Sicurezza e sieroconversione delle immunoterapie contro l'infezione da SARS-CoV-2: una revisione sistematica e una meta-analisi degli studi clinici, parte 4

L’immunità attiva è trasferibile anche dopo che le cellule immunitarie sono state addestrate a indurre l’immunità contro specifici agenti patogeni ex vivo, quindi potrebbe essere considerata un’immunoterapia. L’immunoterapia, che può essere fatta risalire alla fine del XIX secolo [69], è emersa come un trattamento promettente delle cellule tumorali. così come le malattie infettive [52,70].

Le cellule immunitarie sono una delle principali forze del corpo contro le malattie. Possono identificare e attaccare gli agenti patogeni che invadono il corpo e proteggono il corpo dalle malattie. Tuttavia, il ruolo delle cellule immunitarie non si limita a questo. Sono anche strettamente legati alla memoria umana.

La ricerca mostra che le cellule immunitarie svolgono un ruolo importante nelle funzioni cognitive e di memoria del corpo. Le cellule immunitarie possono promuovere lo sviluppo e il mantenimento dei neuroni attraverso i loro effetti sui neuroni o sui loro stimolatori, influenzando così la memoria e il comportamento umani. Ricerche recenti hanno anche scoperto che le cellule immunitarie possono regolare i circuiti cerebrali e migliorare la capacità cognitiva delle persone e la velocità di reazione del pensiero rilasciando varie molecole di segnalazione e neurotrasmettitori.

Inoltre, le cellule immunitarie possono anche influenzare le connessioni sinaptiche e l’attività dei neuroni nel cervello attraverso le interazioni con i neuroni. Le cellule immunitarie non solo riconoscono e distruggono gli agenti patogeni estranei, ma eliminano anche i rifiuti neuronali e i prodotti metabolici dal cervello. Lo svolgimento di queste funzioni ha un impatto estremamente importante sulla memoria e sulle capacità cognitive delle persone.

Pertanto, dovremmo prestare attenzione all’importanza delle cellule immunitarie, al mantenimento di una buona salute e al rafforzamento dell’immunità per migliorare le nostre capacità cognitive e la memoria. Allo stesso tempo, dovremmo anche mantenere la normale funzione delle cellule immunitarie attraverso buone abitudini di vita, come una dieta sana, un esercizio fisico moderato e un sonno adeguato, per gettare buone basi per la salute del nostro corpo e del nostro cervello. Si può vedere che dobbiamo migliorare la nostra memoria. La Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese che ha molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deserticola deriva dai molteplici principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello attraverso una varietà di percorsi.

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Ad esempio, le terapie cellulari derivanti dall’infusione di linfociti del donatore vengono utilizzate per trattare la recidiva del cancro dopo il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche per provocare una reazione trapianto contro leucemia [71-73], in cui le cellule T con esperienza dell’antigene riconoscono agenti patogeni come ascitomegalovirus o Epstein-Barr virus.

Allo stesso modo, le cellule T antigene-specifiche acquisite mediante espansione cellulare o cloni Tc patogeno-specifici geneticamente modificati sono stati applicati alle malattie infettive [74,75]. In entrambi gli scenari, sono state sviluppate APC artificiali che esprimono ligandi per i recettori delle cellule T e molecole costimolatorie CD28 per innescare ed espandere le cellule Tc effettrici specifiche del patogeno [76].

Inoltre, i recettori chimerici dell’antigene (CAR) sono stati geneticamente modificati anche nelle cellule effettrici come le cellule T e le cellule NK, con un recettore extracellulare che riconosce antigeni specifici collegati più una molecola di segnalazione intracellulare che attiverebbe cascate di segnali [52].

In conformità ai principi di cui sopra, gli studi clinici su pazienti COVID-19 che utilizzano APC e linfociti effettori, comprese le cellule TC e NK, sono stati valutati in termini di sicurezza ed efficacia.

4. Sfide e prospettive

Sebbene l’immunità attiva ottenuta dopo la vaccinazione fornisca un’immunità profilattica di lunga durata contro gli agenti patogeni, il tempo necessario potrebbe superare la finestra temporale per il trattamento.

