Casirivimab e Imdevimab nei pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19 (RECOVERY): uno studio randomizzato, controllato, in aperto, con piattaforma

Per maggiori informazioni:ali.ma@wecistanche.com

Riepilogo

Sfondo

Casirivimab e imdevimab sono anticorpi monoclonali non concorrenti che si legano a due diversi siti sul dominio di legame del recettore delSARS-CoV-2spike glicoproteina, bloccando l'ingresso virale nelle cellule ospiti. Abbiamo mirato a valutare l'efficacia e la sicurezza di casirivimab e imdevimab somministrati in combinazione in pazienti ricoverati in ospedale conCOVID-19.

Metodi

RECOVERY è uno studio su piattaforma randomizzato, controllato, in aperto che confronta diversi possibili trattamenti con le cure abituali in pazienti ricoverati in ospedale conCOVID-19. 127 ospedali del Regno Unito hanno preso parte alla valutazione di casirivimab e imdevimab. I partecipanti idonei erano tutti i pazienti di almeno 12 anni ricoverati in ospedale con infezione da SARS-CoV-2 clinicamente sospetta o confermata in laboratorio. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale (1:1) al trattamento standard usuale da solo o al trattamento usuale più casirivimab 4 g e imdevimab 4 g somministrati insieme in una singola infusione endovenosa. Gli investigatori e i valutatori dei dati sono stati mascherati per l'analisi dei dati sugli esiti durante lo studio. L'outcome primario era la mortalità per tutte le cause di 28-giorni valutata in base all'intenzione di trattare, prima solo nei pazienti senza anticorpi rilevabili contro l'infezione da SARS-CoV-2 alla randomizzazione (cioè quelli sieronegativi) e poi in la popolazione complessiva. La sicurezza è stata valutata in tutti i partecipanti che hanno ricevuto casirivimab e imdevimab. Lo studio è registrato con ISRCTN (50189673) e ClinicalTrials.gov (NCT04381936).

Risultati

Tra il 18, 2020 settembre e il 22 maggio, 2{{30}}21, 9785 pazienti arruolati in RECOVERY erano idonei per casirivimab e imdevimab, di cui 4839 assegnato in modo casuale a casirivimab e imdevimab più cure usuali e 4946 solo alle cure abituali. 3153 (32%) su 9785 pazienti erano sieronegativi, 5272 (54%) erano sieropositivi e 1360 (14%) avevano uno stato anticorpale al basale sconosciuto. 812 (8%) pazienti erano noti per aver ricevuto almeno una dose di vaccino SARS-CoV-2. Nella popolazione di pazienti sieronegativi di efficacia primaria, 396 (24%) dei 1633 pazienti assegnati a casirivimab e imdevimab rispetto a 452 (30%) dei 1520 pazienti assegnati alle cure abituali sono deceduti entro 28 giorni (rate ratio [RR] 0,79, 95 percentuale CI 0,69–0,91; p=0·0009). In un'analisi di tutti i pazienti assegnati in modo casuale (indipendentemente dallo stato anticorpale al basale), 943 (19%) dei 4839 pazienti assegnati a casirivimab e imdevimab rispetto a 1029 (21%) dei 4946 pazienti assegnati alle cure abituali sono morti entro 28 giorni (RR 0· 94, IC 95 percento 0·86–1·02; p=0·14). L'effetto proporzionale di casirivimab e imdevimab sulla mortalità differiva significativamente tra i pazienti sieropositivi e sieronegativi (valore p per eterogeneità=0·002). Non ci sono stati decessi attribuiti al trattamento o differenze significative tra i gruppi negli esiti di sicurezza pre-specificati di mortalità per causa specifica, aritmia cardiaca, trombosi o eventi emorragici maggiori. Reazioni avverse gravi riportate in sette (<1%) participants="" were="" believed="" by="" the="" local="" investigator="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" casirivimab="" and="">

Interpretazione

Nei pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19, la combinazione di anticorpi monoclonali di casirivimab e imdevimab ha ridotto 28-la mortalità giornaliera nei pazienti che erano sieronegativi (e quindi non avevano aumentato il proprioimmunerisposta) al basale ma non in coloro che erano sieropositivi al basale.

