in esso, coordina le interazioni tra i neuroni e ci aiuta a proteggere e migliorare la memoria. Pertanto, è necessario garantire un sonno adeguato e dormire almeno 7-8 ore al giorno per garantire che il cervello abbia tempo sufficiente per riposarsi e ripararsi.

Infine, anche la salute mentale è molto importante. Vari fattori psicologici come stress, ansia, stress e depressione possono influenzare la funzione cerebrale e la memoria. Pertanto, dobbiamo eliminare il più possibile queste emozioni negative, comunicare di più con amici e familiari, partecipare attivamente a varie attività e mantenere una mentalità sana.

In sintesi, i regolatori chiave sono elementi importanti che ci aiutano a rimanere in salute e a migliorare la nostra memoria. Dieta, esercizio fisico, buon sonno e salute mentale lavorano insieme per mantenere il nostro cervello in uno stato sano per un tempo indefinito. Quindi cominciamo a prestare attenzione alla nostra salute da ora in poi! Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola ha effetti antiossidanti, antinfiammatori e antinvecchiamento, che possono aiutare a ridurre l’ossidazione e le reazioni infiammatorie nel cervello, proteggendo così il cervello. salute del sistema nervoso. Inoltre, Cistanche deserticola può anche promuovere la crescita e la riparazione delle cellule nervose, migliorando così la connettività e la funzione delle reti neurali. Questi effetti possono aiutare a migliorare la memoria, la capacità di apprendimento e la velocità di pensiero e possono anche prevenire lo sviluppo di disfunzioni cognitive e malattie neurodegenerative.

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Eseguendo il sequenziamento dell'intero esoma su individui affetti da disturbi dello sviluppo complessi tra cui ritardo mentale, disturbi della parola e del linguaggio, nonché altre anomalie neurologiche e psichiatriche, uno studio recente ha identificato una nuova mutazione omozigote non sinonimo (V249M) nel gene WIPI2 [26].

Lo stesso studio ha riportato che la mutazione V231M su WIPI2b (corrispondente a V249M in WIPI2a) riduceva significativamente la sua interazione con ATG16L1 e il complesso ATG5-12 [26]. Rispetto ai controlli, i fibroblasti derivati ​​​​dai pazienti portatori della mutazione V249M mostrano una ridotta lipidazione LC3, che è correlata alla riduzione dei punti WIPI2, e un conseguente ridotto livello di flusso autofagico [26].

I risultati implicano che la compromissione della formazione degli autofagosomi può causare disturbi dello sviluppo neurologico. In linea con questa nozione, eseguendo il sequenziamento dell'intero esoma su una famiglia in cui uno dei quattro bambini mostrava grave atrofia corticale, ritardo mentale, atassia e altri sintomi neurologici, Keays et al. identificato una singola mutazione omozigote codificante (L1224R) in VPS15 in un caso affetto[27].

VPS15 è un componente chiave nel complesso VPS15-VPS34-Beclin1 che svolge un ruolo fondamentale nell'autofagosomaformazione. Gli esperimenti eseguiti da Keays et al. dimostrano che, rispetto ai controlli, i fibroblasti dermici derivati ​​da individui affetti mostrano livelli proteici ridotti di VPS15, VPS34 e Beclin1, diminuzione della colorazione LysoTracker e aumento del livello proteico di p62, un recettore del carico autofagico [27].

Ulteriori studi indicano che l'espressione ectopica di VPS15 wild-type nelle cellule dei pazienti L1224R aumenta i livelli proteici di VPS15, stabilizza VPS34 e Beclin1 e diminuisce il livello proteico di p62 [27].

Questi risultati indicano che la mutazione L1224R in VPS15 è associata a disturbi dello sviluppo neurologico umano compromettendo la funzione del complesso VPS15-VPS34-Beclin1 nell'autofagia. ATG7 è un enzima effettore essenziale per l'autofagia canonica.

Più recentemente, eseguendo analisi genetiche e cliniche, Taylor et al. hanno identificato mutazioni recessive e con perdita di funzione in entrambi gli alleli ATG7 in 12 individui provenienti da cinque famiglie non imparentate, che presentano disturbi complessi dello sviluppo neurologico tra cui atassia e ritardo dello sviluppo [15].