Al contrario, l'immunità passiva consente un'immediata immunità protettiva mediante il trasferimento adottivo di iperimmunoglobulina derivata da donatori convalescenti.

Detto questo, questi anticorpi non neutralizzanti o subneutralizzanti potrebbero provocare un'infezione virale nelle cellule bersaglio che esprimono i recettori Fc, nota anche come potenziamento dipendente dall'anticorpo (ADE), o un'immunopatologia che coinvolge citotossicità mediata dalle cellule immunitarie nelle cellule infette che potrebbe indurre ulteriormente un'esagerata risposta immunitaria. reazioni, note anche come citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC), entrambe suggerite in studi precedenti sulla SARS-CoV-2 [77].

Pertanto, richiede la purificazione e la produzione di anticorpi neutralizzanti per migliorare la prognosi dei pazienti con COVID grave-19. Oltre alla donazione convalescente, il trasferimento diretto dell'immunità cellulare potrebbe essere ottenuto anche attraverso il trasferimento di immunità attiva addestrata ex vivo, nota anche come immunoterapia.

Ad esempio, uno studio ha utilizzato ACE2-CAR-NK ingegnerizzati per colpire le cellule infette da SARSCoV-2-che presentavano proteine ​​S e per attivare la trasduzione del segnale a valle, imitando l'uso dei CAR-NK nell'immunoterapia contro il cancro [78] .

A differenza della terapia CAR-T, in cui sono stati osservati clinicamente effetti tossici sostanziali non regolamentati, gli ACE2-CAR-NK attivati ​​potrebbero essere soppressi quando si attaccano a cellule non infette/sane. Nello specifico, le molecole MHC I espresse da cellule non infette possono essere riconosciute dai recettori inibitori delle cellule NK, seguite dalla trasmissione del segnale inibitorio e dall'attenuazione della citotossicità nelle cellule sane che sono facilitate dai recettori killer immunoglobuline-simili come KIR2DL e KIR3DL, o dai recettori della lectina di tipo C incluso CD94. /NKG2A e CD94/NKG2B [79].

Il trapianto allogenico ACE2-CAR-NK potrebbe quindi essere un prodotto standard per i pazienti con COVID grave-19, anche se richiede tempi e costi elevati. Esistono diverse limitazioni di questa meta-analisi.

In primo luogo, poiché la risposta anticorpale o il tasso di sieroconversione per ciascun partecipante era disponibile negli studi clinici di fase 2 ma non in quelli clinici di fase 3, non è possibile acquisire l'efficacia a lungo termine sul rischio di COVID-19 e l'efficacia 28-giorni del livello sierico allo stesso tempo attraverso resoconti su studi clinici della stessa fase.

Pertanto, il nostro studio ha discusso solo il livello di sieroconversione ma non l’efficacia nella popolazione. Inoltre, sebbene attraverso i 27 rapporti di studi clinici, abbiamo osservato la sieroconversione e il rischio di eventi avversi tra i vaccini proteici, a DNA, RNA e a vettori virali, mentre i sistemi di somministrazione come i vaccini a RNA incapsulati in liposomi possono migliorare sia la risposta anticorpale che la sicurezza dei singoli vaccini [80 ].

Pertanto, i futuri vaccini con somministrazione ottimizzata potrebbero presentare una sicurezza migliore di quella stimata nella nostra meta-analisi.

Infine, a causa del numero limitato di studi clinici che riportavano partecipanti con malattie croniche preesistenti, tra cui diabete mellito, malattia renale cronica, malattie reumatiche, o partecipanti che erano bambini, non abbiamo potuto determinare la sicurezza e l’efficacia della sieroconversione di ciascun vaccino in questi sottogruppi.

5. Conclusioni

In sintesi, senza nuovi farmaci efficaci, la manipolazione del sistema immunitario è stata considerata un’opzione promettente per difendersi dalle infezioni.