Finanziamento

UK Research and Innovation (Medical Research Council) e National Institute of Health Research

Gruppo Collaborativo RECUPERO

introduzione

Gli anticorpi monoclonali sono un insieme di anticorpi identici che hanno un'elevata specificità e affinità per un singolo epitopo. Si sono dimostrati sicuri ed efficaci in malattie virali selezionate se usati per la profilassi (virus respiratorio sinciziale) o il trattamento (malattia da virus Ebola).1–3 Si ritiene che l'efficacia clinica degli anticorpi monoclonali nelle infezioni virali sia mediata dal legame diretto per liberare particelle virali e neutralizzare la loro capacità di infettare le cellule ospiti. Gli anticorpi monoclonali potrebbero anche legarsi agli antigeni virali espressi sulla superficie delle cellule infette e stimolare la fagocitosi anticorpo-dipendente e la citotossicità attraverso la porzione del frammento cristallizzabile dell'anticorpo.4

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L'infezione da SARS-CoV-2 è iniziata legando la glicoproteina della punta transmembrana virale all'enzima di conversione dell'angiotensina 2 sulla superficie delle cellule ospiti.5 Il dominio di legame del recettore della glicoproteina della punta è, di conseguenza, l'obiettivo principale per la neutralizzazione anticorpi.6 In seguito all'emergere di SARS-CoV-2, gli anticorpi monoclonali diretti al dominio di legame del recettore della punta sono stati rapidamente isolati da topi umanizzati e dai linfociti B periferici di pazienti guariti.7,8 Anti-SARS-CoV{{ 14}} Gli anticorpi monoclonali neutralizzanti la proteina spike hanno mostrato efficacia in vivo sia in ambito terapeutico che profilattico in modelli murini e modelli di primati non umani, con diminuzioni della carica virale e della patologia polmonare.9–12

Casirivimab e imdevimab sono due anticorpi monoclonali IgG1 umani non concorrenti e ad alta affinità anti-SARS-CoV-2, che si legano specificamente al dominio di legame del recettore della glicoproteina spike di SARS-CoV-2, bloccando l'ingresso virale nelle cellule ospiti.13 Una combinazione di anticorpi che si legano a epitopi non sovrapposti, piuttosto che a un singolo anticorpo, ha lo scopo di ridurre al minimo la probabilità di perdita di attività antivirale dovuta a varianti virali circolanti naturalmente o allo sviluppo di mutanti di fuga sotto farmaco pressione.14 In uno studio clinico su pazienti ambulatoriali adulti con infezione da SARS-CoV-2 e fattori di rischio per COVID{14}} grave, la combinazione di casirivimab e imdevimab è stata ben tollerata e, rispetto al placebo, ha ridotto la carica virale nelle vie aeree superiori, ha ridotto il tempo necessario alla risoluzione dei sintomi e ha ridotto l'esito composito del ricovero in ospedale{15}}correlato al COVID o della mortalità per tutte le cause.15,16 È stato anche dimostrato che la combinazione di casirivimab e imdevimab previene la SARS -CoV{ {20}} infezione in contatti familiari precedentemente non infetti di individui infetti.17 Anche altri prodotti anticorpali monoclonali anti-spike hanno mostrato un effetto antivirale e clinico in pazienti ambulatoriali adulti con infezione da SARS-CoV-2.18,19 Negli Stati Uniti , La Food and Drug Administration statunitense ha concesso l'autorizzazione all'uso di emergenza per l'uso di bamlanivimab con etesivimab, casirivimab e imdevimab e sotrovimab in pazienti ambulatoriali con COVID da lieve a moderato-19.

