Di fronte a lesioni da riperfusione potenzialmente letali, farmaci innovativi per l'ictus aprono un nuovo modello di trattamento!

Nel maggio 2019, il carico globale dei dati sull'ictus pubblicato dal sub-journal di The Lancet Neurology ha mostrato che nel 2016 c'erano 13,7 milioni di nuovi ictus in tutto il mondo, di cui la Cina rappresentava il 40%, pari a 5,51 milioni di persone; 5,50 milioni di persone sono morte di ictus a livello globale. La Cina rappresentava 1/3, 1,79 milioni; l'anno di vita globale aggiustato per la disabilità (DALY) causato dall'ictus è stato di 116,4 milioni e la Cina ne ha rappresentato 1/3 (38,62 milioni di anni)[1,2].

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Si può vedere che la Cina è uno dei paesi con il più pesante carico di ictus al mondo. È molto importante adottare misure efficaci per prevenire l'insorgenza di ictus e curare i pazienti colpiti da ictus in tempo e correttamente per ridurre l'onere per la società e le famiglie.

La velocità e l'effetto curativo della terapia trombolitica sono inferiori al previsto

Finora, il trattamento più ideale per l'ictus ischemico è ancora la terapia di riperfusione, cioè per aprire i vasi sanguigni occlusi il prima possibile e ripristinare la perfusione sanguigna per salvare più tessuto di penombra ischemica e migliorare i deficit neurologici. La terapia di riperfusione comprende la trombolisi endovenosa, la trombolisi arteriosa e la trombectomia meccanica endovascolare [3].

Tuttavia, l'efficacia della riperfusione dell'ictus, in realtà, non è ottimistica. A causa della stretta finestra temporale, il tasso di terapia trombolitica endovenosa nei pazienti con ictus ischemico acuto in Cina è molto basso, solo il 2,4% [4]. Inoltre, una meta-analisi di 1287 pazienti con ictus ischemico acuto ha mostrato che solo il 46% dei pazienti sottoposti a terapia endovascolare ha raggiunto l'indipendenza funzionale a 90 giorni e solo il 10% dei pazienti è tornato alla normale funzione neurologica [5].

Inoltre, con l'intervento standard dell'attivatore del plasminogeno tissutale (tPA) combinato con la trombectomia endovascolare, un gran numero di pazienti soffre ancora di grave disabilità, che può essere accompagnata da complicazioni come l'emorragia intracranica dopo la trombolisi. Un meta-studio ha analizzato 5 studi sul successo del trattamento endovascolare dell'ictus e ha rilevato che il 18,5% -32,5% dei pazienti con ictus ha raggiunto una riperfusione riuscita entro 3-8 ore dopo l'insorgenza, ma presentava ancora grave disabilità o disabilità entro 90 giorni. Si verifica la morte [6].

CONCLUSIONI: Anche con la terapia endovascolare, il danno neurologico persiste nei pazienti con ictus ischemico acuto. La possibile ragione è che i livelli di radicali liberi e citochine infiammatorie aumentano bruscamente dopo la riperfusione, portando all'apoptosi delle cellule nervose, causando necrosi ischemica irreversibile del tessuto cerebrale nella penombra ischemica, cioè il verificarsi di danno da riperfusione [6,7] .

Esplora il meccanismo del danno da riperfusione per migliorare il tasso di successo del trattamento dell'ictus

Il danno da ischemia cerebrale-riperfusione è stato proposto per la prima volta da Jennings nel 1960. Si riferisce al fenomeno che le cellule cerebrali sono danneggiate dopo l'ischemia cerebrale. Manifestazioni specifiche includono disturbi della coscienza, aggravamento di arti paralizzati, aumento della pressione intracranica, convulsioni epilettiformi e incontinenza fecale, ecc. [7,8].

Il danno da ischemia-riperfusione cerebrale è un complesso processo fisiopatologico che coinvolge molteplici meccanismi, tra cui principalmente l'eccessiva formazione di radicali liberi, gli effetti tossici degli aminoacidi eccitatori, il sovraccarico di calcio intracellulare e le reazioni infiammatorie. Questi fattori interagiscono tra loro per promuovere ulteriormente il danno neurologico dopo il danno cerebrale da ischemia-riperfusione [9].

Molti studi hanno confermato che la risposta infiammatoria gioca un ruolo chiave nel danno cerebrale da ischemia-riperfusione. Dopo la riperfusione, i neutrofili e altre cellule infiammatorie nel sangue entrano nell'area ischemica e secernono un gran numero di mediatori dell'infiammazione, come l'interleuchina e il fattore nucleare-κB, ecc.

Queste sostanze svolgono un ruolo importante nella reazione a cascata immuno-infiammatoria del sistema nervoso centrale, possono promuovere la rottura e la necrosi delle cellule endoteliali attraverso l'adesione con le cellule endoteliali, distruggere la barriera emato-encefalica e aggravare la lesione nell'ischemia-riperfusione zona[11,12].