Esperimenti condotti sui fibroblasti e sui muscoli scheletrici derivati ​​dai pazienti indicano che l'espressione di ATG7 è diminuita o assente nelle cellule derivate dai pazienti, con conseguente compromissione della lipidazione LC3 e del flusso autofagico [15].

Gli esperimenti di complementazione funzionale nei topi e nel lievito hanno confermato le carenze funzionali indotte dalle varianti missenso in ATG7 [15]. Nel loro insieme, lo studio rivela il ruolo critico dell’autofagia basale nello sviluppo e nell’integrità neurale umana.

Disregolazione dell'autofagia nei disturbi dello sviluppo neurologico

Prove crescenti indicano la disregolazione di mTORin ASD [28-30]. mTOR è un regolatore centrale di diversi processi cellulari inclusa l'autofagia. mTOR è regolato negativamente dal complesso della sclerosi tuberosa 1/2 (TSC1/2) [16, 31, 32].

Studi precedenti hanno riportato che i topi TSC2± mostrano iperattività costitutiva di mTOR, blocco dell'autofagia e conseguenti difetti di potatura della colonna vertebrale [33]. Inoltre, un inibitore di mTOR rapamicina può correggere i difetti di potatura della colonna vertebrale e i comportamenti rilevanti per l’ASD nei topi TSC2±, ma non nei topi TSC2±:ATG7 cKO [33].

Uno studio più recente ha riportato risultati simili in topi aploinsufficienti e knockout condizionali TSC1 con limitazione delle cellule parvalbumina (PV), che mostrano disfunzioni autofagiche transitorie, perdita di innervazione perisomatici e deficit di comportamento sociale [34].

Inoltre, il trattamento con rapamicina in un periodo sensibile salva la connettività delle cellule PV e il comportamento sociale nei topi aploinsufficienti condizionati da TSC1 [34]. Oltre ai modelli TSC1/2 di ASD, studi recenti hanno riportato un'alterata espressione della proteina Beclin1 correlata all'autofagia in modelli animali di ASD, inclusi topi Cc2d1a± e ADNP± [35, 36].

Questi studi indicano che la disregolazione dell'autofagia può contribuire alla neuropatologia e a comportamenti sociali aberranti nell'ASD. La sindrome dell'X fragile (FXS), una delle principali cause genetiche dell'autismo, è una forma ereditaria di disabilità intellettiva che comprende comportamenti autistici, deficit di attenzione, labilità emotiva, compromissione cognitiva, e altre disabilità neurologiche [37-39].

Il ritardo mentale dell'X fragile (Fmr1) è un gene causativo di FXS [40]. La Fragile Xmental Retardation Protein (FMRP), codificata dal gene Fmr1, è una proteina legante l'RNA che regola strettamente la funzione di più mRNA neuronali, lo sviluppo tono-uronale critico e la plasticità sinaptica [41, 42]. I topi Fmr1-KO sono un modello ben caratterizzato di FXS[40].

Studi precedenti hanno riportato la disregolazione della segnalazione mTOR nei topi FXS e negli esseri umani con FXS [43, 44]. Uno studio recente dimostra che i marcatori biochimici dell'autofagia come LC3IIpuncta, la forma attiva di p-ULK1 e p-Beclin1, e il conseguente flusso autofagico sono significativamente ridotti, mentre p62 si accumula, nei neuroni ippocampali dei topi Fmr1-KO, forse come risultato della segnalazione mTOR deregolamentata [45].

Le indagini meccanicistiche indicano che l'attività di mTORC1 è potenziata e Raptor, un componente determinante di mTORC1, trasloca nel lisosoma [45]. E l'abbattimento specifico di Raptorin sui neuroni dell'ippocampo attiva l'autofagia e salva la plasticità sinaptica e la cognizione compromesse nei topi Fmr1-KO [45].

I risultati indicano che l'autofagia dipendente da TOR è compromessa nella FXS e l'attivazione dell'autofagia attraverso l'inibizione di mTOR previene i deficit neuronali nella FXS.

Studi recenti hanno riportato una disregolazione dell'autofagia mTOR-dipendente in altri disturbi dello sviluppo neurologico, tra cui la sindrome di Schaaf-Yang (SHFYNG) e la sindrome di Koolen-de Vries (KdVS)[46, 47].

