Topi knockout condizionali con carbossipeptidasi E mostrano deficit di apprendimento, memoria e neurodegenerazione Parte 2

Colorazione di Nissl e immunofluorescenza

Gli animali sono stati perfusi con paraformaldeide al 4% e sono state ottenute sezioni congelate di tessuti cerebrali. I tessuti cerebrali sono stati sezionati in sezioni da 30 µm per la colorazione Nissl, doublecortin (DCX), CPE e MAP2.

Negli ultimi anni, con il continuo sviluppo della tecnologia medica, sempre più persone hanno iniziato a prestare attenzione a come migliorare la propria memoria per far fronte ai ritmi di vita sempre più complessi e veloci. Allo stesso tempo, la doublecortin è gradualmente diventata uno dei temi caldi di discussione.

Allora, cos'è la doppiacortina? La doppiacortina è una sostanza nel cervello che svolge un ruolo importante nel promuovere e mantenere la funzione della memoria. È distribuito principalmente nelle sinapsi tra i neuroni del cervello. Può regolare l'eccitabilità dei neuroni e promuovere la trasmissione di informazioni tra i neuroni, migliorando così la capacità cognitiva e la memoria umana.

Alcuni studi hanno dimostrato una stretta relazione tra i livelli di doppiacortina e la memoria. Ad esempio, alcuni anziani hanno livelli significativamente più bassi di doppiacortina e, allo stesso tempo, la memoria diminuisce. Non solo, alcune malattie neurologiche, come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson, sono anche associate a una diminuzione dei livelli di doppiacortina.

Tuttavia, non ignorare che la doublecortin non è una panacea. Può aiutare le persone a migliorare la memoria solo in una certa misura, ma non può risolvere tutti i problemi di memoria. Inoltre, sebbene alcuni esperimenti abbiano dimostrato che l’integrazione della doppiacortina può migliorare le capacità cognitive e le capacità di apprendimento, questi esperimenti non possono dimostrare pienamente che la doppiacortina possa migliorare l’intelligenza umana.

Pertanto, se vuoi migliorare la tua memoria, non è sufficiente integrare solo la doppiacortina. Molti altri fattori possono aiutare a migliorare la memoria. Ad esempio, fare più esercizio fisico, mantenere un buon atteggiamento, lavorare e riposare regolarmente, ecc. possono aiutare le persone a migliorare la propria memoria.

Insomma, esiste sì una certa relazione tra doublecortin e memoria, ma non bisogna riporre aspettative troppo alte sulla doublecortin. Ciò non significa che non dovremmo prestare attenzione alla doppiacortina. Al contrario, dobbiamo comprendere più a fondo il suo ruolo per mantenere e migliorare al meglio la nostra salute fisica. Lavoriamo insieme per migliorare la nostra memoria! Si può vedere che dobbiamo migliorare la nostra memoria. La Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come aumentare i livelli di acetilcolina e fattori di crescita. Queste sostanze sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, la carne può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l’apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello riceva nutrienti ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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Anticorpo antiDCX di coniglio (1:1000; Cell Signaling Technology, Boston, USA, 4604S), anticorpo anti-CPE di topo (1:1000; BD bioscience, New Jersey, USA, 610758), anticorpo anti-GFAP di coniglio (1:200; Cell Signaling Technology,80788) e anticorpo anti-MAP2 di coniglio (1:1000; Cell Signaling Technology,8707) sono stati utilizzati per l'immunofluorescenza.

Gli anticorpi secondari erano l'anticorpo secondario anti-topo di capra Alexa Fluor 594 (1:1000; Invitrogen, Carlsbad, CA, 11005) o l'anticorpo secondario anti-coniglio di capra Alexa Fluor 594 (1:1000; Invitrogen, 11012). L'intensità relativa della fluorescenza di MAP2 e GFAP nel Sub ippocampale e dmPFC con un ingrandimento di 100 volte è stata calcolata utilizzando il software ImageJ (National Institutes of Health, USA).

Blotting occidentale

I tessuti ippocampali e PFC sono stati preparati come precedentemente descritto [22]. Le bande sono state analizzate utilizzando il software ImageJ. I campioni di proteine ​​sono stati analizzati su gel per elettroforesi su gel di poliacrilammide all'10% e trasferiti su membrane di tonitrocellulosa (0,22 μm; Millipore, Billerica, MA, USA).