Inoltre, la generazione di radicali liberi e stress ossidativo durante la riperfusione non solo partecipa al processo fisiopatologico della lesione della barriera emato-encefalica, ma può anche promuovere ulteriormente l'insorgenza di reazioni infiammatorie. Da un lato, i radicali liberi dell'ossigeno possono modificare la risposta di contrazione dei vasi sanguigni all'anidride carbonica, stimolare il rilascio di fattori di vasodilatazione, promuovere l'aggregazione piastrinica, aumentare la permeabilità della barriera emato-encefalica e causare danni ai nervi; dall'altro, possono causare lipidi, proteine, ecc. La perossidazione porta alla degradazione delle membrane fosfolipidiche e danneggia la struttura della membrana delle membrane cellulari, provocando la fuoriuscita di albumina e altre proteine ​​macromolecolari, causando edema cerebrale e promuovendo reazioni infiammatorie[ 9,11].

Un farmaco con due bersagli, che offre una nuova esperienza terapeutica ai pazienti colpiti da ictus

Come accennato in precedenza, il meccanismo del danno da ischemia-riperfusione cerebrale è complesso e coinvolge molteplici aspetti. L'aumento della generazione di specie reattive dell'ossigeno, mediatori dell'infiammazione e sovraccarico di Ca2 plus giocano tutti un ruolo importante. Pertanto, il blocco di un singolo percorso non può inibire efficacemente la lesione. Negli ultimi anni, sempre più ricercatori hanno gradualmente rivolto la loro attenzione a programmi in grado di bloccare molteplici percorsi di danno ai nervi.

Sulla base del fatto che l'edaravone è un antiossidante e scavenger di radicali liberi, un gran numero di studi ha confermato che può migliorare l'esito funzionale dell'infarto cerebrale acuto; e il dex borneolo ha effetti antinfiammatori, che possono inibire l'espressione di citochine infiammatorie, che possono ridurre l'apoptosi, la necrosi; inoltre, questi due componenti hanno l'effetto di proteggere la barriera emato-encefalica e hanno un alto potenziale nel ridurre il danno da ischemia-riperfusione. Pertanto, alcuni ricercatori hanno valutato l'effetto terapeutico sinergico di edaravone e dex borneol in un modello animale di ischemia-riperfusione cerebrale transitoria [13].

I risultati di questo studio preclinico hanno mostrato che quando edaravone e dex borneol sono stati combinati in un rapporto ottimale di 4:1, la lesione nervosa nel modello animale di riperfusione è stata significativamente alleviata e la finestra del tempo di trattamento è stata estesa a 6 ore. Inoltre, l'uso combinato dei due farmaci può anche produrre migliori effetti a lungo termine, inclusi miglioramenti dei segni vitali, della funzione motoria e della cognizione spaziale.

Questi dati entusiasmanti hanno anche rafforzato la determinazione dei ricercatori a esplorare ulteriormente. Pertanto, è nata la soluzione iniettabile concentrata di edaravone e dexborneol. Simcere Pharmaceuticals ha miscelato scientificamente due ingredienti attivi, Edaravone e Dexborneol, in un rapporto di 4:1. Questi due componenti lavorano insieme, sinergicamente, e possono svolgere un ruolo nel prendere di mira più meccanismi nel processo di lesione da riperfusione, ritardando così lo sviluppo della lesione, che dovrebbe guadagnare tempo per il trattamento di follow-up e migliorare l'esito del trattamento del paziente.

Edaravone Dexborneol Concentrated Solution for Injection è un farmaco innovativo nazionale di classe 1, che è stato ufficialmente approvato in Cina alla fine di luglio. Studi clinici hanno dimostrato che rispetto all'iniezione di Edaravone, la soluzione concentrata per iniezione di Edaravone Dexborneol presenta maggiori vantaggi nel migliorare il punteggio della scala Rankin modificata (mRS) [14]. In futuro, si ritiene che i dati della ricerca e l'esperienza clinica della soluzione iniettabile concentrata di edaravone dex borneol continueranno ad accumularsi, il che fornirà maggiori benefici ai pazienti colpiti da ictus.

Epilogo

Per i pazienti colpiti da ictus, un trattamento tempestivo ed efficace dopo che la malattia si è manifestata è molto importante per prevenire gravi complicanze e sequele. Tuttavia, a causa dei limiti della finestra temporale e del danno da riperfusione, la terapia trombolitica "gold standard" è attualmente utilizzata a basso tasso in Cina e la sua efficacia non è quella prevista.

Edaravone Dexborneol Concentrated Solution for Injection è scientificamente formulato con due ingredienti attivi, Edaravone e Dexborneol, che lavorano insieme per eliminare i radicali liberi e anti-infiammatori. La finestra temporale per il trattamento può ridurre il danno da ischemia-riperfusione, migliorare il tasso di successo del trattamento dell'ictus e consentire a più pazienti di tornare normalmente nella società!

