Relazione tra danno da ischemia cerebrale-riperfusione e apoptosi cellulare

Il cervello è uno degli organi più importanti del corpo umano. Negli ultimi anni, con il continuo aumento dell'incidenza delle malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, questa malattia insieme alle malattie cardiache e ai tumori maligni costituiscono le tre principali malattie mortali. L'ischemia cerebrale è la causa principale delle malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, che possono danneggiare il tessuto cerebrale locale e la sua funzione, e il grado di danno è correlato alla durata del tempo di ischemia e alla quantità di flusso sanguigno residuo.

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Dopo che l'ischemia cerebrale ripristina l'afflusso di sangue entro un certo periodo, la funzione cerebrale non si riprende e si verifica un danno neurologico più grave della funzione cerebrale. Questo fenomeno è chiamato danno da ischemia cerebrale-riperfusione[1][2]. Il meccanismo patogenetico della lesione cerebrale da ischemia-riperfusione è principalmente correlato a vari effetti come la tossicità degli amminoacidi eccitatori, l'eccessiva formazione di radicali liberi e la risposta infiammatoria, e dopo l'ischemia cerebrale, apparirà un gran numero di neuroni attorno all'area della lesione da riperfusione Morte apoptotica , cioè, la lesione cerebrale da ischemia-riperfusione è strettamente correlata all'apoptosi. Questo articolo descrive gli attuali progressi della ricerca.

Relazione tra lesione cerebrale da ischemia-riperfusione e apoptosi neuronale

Gli studi hanno dimostrato che esistono due forme di morte cellulare causate da danno da ischemia-riperfusione cerebrale: necrosi e apoptosi. La durata della lesione ischemica e la distanza tra le cellule nervose e il centro ischemico determinano congiuntamente la forma della morte cellulare: quando la durata dell'ischemia è più lunga, cioè quando le cellule non sono sufficientemente rifornite di ossigeno per lungo tempo a causa di una grave ischemia e si trovano nel centro ischemico. Un brusco calo del flusso sanguigno provoca generalmente necrosi cellulare; la breve durata dell'ischemia causa solo un'ischemia ipossica da lieve a moderata e le cellule nervose situate nella penombra dell'area centrale ischemica, cioè le cellule nervose attorno all'area centrale ischemica, sono per lo più apoptotiche.

Quando la cellula muore[3], il volume della cellula si riduce e la connessione con le cellule circostanti scompare, quindi sarà separata dalle cellule circostanti, la densità del citoplasma della cellula aumenterà, il potenziale della membrana mitocondriale aumenterà scompare, e quindi la permeabilità cambierà, rilasciando il citocromo C raggiunge il citoplasma, il nucleoplasma si condensa, la membrana nucleare e il nucleolo si rompono, il DNA si degrada in frammenti e infine forma corpi apoptotici, che vengono fagocitati da cellule adiacenti o fagociti [4].

Vie dell'apoptosi delle cellule neuronali causate da danno da ischemia-riperfusione cerebrale

2.1 Via dell'apoptosi mediata dai mitocondri endogeni

Quando le cellule nervose sono stimolate dall'ischemia, può essere attivata la via apoptotica mitocondriale all'interno delle cellule nervose, con conseguente depolarizzazione della membrana mitocondriale e diminuzione del potenziale di membrana, aumento della permeabilità della membrana mitocondriale esterna e rilascio del citocromo C dai mitocondri.

Dopo che il citocromo C è stato rilasciato nella cellula, interagisce con Apaf-1 per formare un complesso apoptotico con l'assistenza di ATP e dATP. Il complesso apoptotico recluta e attiva la Pro-Caspase 9 per formare un oloenzima Caspase 9, e l'oloenzima Caspase 9 attiva ulteriormente l'effettore Caspase3 e Caspase7, avviando la reazione a cascata della caspasi, e taglia più di 100 tipi di substrati nelle cellule, come - tubulina, actina, PARPA, lamina, ecc., provocando così l'apoptosi delle cellule nervose [5].

2.2 Via dell'apoptosi mediata dal reticolo endoplasmatico endogeno

Il reticolo endoplasmatico è il principale sito di elaborazione per la sintesi proteica e un deposito di Ca2 plus. Il danno da ischemia-riperfusione cerebrale può portare al disordine del livello intracellulare di Ca2 plus, causando così la risposta allo stress del reticolo endoplasmatico. Lo stress del reticolo endoplasmatico può ridurre la sintesi proteica nelle cellule, aumentare il ripiegamento delle proteine ​​e mantenere l'omeostasi di Ca2 plus, ma uno stress eccessivo può interrompere l'omeostasi di Ca2 plus nel reticolo endoplasmatico e una grande quantità di Ca2 plus entrerà nella cellula all'interno e all'interno dei mitocondri, da un lato influenzerà l'attività dei mitocondri e delle proteine ​​della famiglia Bcl-2, portando le cellule all'apoptosi, e dall'altro attiverà la cisteina neutra intracellulare endopeptidasi Calpaina. La calpaina attivata può attivare le reazioni Caspase Cascade che influenzano l'apoptosi [6][7].

2.3 Via esogena del recettore della morte

La famiglia dei recettori della morte (DR) sulla superficie delle cellule nervose appartiene alla superfamiglia dei recettori del fattore di necrosi tumorale (TNFR). Il dominio della morte (DD) è composto da residui e ha la funzione di idrolizzare le proteine. Quando il recettore della morte si lega a uno specifico ligando della morte, riceve un segnale di morte extracellulare, attiva il meccanismo di apoptosi intracellulare e induce l'apoptosi.