Dopo il blocco con latte scremato al 5%, la membrana è stata tamponata con anticorpi contro l'anticorpo anti- -actina di topo (1:1000, CST, 4967S), l'anticorpo anti-CPE di topo (1:1000; BD bioscience, 610758), l'anticorpo anti-topo Anticorpo BDNF (1:600, Abcam, UK, ab108319), anticorpo anti-p-TrkB di coniglio (1:1000; Boster, Wuhan, Cina, BM4437), anticorpo anti-AKT di coniglio (1:2000, Cell Signaling Technology, 4691S) e anti-p-AKT (1:2000, Cell Signaling Technology, 23430S) durante la notte a 4 gradi.

Dopo il lavaggio, le membrane sono state incubate con anticorpi IgG anti-topo o anti-coniglio per 1 ora a temperatura ambiente. Il livello di espressione proteica per ciascun campione è stato normalizzato in -actina.

analisi statistica

I dati sono stati analizzati mediante analisi della varianza unidirezionale (ANOVA) per gruppi multipli. L'analisi è stata eseguita utilizzando GraphPad Prism 8.0 (software PrismGraphPad). Tutti i valori sono indicati dalla media ± errori standard (SEM). P < 0.05 è stato considerato significativo.

RISULTATI

Analisi del peso corporeo e del glucosio nel plasma

Topi di età compresa tra 1 e 20 settimane sono stati utilizzati per l'analisi del peso corporeo e del glucosio nel plasma (Fig. 1a). I risultati hanno mostrato che non vi erano differenze significative nel peso corporeo tra i topi WT, CPEflox/− e CPEflox/flox. I livelli di digiuno e metabolismo del glucosio nel plasma sono stati valutati a 10 settimane di età (Fig. 1b). Abbiamo riscontrato differenze di nogenotipo tra gli animali WT, CPEflox/− e CPEflox/flox.

Apprendimento e perdita di memoria nei topi CPEflox/flox

Dal test in campo aperto, abbiamo osservato che non vi era alcuna differenza tra ciascun gruppo genotipico per la distanza percorsa nell'apparato in campo aperto (Fig. 2a). Ciò indica che il comportamento autonomo e di ricerca dei topi CPEflox/flox non è stato influenzato. Per l'apprendimento e la memoria nei topi, abbiamo utilizzato un test di riconoscimento degli oggetti (Fig. 2b). Abbiamo osservato che i topi CPEflox/flox trascorrevano significativamente meno tempo su nuovi oggetti rispetto ai topi WT. Il labirinto Y e l'FCT a breve termine sono stati effettuati per valutare la memoria a breve termine nei topi (Fig. 2c-e).

Nel test del labirinto Y, i topi WT e CPEflox/− hanno trascorso più tempo nel nuovo braccio rispetto ai topi CPEflox/flox. Per la FCT a breve termine, la ritenzione della memoria a breve termine dei topi CPEflox/flox era peggiore di quella dei topi WT e CPEflox/−. Per quanto riguarda la conservazione della memoria a lungo termine (Fig. 2f), il test di condizionamento della paura ha indicato che i topi WT e CPEflox/- avevano una memoria significativamente migliore per lo shock del piede rispetto ai topi CPEflox/flox.

I topi CPEflox/flox mostrano la degenerazione del subiculum (Sub).

Abbiamo utilizzato il western blotting per caratterizzare l'espressione dei livelli di CPE nell'ippocampo rispetto alla proteina di controllo interno -actina (Fig. 3a, b). I risultati hanno mostrato che la proteina CPE nell’ippocampo dei topi CPEflox/flox è diminuita in modo significativo. Dopo il paradigma dello stress, la sottoregione dei topi CPEflox/flox è completamente degenerata, ma non prima dell'usura, mentre la formazione dell'ippocampo dei topi WT era intatta (Fig. 3c).

I topi CPEflox/flox mostrano una riduzione dell'intensità di GFAP e MAP2 e della segnalazione di TrkB nell'ippocampo

Abbiamo valutato l'espressione delle proteine ​​correlate al percorso BDNF/TrkB mediate da Akt/mTOR. L'analisi Western blot della proteina BDNF ha mostrato che, rispetto ai topi WT, il contenuto della proteina BDNF nell'ippocampo dei topi CPEflox/flox mostrava quantità uguali rispetto ai topi WT e CPEflox/− (Fig. 4a, b). La proteina P-TrkB è stata significativamente ridotta nei topi CPEflox/flox rispetto ai topi WT e CPEflox/− (Fig. 4a, c).