Poiché l'immunità profilattica e terapeutica è fondamentale per combattere la SARS-CoV-2 nei diversi stadi di progressione della malattia, sono stati avviati studi clinici per valutare la sicurezza e la sieroconversione delle strategie per manipolare l'immunità.

Questi studi coinvolgono vaccini BCG standardizzati per l'immunità eterologa contro la SARS-CoV-2 negli operatori sanitari e il trasferimento diretto di immunoglobuline da donatori convalescenti o cellule immunitarie addestrate ex vivo per prevenire la diffusione virale o eliminare le cellule infette nel COVID{{ 4}} pazienti, così come vaccini convenzionali contenenti virus inattivati ​​o subunità di agenti patogeni che stimolano il percorso della memoria B dipendente da Th per la profilassi specifica negli adulti sani (Figura 4).

Le tendenze verso l’immunità attiva indotta dal vaccino erano evidenti negli studi clinici inclusi nella presente revisione sistemica e meta-analisi.

L'efficacia delle risposte immunitarie umorali contro la SARS-CoV-2per questi vaccini era promettente, sebbene gli eventi avversi sistemici fossero ancora evidenti per i vaccini a base di RNA e per i vaccini a base di vettori virali.

Sono necessari ulteriori studi per indagare i meccanismi alla base di un'efficace manipolazione delle risposte immunitarie contro il COVID-19 con effetti avversi ridotti al minimo.

6. Materiali e metodi

Questo studio è stato condotto dalle linee guida Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-analysis of Diagnostic Test Accuracy Studies [81] e Metaanalyses Of Observational Studies in Epidemiology [82]. I pazienti o il pubblico non sono stati coinvolti nella progettazione, conduzione, reporting o piani di diffusione di questa ricerca. I criteri di inclusione ed esclusione sono illustrati nella Figura 5.

Per la revisione sistematica, abbiamo incluso studi clinici registrati nel database degli studi clinici del National Institutes of Health (NIH) (https://clinicaltrials.gov/ accessibile il 25 maggio 2021) che incorporavano le parole chiave vaccinazione e immunità fino al 25 maggio 2021. La strategia di ricerca era "COVID-19" AND "Immune" oppure "COVID-19" AND "Vaccino" (Figura 5).

Per garantire che questi studi coinvolgano meccanismi immuno-potenziativi per lo sviluppo di terapie COVID-19 (Figura 5), ​​quattro autori (KSM, CCL, KJL e LTW) hanno esaminato gli studi e identificato 389 studi idonei che manipolavano direttamente l'immunità, di cui 32 studi che hanno indotto l'immunità di allenamento tramite vaccinazione, 249 studi che hanno indotto immunità attiva tramite vaccinazione, 59 studi che hanno trasferito l'immunità passiva e 59 studi sull'immunomodulazione o il miglioramento dell'immunità antivirale basata su immunoterapie (Tabella supplementare S2).

Per quanto riguarda i dati epidemiologici sui casi registrati di COVID-19 nei paesi con o senza politica di vaccinazione contro il Bacillus Calmette-Guérin (BCG), abbiamo stimato il rispettivo tasso di mortalità per COVID-19 registrato il 12 settembre presso i Johns Hopkins Centers for Civic Impact [4] e di conseguenza hanno valutato i programmi BCG tra i paesi ad alto reddito elencati nel BCGWorld Atlas [9].

Per determinare se, nelle popolazioni a rischio di COVID-19 o nei pazienti con COVID-19, esiste qualche differenza nella risposta anticorpale e nella sicurezza con i quattro diversi tipi di vaccini, inclusi vaccini proteici, vaccini a RNA, vettori virali vaccini e vaccini inattivati, abbiamo eseguito questa revisione sistematica e meta-analisi. In particolare, la risposta anticorpale è stata definita come livelli di sieroconversione post-vaccinazione e la sicurezza è stata definita come eventi avversi (AE) post-vaccinazione, comprese reazioni sistemiche sollecitate, reazioni locali sollecitate ed EA non richiesti.