SHFYNG è un disturbo dello sviluppo neurologico causato da mutazioni MAGEL2 e i pazienti con SHFYNG mostrano difficoltà di alimentazione, disabilità intellettiva, deterioramento cognitivo e aumento della prevalenza di ASD [48-50]. Schaaf et al. hanno riferito che l'attività di themTOR è aumentata, accompagnata da una diminuzione del flusso autofagico nei topi null MAGEL2 e nei fibroblasti derivati ​​​​da pazienti SHFYNG [46].

I neuroni indotti derivati ​​da cellule staminali pluripotenti (iPSC) dei pazienti SHFYNG mostrano una ridotta formazione di dendriti che può essere salvata dal trattamento con rapamicina[46]. KdVS è un disturbo dello sviluppo neurologico causato da mutazioni con perdita di funzione nel gene KANSL1 e pazienti con epilessia KdVS manifesta, malformazioni congenite e ritardo dello sviluppo [51-53].

Più recentemente, Kasri et al. hanno riferito che i neuroni derivati ​​da iPSC dei pazienti KdVS mostrano autofagosomi accumulati nelle sinapsi eccitatorie, con conseguente ridotta densità sinaptica e ridotta attività della rete neuronale [47].

Meccanicamente, hanno scoperto che in questi neuroni derivati ​​da iPSC, l'attività mTOR è migliorata e la funzione lisosomiale è diminuita, impedendo così la clearance dell'autofagosoma [47]. Nel loro insieme, questi risultati indicano che l'autofagia dipendente da mTOR è interrotta in questi disturbi dello sviluppo neurologico.

L’autofagia controlla la neurogenesi

L’evidenza che le mutazioni con perdita di funzione nei geni essenziali dell’autofagia causano disturbi dello sviluppo neurologico dimostra il ruolo cruciale dell’autofagia nello sviluppo neurologico. Qual è il meccanismo alla base della funzione dell'autofagia nel controllo dello sviluppo neurologico? L'autofagia è costitutivamente attiva nello sviluppo del sistema nervoso centrale [54].

Attraverso la digestione delle proteine ​​tossiche o degli aggregati e degli organelli danneggiati, l'autofagia regola in modo critico la plasticità neuronale durante lo sviluppo neuronale. Dato il crescente interesse per il ruolo della proliferazione neurale dell’autofagia e il mantenimento delle cellule staminali neuronali (NSC), qui esaminiamo le prove che collegano l’autofagia alla neurogenesi.

Utilizzando strategie di eliminazione, studi precedenti hanno studiato il ruolo dell'autofagia nella neurogenesi embrionale [55]. Jiao et al. hanno mostrato un ruolo cruciale dell'autofagia nella neurogenesi corticale durante lo sviluppo precoce del cervello [56].

Hanno scoperto che l’espressione di ATG5 aumenta durante lo sviluppo e la differenziazione corticale [56]. La soppressione di ATG5 mediante elettroporazione di shRNA a forcina corta provoca una ridotta differenziazione delle cellule progenitrici neurali (NPC) e una conseguente compromissione della morfologia dei neuroni corticali [56].

Le indagini meccanicistiche indicano che l'autofagia mediata da ATG5- regola la via di segnalazione della -catenina, che è fondamentale per la proliferazione e la differenziazione degli NPC nello sviluppo neurologico.

Hanno dimostrato che l’autofagia coopera con l’β-catenina per modulare la proliferazione e la differenziazione degli NPC corticali nella neurogenesi embrionale durante lo sviluppo cerebrale [56]. Inoltre, un altro studio ha riportato che la deplezione di ATG5 reprime la differenziazione degli astrociti in vitro e nella corteccia del topo in via di sviluppo, mentre la sovraespressione di ATG5 migliora la differenziazione degli astrociti [57].

Ulteriori prove hanno indicato che, promuovendo la degradazione di SOCS2, l'autofagia mediata da ATG5-attiva la segnalazione JAK2-STAT3, che regola la differenziazione degli astrociti, mentre la differenziazione alterata degli astrociti causata dalla carenza di ATG5 può essere salvata dal knockdown di SOCS2 [ 57].Questi studi indicano che l'autofagia mediata da ATG5-regola sia la neurogenesi che la gliogenesi durante le prime fasi dello sviluppo cerebrale.

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