I risultati hanno indicato che i topi CPEflox / flox hanno mostrato una diminuzione dell'espressione di Akt fosforilata nell'ippocampo e di mTOR fosforilata rispetto ai topi WT (Fig. 4a, d, e). I risultati dell'immunofluorescenza hanno mostrato una ridotta espressione di CPE nel Sub ippocampale (Fig. 4f, g). Abbiamo utilizzato l'immunocolorazione anti-MAP2 per mostrare l'intensità di MAP2 nella regione dell'ippocampo e dell'ilo (Fig. 4f).

I risultati dell'immunofluorescenza hanno mostrato una diminuzione dell'intensità della MAP2 nel Sub andhilus dei topi CPEflox/flox ma non nei topi WT e CPEflox/- (Fig. 4f, h,i). Inoltre, l'immunocolorazione DCX ha mostrato che la neurogenesi nella DG dell'ippocampo nei topi CPEflox/- era simile a quella nei topi WT ma significativamente ridotta nei topi CPEflox/flox (Fig. 4f, j). L'intensità del GFAP nel Sub ippocampale era significativamente inferiore nei topi CPEflox/flox rispetto ai topi WT (Fig. 4f, k).

I topi CPEflox/flox mostrano una riduzione dell'intensità di GFAP e MAP2 nel dmPFC

Abbiamo usato il western blotting per caratterizzare l'espressione dei livelli di CPE nel dmPFC rispetto all'actina (Fig. 5a, b). I risultati hanno mostrato che la proteina CPE nel dmPFC dei topi CPEflox/flox era significativamente diminuita. Dopo il paradigma dello stress, i risultati dell'immunofluorescenza hanno mostrato una diminuzione dell'intensità della MAP2 nei topi dmPFCCPEflox/flox ma non nei topi WT (Fig. 5c, d). Inoltre, l'intensità del GFAP nel dmPFC era significativamente inferiore nei topi CPEflox/flox rispetto ai topi WT (Fig. 5c, e).

DISCUSSIONE

In questo studio, abbiamo generato un topo CPE-cKO per studiare il fenotipo di perdita di funzione del CPE nei neuroni del cervello. Uno studio precedente ha dimostrato che i topi CPE-KO sviluppano obesità e diabete e diventano più pesanti a 8 settimane di età rispetto ai topi WT [5]. Le nostre misurazioni hanno mostrato che non vi era alcun cambiamento significativo nel peso corporeo, nei livelli di glucosio plasmatico e nella tolleranza al glucosio dei topi CPEflox/flox rispetto ai topi WT.

Studi comportamentali hanno stabilito che il paradigma dello stress per i topi CPEflox/flox compromette l'apprendimento e la memoria. Inoltre, lo stress e la ridotta espressione del CPE hanno provocato la sub-degenerazione dell'ippocampo, una diminuzione della neurogenesi nel DG e una diminuzione della densità neuronale nel sub ippocampale e nel dmPFC.

Il CPE è un enzima di elaborazione del proormone che processa il proormone, che scinde il residuo basico C-terminale del precursore dell'encefalina per generare encefalina [23]. Come fattore europrotettivo, il CPE svolge un ruolo importante nello sviluppo cerebrale embrionale e postnatale [24].

Un caso clinico ha indicato che una mutazione non senso omozigote nel gene CPE è associata a fenotipi clinici composti da obesità, disabilità intellettiva e ipogonadismo [2]. Topi grassi/grassi CPE mostrano una diminuzione dei livelli di CPE e un aumento dei livelli di proinsulina, che supporta il ruolo di CPE nella disregolazione dell'insulina [25]. Mutazioni puntiformi spontanee nel CPE riducono l'attività enzimatica, portando a grave obesità [4]. I topi CPE-KO sviluppano il diabete e questi topi hanno livelli elevati di glucosio a 8-10 settimane di età.

Il livello elevato di glucosio è stato mantenuto per circa 2 mesi e poi ha iniziato a diminuire, suggerendo un fenotipo diabetico reversibile [26]. Il nostro studio ha dimostrato che non vi era alcuna differenza significativa tra i topi CPEflox/flox e WT nei livelli di glucosio plasmatico e nella tolleranza al glucosio a 10 settimane di età. I topi CPE-KO iniziano ad aumentare di peso intorno alle 4 settimane di età e diventano più pesanti delle cucciolate WT entro 8 settimane [27]. È stato dimostrato che i topi CPE-KO mostrano un aumento del consumo di cibo.

