Squilibrio di segnalazione del calcio e sviluppo e progressione della malattia

L'importanza del calcio intracellulare (Ca2 plus) nella regolazione di funzioni biologiche integrali come la divisione cellulare, la motilità cellulare, l'autofagia, l'apoptosi e la trascrizione genica attraverso la sua capacità di secondo messaggero onnipresente è chiara. Tuttavia, la delineazione del ruolo della segnalazione di Ca2 plus all'interno della malattia e della progressione della malattia è meno definita.

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Prove recenti dimostrano che la segnalazione di Ca2 plus è disfunzionale nei disturbi neurodegenerativi come il morbo di Alzheimer (AD), il morbo di Parkinson (PD) e la malattia di Huntington (HD) [1], con la disregolazione della segnalazione di Ca2 plus associata anche ad autoimmunità, asma e persino cancro polmonare. In particolare, le conseguenze polmonari della deregolazione dell'omeostasi del Ca2 più possono includere lo sviluppo di patologie: infiammazione delle vie aeree, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), danno polmonare acuto (ALI), sindrome da malattia respiratoria acuta (ARDS) e cancro del polmone [2] .

Tuttavia, esistono poche informazioni sul ruolo che i flussi intracellulari di concentrazione di Ca2 più giocano in queste malattie polmonari. Qui, evidenzieremo brevemente la nostra attuale comprensione del ruolo svolto dalle anomalie di segnalazione di Ca2 plus nel contesto della malattia polmonare, con un'enfasi specifica sul ruolo dell'ingresso di Ca2 plus residente nel reticolo endoplasmatico (ER) e il suo potenziale come bersaglio terapeutico per il trattamento delle malattie polmonari.

Come accennato in precedenza, il Ca2 plus cellulare è importante per la normale fisiologia polmonare così come per regolare le risposte infiammatorie contro esposizioni sia ambientali che patogene [3]. In condizioni basali, i livelli intracellulari di Ca2 plus sono strettamente regolati e mantenuti. Tuttavia, se opportunamente stimolato, si verifica il rilascio intracellulare di Ca2 plus. In particolare, quando Ca2 plus viene rilasciato in modo inappropriato dall'ER, una significativa deplezione di Ca2 plus residente in ER è associata ad apoptosi cellulare, risposte pro-infiammatorie e disregolazione delle frequenze del battito ciliare [4].

Pertanto, la modulazione del Ca2 più lo squilibrio di segnalazione è associato alla malattia in tutto il corpo. Da notare, una recente enfasi è stata posta sull'uso o "svapo" della sigaretta elettronica (nota anche come sigaretta elettronica o E-cig), che presenta solo una vignetta di Ca2 plus segnalazione e malattia. La letteratura recente ha presentato un'associazione convincente tra l'uso della tradizionale sigaretta combustibile o l'uso/svapo di sigarette elettroniche e la segnalazione di Ca2 plus e la sua disregolazione, che alla fine si traduce nella citotossicità degli epiteli polmonari. In breve, noi (e altri) abbiamo utilizzato modelli sia in vitro che in vivo per dimostrare che l'esposizione ai liquidi delle sigarette elettroniche (e-liquidi, che sono i prodotti effettivamente consumati durante il processo di svapo) può elevare i livelli di Ca2 plus citosolico e provocare in significativa citotossicità e/o patologia [3,5-8].

Infatti, mentre uno studio ha dimostrato che l'afflusso di Ca2 plus è diminuito all'interno dell'epitelio bronchiale dei fumatori tradizionali, a causa della ridotta mobilizzazione di Ca2 plus ORAI3-dipendente [3], gli studi hanno anche dimostrato che alcuni aromi di e-liquid le combinazioni aumentano specificamente i livelli citosolici di Ca2 plus all'interno sia della linea di cellule epiteliali bronchiali umane CALU-3 che delle cellule epiteliali bronchiali umane di derivazione primaria. Queste ultime osservazioni sono correlate con una maggiore citotossicità [5].

Inoltre, quando si utilizzavano liquidi elettronici precedentemente dimostrati per aumentare significativamente i livelli intracellulari di Ca2 plus, sono stati osservati livelli aumentati della citochina infiammatoria IL-6 così come l'apoptosi e la morte cellulare sia nelle cellule CALU-3 che in un 2a linea cellulare epiteliale umana, A549 [6]. Più recentemente, utilizzando un metodo consolidato per fornire liquidi elettronici vaporizzati, abbiamo valutato gli effetti dello svapo sull'esposizione polmonare alla sigaretta elettronica in vivo utilizzando un modello murino.

I nostri risultati hanno dimostrato un ruolo per l'aumento del rilascio di Ca2 plus residente in ER e la chiara esacerbazione della malattia polmonare quando si utilizza una sfida batterica o virale, che era correlata alla precedente esposizione acuta allo svapo. Questi dati suggeriscono fortemente che lo svapo può disregolare le riserve intracellulari di Ca2 plus, contribuendo così ad aumentare la patogenesi e la morbilità dopo una sfida con un patogeno polmonare.

Abbiamo ulteriormente utilizzato la farmacologia, ovvero i trattamenti con piccole molecole, per rafforzare l'associazione tra una doppia esposizione, ovvero la sfida batterica o virale con precedente esposizione allo svapo, e la patologia mediata da Ca2 plus. Infine, è stato teorizzato che lo svapo induca la polarizzazione dei macrofagi M0 in macrofagi M1 pro-infiammatori, che è un processo documentato come mediato da un aumento dei livelli intracellulari di Ca2 plus [7,9].