Attualmente, i ligandi noti del recettore della morte includono principalmente Fas-FasL, TNFR1-TNF, TRAILR1-TRAIL, TRAILR2-TRAIL e DR3-TL1A. Le vie di segnalazione del recettore della morte ben studiate sono Fas, TNFR1 e TRAIL[8]. Inizio dell'apoptosi mediata da Fas-FasL nella via del recettore della morte esterna quando il complesso omotrimerico FasL si lega a Fas; Il legame del trimero del TNF al TNFR1 induce il dominio di morte del TNFR1 a raccogliere le proteine ​​dell'adattatore TRADD, TRADD Possono essere reclutate molecole di segnalazione come TRAF2, RIP e FADD.

TRAF2 e RIP possono attivare le vie di segnalazione NF-κB e JNK/AP, mentre FADD può attivare la reazione a cascata della caspasi. La differenza nel reclutamento di molecole di segnalazione da parte della proteina adattatrice TRADD determina la sopravvivenza o la sopravvivenza delle cellule. Morte; TRAILR1 e TRAILR2 sono altamente espressi nelle cellule tumorali.

Dopo essersi legati al ligando TRAIL, si legano a FADD attraverso il dominio della morte, reclutano pro-caspase8 e formano DISC. Pro-caspase8 in DISC si auto-scinde in Caspase8 attivo e Caspase8 attiva Caspase3 attraverso un percorso Caspase simile a Fas e un percorso dipendente dai mitocondri, mediando così l'apoptosi [9].

Riepilogo

La lesione causata da ischemia-riperfusione cerebrale è formata da una varietà di meccanismi complessi. Questo articolo discute solo una piccola parte dell'apoptosi neuronale. Al momento, ci sono molti studi sulla lesione cerebrale da ischemia-riperfusione in patria e all'estero, compreso l'uso della medicina tradizionale cinese o dei punti di agopuntura per regolare le proteine ​​​​correlate e le vie di segnalazione in più modi per riparare le cellule nervose e ottenere danni cerebrali. effetto protettivo [10]. Tuttavia, il meccanismo d'azione dei relativi metodi di trattamento non è ancora chiaro e sono ancora necessari numerosi studi clinici per ottenere nuovi risultati il ​​prima possibile a beneficio dei pazienti.

WQual è il meccanismo con cui Cistanche tratta il danno da ischemia-riperfusione?

Cistanche è una medicina erboristica tradizionale utilizzata in Cina da secoli. Contiene diversi composti bioattivi, tra cui echinacoside, acteoside e verbascoside, che hanno dimostrato di possedere proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e immunomodulanti.

Gli studi hanno dimostrato che Cistanche può proteggere dal danno da ischemia-riperfusione inibendo lo stress ossidativo, l'infiammazione e l'apoptosi. Lo fa aumentando l'attività degli enzimi antiossidanti come catalasi, superossido dismutasi e glutatione perossidasi riducendo la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e la perossidazione lipidica.

Inoltre, Cistanche può sopprimere l'espressione di citochine pro-infiammatorie come TNF- , IL-1 e IL-6 e ridurre il reclutamento di neutrofili e macrofagi nel sito della lesione. Modulando la risposta immunitaria, Cistanche può prevenire ulteriori danni ai tessuti e promuovere la riparazione dei tessuti. Nel complesso, Cistanche esercita i suoi effetti benefici sul danno da ischemia-riperfusione attraverso molteplici meccanismi, rendendolo un candidato promettente per lo sviluppo di nuovi agenti terapeutici per questa condizione.

Riferimenti

[1] Wang Guangsheng, Geng Deqin. Progressi della ricerca sul meccanismo del danno da ischemia cerebrale/riperfusione [J]. Revisione medica, 2011,17(24):3753-3756.

[2] Peng Zhiyuan, Liu Wanghua, Cao Wen. Progressi della ricerca sul meccanismo dell'apoptosi nel danno cerebrale da ischemia-riperfusione[J]. Rivista cinese di medicina tradizionale cinese, 2017,35(08):1957-1961.

[3] Bao Lei, Zhang Zheng. Progresso della ricerca sull'apoptosi nel danno cerebrale da ischemia-riperfusione[J]. Rivista di medicina pratica, 2009,25(03):487-489.

[4] Mehta SL, Manhas N, Raghubir R. Obiettivi molecolari nell'ischemia cerebrale per lo sviluppo di nuove terapie［J］． Brain Res Rev, 2007, 54(1): 34-66.

[5] Broughton BR, Reutens DC, Sobey CG． Meccanismi apoptotici dopo ischemia cerebrale［J］． Stroke, 2009, 40(5): e331-9.

[6] Boujrad H, Gubkina O, Robert N, et al. Necrosi programmata mediata da AIF: un modo altamente regolamentato di morire［J］． Ciclo cellulare J, 2007, 6(2):2612-2619.

[7] Solaroglu I, Tsubokawa T, Cahill J, et al. Effetto anti-apoptotico del fattore stimolante le colonie di granulociti dopo ischemia cerebrale focale nel ratto. Neuroscienze, 2006, 143(4): 965-974.

[8] Nijboer CH, Heijnen CJ, Groenendaal F, et al. Un duplice ruolo della via NF-kappaB nel danno cerebrale ipossico-ischemico neonatale［J］． Ictus, 2008, 39(9): 2578-2586.

[9] Wajant H, Scheurich P. TNFR1-ha indotto l'attivazione della classica via NF-κB[J].The FEBS Journal,2015,278(6):862-876.

[10] Zhou Jiaojiao, Wu Chengting, Li Guo, Zhang Qingping, He Yehui. Progresso della ricerca dell'intervento della medicina tradizionale cinese sull'autofagia per proteggere il danno da ischemia-riperfusione cerebrale [J]. Hunan Journal of Traditional Chinese Medicine, 2021, 37(09): 191-194.