L'aumento del consumo è il risultato di segnali impropri che controllano il comportamento alimentare, coinvolgendo l'equilibrio dei neuropeptidi oressigeni e anoressici nell'ipotalamo [5]. La corretta maturazione di questi neuropeptidi richiede il corretto trasporto e processamento di questi neuropeptidi, in cui il CPE gioca un ruolo importante [28].

Abbiamo registrato il peso corporeo dei topi da 1 a 20 settimane e i risultati hanno mostrato che i neuroni CPEin cancellati non hanno influenzato il peso corporeo. Nel nostro studio, CPE-cKO non ha modificato il peso o il consumo di glucosio. Può darsi che l’eliminazione condizionale del CPE nei neuroni non influenzi i segnali che controllano il comportamento alimentare. Pertanto, un tale topo CPE-cKO è un modello prezioso per studiare il fenotipo di perdita di funzione dei neuroni CPEin del cervello.

Il CPE svolge una varietà di ruoli nel sistema nervoso centrale, tra cui il mantenimento della normale funzione cognitiva, la corretta struttura neuronale e la sopravvivenza neuronale [3]. Si ritiene che il CPE svolga un ruolo nell'elaborazione delle proteine ​​precursori da parte delle cellule. Ha anche attività neuroprotettiva, indipendente dalla sua attività enzimatica, agendo a livello extracellulare come fattore neurotrofico [25]. È stato dimostrato un nuovo ruolo del CPE nello sviluppo neurologico e nella ramificazione dei dendriti prossimali, necessario per la migrazione e la dendrogenesi dei neuroni corticali [29]. Topi CPE-KO sotto stress privi di attività CPE mostrano molte anomalie comportamentali, inclusi deficit di apprendimento e di memoria [30]. Studi precedenti hanno valutato i processi di apprendimento e di memoria quando gli animali avevano circa 2 mesi di età, quando il peso dei topi aveva appena iniziato a divergere [31].

È stato riconosciuto che lo stress influenza l'ippocampo a vari livelli di analisi [32]. Dal punto di vista comportamentale, gli studi hanno scoperto che lo stress generalmente compromette vari compiti di apprendimento e memoria dipendenti dall'ippocampo [20]. A livello neurale, studi sugli animali hanno rivelato che lo stress altera la conseguente plasticità sinaptica e le proprietà di attivazione dei neuroni dell'ippocampo [33]. Strutturalmente, gli studi hanno dimostrato che lo stress modifica la morfologia neuronale, sopprime la produzione di nuovi neuroni granulari nel giro dentato e riduce il volume dell'ippocampo [34]. Abbiamo eseguito test di riconoscimento degli oggetti, labirinto a Y e condizionamento alla paura su topi CPEflox/flox a 10 settimane di età. Per il riconoscimento degli oggetti, i topi WT hanno mostrato un'evidente preferenza per un nuovo oggetto.

Al contrario, i topi CPEflox/flox non sono riusciti a mostrare una preferenza per alcun oggetto durante questi periodi. Il labirinto a Y è stato utilizzato per valutare la memoria a breve termine dei topi. I topi WT erano più curiosi dei topi CPEflox/flox nell'esplorare aree che non avevano mai visitato prima. . Inoltre, il test sulla condizione di paura è stato utilizzato per valutare la memoria di riconoscimento a breve e lungo termine.

I topi WT erano più efficaci nel riconoscere gli stimoli condizionati rispetto ai topi CPEflox/flox. Va notato che topi CPE KO condizionali sono stati recentemente generati sotto il promotore Pomc, che elimina le cellule che esprimono proopiomelanocortina. Questi topi CPE-cKO mostravano fisiologia, comportamento e livelli di neuropeptidi normali[35]. Al contrario, i nostri topi condizionali CPE KO sotto il promotore Camk2 hanno mostrato problemi di memoria e neurodegenerazione, supportando l'ipotesi che CPE sia una proteina neuroprotettiva contro lo stress [36].

Studi su topi CPE-KO hanno rivelato molteplici livelli di anomalie. Dal punto di vista comportamentale, i topi CPE-KO mostrano un comportamento simile alla depressione e difficoltà di apprendimento. L'analisi elettrofisiologica ha mostrato che il potenziamento a lungo termine dell'ippocampo nei topi CPE-KO era compromesso. L'analisi morfologica ha mostrato che l'ippocampo degenera dopo lo stress quando il CPE viene eliminato [31]. Il CPE è regolato in diversi tipi di stress ed è importante nella protezione dei neuroni [3]. Non è stato riportato l’effetto del deficit di proteina CPE sulla corteccia prefrontale sotto stress.