Pertanto, lo svapo può innescare la polarizzazione dei macrofagi e portare all'accumulo di popolazioni di macrofagi infiammatori all'interno del polmone, che aumenterebbero l'infiammazione polmonare. Questo è un altro meccanismo pro-infiammatorio che stiamo attualmente studiando in vivo. Poiché la segnalazione di Ca2 plus è intrinsecamente importante per l'omeostasi biologica generale, la terapia non può essere progettata per attenuare generalmente la segnalazione in presenza di un fattore stimolante.

Questa prima descrizione sarebbe più simile all'uso di un proverbiale "martello" per curare un disturbo. In effetti, devono essere perseguiti approcci specifici e mirati per modulare la segnalazione di Ca2 plus e diminuire l'infiammazione quando giustificato. Tuttavia, tale approccio fornisce un livello di complessità agli studi che coinvolgono patologie Ca2+-dipendenti, richiedendo quindi nuovi approcci e studi innovativi e, indubbiamente, intensivi per sviluppare il "reostato" appropriato per il disegno terapeutico.

Pertanto, questo numero speciale su "Derangement della segnalazione del calcio e sviluppo e progressione della malattia" affronta il complesso insieme di circostanze che si verificano quando una cascata di segnalazione così intrinsecamente importante come la segnalazione di Ca2 plus è disregolata e la patologia che ne può derivare.

I lavori contenuti porteranno alla luce i nuovi risultati sperimentali e all'avanguardia che guideranno gli studi futuri in quest'area, che chiariranno la struttura della segnalazione di Ca2 plus e come la sua disregolazione può portare alla malattia. Inoltre, questo numero ha lo scopo di evidenziare potenziali nuove applicazioni terapeutiche e/o indicazioni per migliorare la disregolazione di Ca2 più, e quindi la malattia, che richiederanno studi interdisciplinari nelle aree della genetica, della tossicologia, della fisiologia e oltre.

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Riferimenti

1 Pchitskaya, E.; Popugaeva, E.; Bezprozvanny, I. Segnalazione del calcio e meccanismi molecolari alla base delle malattie neurodegenerative. Calcio cellulare. 2018, 70, 87–94. [CrossRef] [PubMed]

2. Monteith, Grecia; McAndrew, D.; Faddy, HM; Roberts-Thomson, SJ Calcio e cancro: mirare al trasporto di Ca2 più. Nat. Rev. Cancer 2007, 7, 519–530. [CrossRef] [PubMed]

3. Petit, A.; Knabe, L.; Khelloufi, K.; Jory, M.; Grasso, D.; Cabon, Y.; Begg, M.; Riccardo, S.; Massiera, G.; Chanez, P.; et al. Compromissione del metabolismo del calcio epiteliale bronchiale nei fumatori e malattia polmonare ostruttiva cronica. Segnalazione ORAI3 ridotta. Sono. J. Respir. Cellulare Mol. Biol. 2019, 61, 501–511. [CrossRef] [PubMed]

4. Hoyer-Hansen, M.; Bastholm, L.; Szyniarowski, P.; Campanella, M.; Szabadkai, G.; Farkas, T.; Bianchi, K.; Fehrenbacher, N.; Elling, F.; Rizzuto, R.; et al. Controllo della macroautofagia da parte di calcio, chinasi chinasi-beta dipendente dalla calmodulina e Bcl-2. Mol. Cella 2007, 25, 193–205. [CrossRef] [PubMed]

5. Rowell, TR; Keating, JE; Zorn, BT; Glish, GL; Cesoie, SB; Tarran, R. Gli e-liquid aromatizzati aumentano i livelli citoplasmatici di Ca (2 plus) negli epiteli delle vie aeree. Sono. J. Physiolo. Cellula polmonare. Mol. Fisiolo. 2020, 318, L226–L241. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhang, R.; Jones, MM; Dornsife, RI; Wu, T.; Shivaraman, V.; Taran, R.; Onyenwoke, RU JUUL e-liquid esposizione suscita risposte Ca(2 plus) citoplasmatiche e porta alla citotossicità nelle cellule epiteliali delle vie aeree in coltura. tossico. Lett. 2020, 337, 46–56. [CrossRef] [PubMed]

7. Gosh, A.; Beyazciček, O.; Davis, ES; Onyenwoke, RU; Tarran, R. Effetti cellulari degli e-liquid contenenti sali di nicotina. J.Appl. tossico. 2021, 41, 493–505. [CrossRef] [PubMed]

8. Sassano, MF; Gosh, A.; Tarran, R. I costituenti del fumo di tabacco attivano il rilascio di calcio citoplasmatico. Appl. In Vitro Toxicolo. 2017, 3, 193–198. [CrossRef] [PubMed]

9. Chauhan, A.; Sole, Y.; Sukumaran, P.; Quenum Zangbede, FO; Jondle, NC; Sharma, A.; Evans, DL; Chauhan, P.; Szlabick, RE; Åland, MO; et al. La polarizzazione dei macrofagi M1 dipende dall'ingresso di calcio mediato da TRPC1-. iScience 2018, 8, 85–102. [CrossRef] [PubMed]

Vijay Sivaraman 1,* e Rob U. Onyenwoke 2,3,

1 Dipartimento di Scienze Biologiche e Biomediche, College of Health and Sciences, North Carolina Central University, Durham, NC 27707, USA

2 Biomanufacturing Research Institute and Technology Enterprise (BRITE), North Carolina Central University, Room 2029, 1801 Fayetteville St., Durham, NC 27707, USA

3 Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, North Carolina Central University, Durham, NC 27707, USA