Qual è il meccanismo del trattamento di Cistanche dell'ischemia-reperfusion infortunio?

Cistanche è una medicina erboristica tradizionale utilizzata in Cina da secoli. Contiene diversi composti bioattivi, tra cui echinacoside, acteoside e verbascoside, che hanno dimostrato di possedere proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e immunomodulanti.

Gli studi hanno dimostrato che Cistanche può proteggere dal danno da ischemia-riperfusione inibendo lo stress ossidativo, l'infiammazione e l'apoptosi. Lo fa aumentando l'attività degli enzimi antiossidanti come catalasi, superossido dismutasi e glutatione perossidasi riducendo la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e la perossidazione lipidica.

Inoltre, Cistanche può sopprimere l'espressione di citochine pro-infiammatorie come TNF- , IL-1 e IL-6 e ridurre il reclutamento di neutrofili e macrofagi nel sito della lesione. Modulando la risposta immunitaria, Cistanche può prevenire ulteriori danni ai tessuti e promuovere la riparazione dei tessuti. Nel complesso, Cistanche esercita i suoi effetti benefici sul danno da ischemia-riperfusione attraverso molteplici meccanismi, rendendolo un candidato promettente per lo sviluppo di nuovi agenti terapeutici per questa condizione.

Riferimento

[1] GBD 2016 Collaboratori all'ictus. Onere globale, regionale e nazionale dell'ictus, 1990–2016: un'analisi sistematica per il Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. Lancetta Neurol. 2019 maggio;18(5):459-480.

[2] Rapporto globale sull'ictus: nel 2016 in Cina è stato diagnosticato un ictus a 5,51 milioni di persone, pari al 40% della popolazione mondiale, ma il tasso di mortalità è diminuito in modo significativo. Centro cinese per il controllo e la prevenzione delle malattie. http://www.chinacdc.cn/gwxx/201903/t20190321_200248.html .

[3] Yang Letian, Yan Fuling. Occlusione vascolare dopo terapia di riperfusione nell'ictus ischemico acuto [J]. Giornale internazionale delle malattie cerebrovascolari. 2017; 25(3): 275-280.

[4]Liu L, Wang D, WongKS, et al. Ictus e cura dell'ictus in Cina: onere enorme, carico di lavoro significativo e priorità nazionale[J]. Colpo. 2011 dicembre;42(12):3651-4.

[5] Goyal M, Menon BK, van Zwam WH, et al. Trombectomia endovascolare dopo ictus ischemico dei grandi vasi: una meta-analisi dei dati dei singoli pazienti da cinque studi randomizzati[J].Lancet. 23 aprile 2016;387(10029) :1723-31.

[6] Sun Jun, Lou Qihui, Zhang Luyong, et al. Progresso della ricerca sull'ischemia-riperfusione cerebrale combinata con agenti neuroprotettivi nel trattamento dell'ictus [J]. Progressi in farmacia. 2019; 43(8): 593-602.

[7] Chang Baoling. Comprensione clinica del danno da riperfusione dell'ictus ischemico [J]. Cina Informazioni sulla medicina tradizionale cinese. 2011; 3(6): 133.

[8] Hou Kun, Dai Hailong, Xiao Zhicheng. Progressi della ricerca sul danno cerebrale da ischemia-riperfusione [J]. Giornale cinese di ricerca sulle malattie cardiovascolari. 2016; 14(1): 10-14.

[9] Zhang Di, Ren Changhong, Ji Xunming, et al. Progressi della ricerca sul processo e sul meccanismo della risposta infiammatoria dopo danno cerebrale da ischemia-riperfusione [J]. Giornale cinese delle malattie cerebrovascolari. 2013; 10(7): 383-387.

[10]Kratzer I, Chip S, Vexler ZS. Meccanismi di barriera nell'ictus neonatale. Fronte Neurosci. 2014; 8: 359.

[11] Wu Jinhua, Ma Huiping, Meng Ping, et al. I progressi della ricerca nell'ischemia cerebrale e nel danno da riperfusione e il suo meccanismo di prevenzione e trattamento [J]. Giornale di pratica farmaceutica. 20114; 32(6): 401-404, 447.

[12] Wang Hongmei, He Yonggui, Yi Hongli, et al. Meccanismo e progresso del trattamento del danno cerebrale da ischemia-riperfusione [J]. Journal of Hebei Union University (edizione medica). 2014; 16(2): 186-188.

[13] Wu HY, Tang Y, Gao LY, et al. L'effetto sinergico di edaravone e borneolo nel modello di ratto di ictus ischemico [J]. EurJ Pharmacol. 5 ottobre 2014:522-31.

[14] Xu J, Wang Y, Wang A, et al. Sicurezza ed efficacia di Edaravone Dexborneol rispetto ad edaravone per i pazienti con ictus ischemico acuto: uno studio clinico di fase II, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a dosi multiple, con controllo attivo [J]. Ictus VascNeurol. 22 aprile 2019;4(3):109-114.