Per la meta-analisi dei risultati pubblicati degli studi clinici sull'aumento dell'immunità attiva (Figura 5), ​​abbiamo cercato su PubMed, Embase, Scopus e Cochrane Central Register of Controlled Trials gli articoli pubblicati fino al 25 maggio 2021 che incorporavano i numeri degli studi clinici inclusi. studi registrati nel database degli studi clinici dell'NIH e identificati 27 articoli originali che dimostrano la sicurezza e la sieroconversione degli studi testati.

I 27 articoli pubblicati includevano cinque per vaccini a base di proteine ​​[18–22], sei per vaccini a base di RNA [23–28], uno per vaccini a base di DNA [29], otto per vettori virali [30–37], sei per virus inattivati ​​[38-43] e uno per particelle simili a virus (VLP) [44]. Quattro autori (KSM, CCL, KJL e LTW) hanno estratto dati sui dati demografici dello studio e sugli esiti primari e secondari.

L'esito primario era la sicurezza complessiva evidenziata dagli eventi avversi post-vaccinazione in termini di (1) eventi avversi sistemici come febbre e affaticamento, (2) reattogenicità locale o eventi avversi locali come dolore e dolorabilità e (3) eventi avversi inaspettati o non richiesti classificati secondo la classifica mondiale Guida all'Organizzazione Sanitaria [11,83,84]. L'esito secondario era l'immunogenicità, come manifestato dai dati sulla sieroconversione.

Analisi statistica

Il test t di Student è stato utilizzato per confrontare le differenze (media ± DS) tra il gruppo di intervento e quello di controllo utilizzando il software GraphPad Prism (CA, USA). Un valore di p < 0.05 è stato considerato statisticamente significativo. Sono state condotte meta-analisi di vaccini basati su proteine, RNA, vettori virali e virus inattivati ​​per odds ratio (OR) aggregati con intervalli di confidenza (CI) al 95% con un modello a effetti casuali utilizzando il software RevMan5 (Cochrane Collaboration) [85 ].

Materiali supplementari: i seguenti sono disponibili online all'indirizzo https://www.mdpi.com/article/10.3390/pathogens10121537/s1, Tabella S1: Dati epidemiologici sui casi COVID-19 e programmi CG tra i paesi ad alto reddito, Tabella S2 : Studi clinici per il rafforzamento immunitario contro l'infezione da virus SARSCoV-2; Figura S1: Le analisi epidemiologiche hanno rivelato una mortalità relativamente bassa per COVID-19 nei paesi ad alto reddito con politiche di vaccinazione BCG; Figura S2: Forest plot e stime riassuntive per la sicurezza dei vaccini, definiti come l’inverso degli eventi avversi locali (AE); Figura S3: Forest plot e stime riassuntive per la sicurezza dei vaccini, definiti come l’inverso degli eventi avversi locali (AE) non richiesti.

Contributi dell'autore: Concettualizzazione, KS-KM e L.-TW; metodologia, KS-KM, C.-CL,K.-JL, JC-CW e L.-TW; scrittura-preparazione della bozza originale, KS-KM e L.-TW; scrittura-revisione e editing, KS-KM, Y.-TL e L.-TW; acquisizione di finanziamenti, KS-KM, Y.-TL e L.-TWTutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento: questo lavoro è stato sostenuto in parte dal finanziamento del Ministero della scienza e della tecnologia di Taiwan (MOST: da 108-2813-C-040-040-B a KSM e da 109-2326-B-002-016-MY3 a ​​LTW) , ChungShan Medical University Hospital, Taiwan (CSH-2020-C-011 a YTL) e un assegno di ricerca dall'International Team for Implantology (fondo n. 1577_2021 a KSM).

Dichiarazione del Comitato di Revisione Istituzionale: Non applicabile.

Dichiarazione di consenso informato: non applicabile.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati: non applicabile.

Ringraziamenti: gli autori ringraziano Rafi Ahmed (Emory University) e MichaelKarin (Università della California, San Diego, CA, USA) per la discussione costruttiva e i commenti sui dati presentati.

Conflitti di interessi: gli autori non dichiarano interessi concorrenti.

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