Non c'è dubbio che il comportamento dell'apprendimento e della memoria richieda l'interazione tra reti cerebrali su larga scala. La memoria e il richiamo dipendono dalle interazioni tra la corteccia prefrontale e l'ippocampo [37]. Pertanto, il circuito della corteccia prefrontale dell’ippocampo svolge un ruolo chiave nella regolazione cognitiva e nel consolidamento della memoria [38]. Nei topi CPE-KO, la delezione della proteina CPE ha causato lesioni ai neuroni CA3 dell’ippocampo [39].

Uno studio precedente ha indicato che lo stress da svezzamento aumenta la secrezione di glucocorticoidi e induce l'attivazione neuronale nelle cellule della granulosa DG per aumentare la secrezione di glutammato, portando all'eccitotossicità e alla morte dei neuroni CA3 nei topi CPE-KO [40]. Può darsi che il cKO del gene CPE nei neuroni abbia un effetto minore sul sistema endocrino.

È stato anche dimostrato che dopo una globalschemia transitoria, i neuroni nella regione CA1 erano più vulnerabili e mostravano solo un aumento transitorio dell'espressione CPE [41]. Le genetiche delle sottoregioni dell'ippocampo hanno indicato funzioni distinte nell'apprendimento e nella memoria [42]. Un classico circuito "trisinaptico" (DG > CA3 > CA1 > Sub) è una proiezione topologicamente ordinata e parzialmente non sovrapposta da dorsale a dorsale, mediana, da intermedia a intermedia e da ventrale a ventrale [43].

L'organizzazione principale della formazione dell'ippocampo dei mammiferi è un circuito unidirezionale, in cui l'informazione trasmessa dallo strato superficiale della corteccia entorinale al DG viene elaborata successivamente nel sottocampo CA: CA3, CA2 e CA1. CA1 dorsale invia la sua proiezione principale direttamente allo strato 5 della corteccia entorinale interna o indirettamente attraverso il Sub dorsale (un circuito deviato) [42].

Una delle differenze interessanti tra le vie di uscita ippocampali dirette e indirette è che in quest'ultimo, i sottoprogetti dorsali allo strato 5 della corteccia entorinale e molte regioni cerebrali corticali e sottocorticali[44]. Alcuni studi clinici hanno dimostrato che i sottocampi DG e CA vengono attivati ​​selettivamente durante la formazione della memoria episodica, mentre Sub è attivo durante il ricordo di un episodio [45].

In questo studio, l’espressione della proteina CPE nell’ippocampo e nella dmPFC dei topi CPEflox/flox è diminuita significativamente. Pertanto, il danno neuronale e l'apoptosi nella sottoregione portano a deficit di memoria. Nei topi CPEflox/flox, i deficit neurologici possono essere dovuti a meccanismi compensatori parziali, tra cui lesioni ai neuroni ippocampali Sub e dmPFC.

Gli astrociti mediano i processi di sviluppo, fisiologici e patologici [46]. Sono considerati gli elementi chiave di supporto della funzione neuronale, fornendo supporto strutturale e metabolico ai neuroni [47]. Gli astrociti influenzano il reclutamento e la funzione dei neuroni a livello locale e di rete [48]. Abbiamo scoperto che il numero di cellule astrocitiche nel Sub ippocampale e nel dmPFC è diminuito in modo significativo, probabilmente perché il CPE è importante nella differenziazione delle cellule staminali neurali in astrociti [49].
Il BDNF è considerato un importante regolatore di molteplici fattori di stress [50]. Regola la trasmissione sinaptica e il potenziamento a lungo termine nell'ippocampo e partecipa alla formazione di alcune forme di memoria [51]. Recentemente, il CPE è stato indicato come un fattore critico di crescita e trofico che protegge l'ippocampo dalla morte dei neuroni piramidali e dal deterioramento cognitivo indotti dallo stress [36]. In questo studio, abbiamo scoperto che l'espressione di BDNF era uguale a quella dei topi WT. Questo risultato indica che, nonostante l'espressione di livelli simili di BDNF, i topi CPEflox/flox mostrano una neurodegenerazione completa con grave stress.

CONCLUSIONE

In sintesi, questo studio indica che i topi CPEflox/flox mostrano problemi di apprendimento e di memoria nel paradigma dello stress che implica stress emotivo e fisico associato allo svezzamento.

La ridotta espressione di CPE e il paradigma dello stress hanno provocato la sub-degenerazione dell'ippocampo, una diminuzione della neurogenesi nel DG e una diminuzione della densità neuronale nel sub ippocampale e nel dmPFC.

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