L'Agenzia europea dei medicinali ha autorizzato la combinazione di casirivimab e imdevimab per l'uso in pazienti ad alto rischio di progressione a COVID grave-19 ma che non richiedono ossigeno supplementare. I risultati provvisori di un piccolo studio20 di casirivimab e imdevimab in pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19 che richiedevano ossigeno a basso flusso erano coerenti con un beneficio clinico nei pazienti sieronegativi. Tuttavia, ad oggi, nessuna terapia virus-diretta ha dimostrato di ridurre la mortalità nei pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19, per i quali gli unici trattamenti finora mostrati in grado di ridurre la mortalità sono stati quelli che modificano la risposta infiammatoria.21 –24 L'unico studio pubblicato su un anticorpo monoclonale anti-spike (bamlanivimab) in pazienti ricoverati in ospedale è stato interrotto per inutilità dopo che 314 pazienti erano stati assegnati in modo casuale al trattamento.25

Anche altri due sottostudi di prodotti con anticorpi monoclonali (sotrovimab in monoterapia e BRII-196 con terapia combinata BRII-198) in pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19 sono stati sospesi per inutilità con una dimensione del campione di 344 , e 343, rispettivamente.26 In base ai primi principi, la risposta clinica alle terapie a base di anticorpi potrebbe essere maggiore negli individui all'inizio della malattia o in coloro che non montano un efficaceimmunerisposta. Questa teoria è supportata dall'evidenza del beneficio clinico nella malattia precoce e dall'evidenza che lo stato anticorpale anti-SARS-CoV-2 al basale potrebbe essere un importante predittore dell'effetto degli anticorpi monoclonali anti-spike sulla carica virale.15,16, 20,27 Una percentuale sostanziale dei pazienti COVID-19 ricoverati in ospedale è sieronegativa al momento del ricovero e, sebbene una percentuale maggiore abbia già anticorpi rilevabili anti-SARS-CoV-2, la qualità dei loroimmunologicola risposta potrebbe essere scarsa poiché non è riuscita a prevenire la progressione della malattia.28 In quanto tali, gli anticorpi monoclonali anti-spike potrebbero avere benefici anche nella successiva malattia COVID-19. Qui riportiamo i risultati di un ampio studio randomizzato controllato di casirivimab e imdevimab in pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19.

Metodi

Progettazione dello studio e partecipanti

Lo studio Randomized Evaluation of COVID{0}} Therapy (RECOVERY) è uno studio su piattaforma avviato dallo sperimentatore, individualmente randomizzato, controllato, in aperto, progettato per valutare gli effetti di potenziali trattamenti nei pazienti ricoverati in ospedale con COVID{{3 }}. I dettagli del disegno dello studio e i risultati per altri possibili trattamenti (desametasone, idrossiclorochina, lopinavir-ritonavir, azitromicina, tocilizumab, plasma convalescente, colchicina e aspirina) sono stati pubblicati in precedenza.22,23,28–33 Lo studio è in corso a 177 organizzazioni ospedaliere nel Regno Unito sostenute dal National Institute for Health Research Clinical Research Network (appendice pp 3–27). Di questi, 127 ospedali del Regno Unito hanno preso parte alla valutazione di casirivimab e imdevimab (Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, USA). Lo studio è stato coordinato dal Nuffield Department of Population Health dell'Università di Oxford (Oxford, Regno Unito), lo sponsor dello studio.

Lo studio è condotto in conformità con i principi delle linee guida della Conferenza internazionale sull'armonizzazione e la buona pratica clinica e approvato dall'Agenzia di regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari del Regno Unito (MHRA) e dal Cambridge East Research Ethics Committee (rif: 20/EE/0101) . Il protocollo e il piano di analisi statistica sono in appendice (pp 69–150) con ulteriori informazioni disponibili sul sito web dello studio. I pazienti ricoverati in ospedale erano eleggibili per lo studio se avevano un'infezione da SARS-CoV-2 clinicamente sospetta o confermata in laboratorio e nessuna anamnesi che potrebbe, secondo il medico curante, mettere il paziente a rischio significativo se dovevano partecipare al processo. Pazienti che avevano ricevuto per via endovenosaimmunoglobulinetrattamento durante il ricovero in corso e la pesatura dei bambini<40 kg="" or="" aged=""><12 years="" were="" not="" eligible="" for="" randomization="" to="" casirivimab="" and="" imdevimab.="" pregnant="" and="" breastfeeding="" women="" were="" eligible="" for="" inclusion.="" written="" informed="" consent="" was="" obtained="" from="" all="" patients,="" or="" a="" legal="" representative="" if="" they="" were="" too="" unwell="" or="" unable="" to="" provide="">

Randomizzazione e mascheramento

I dati di riferimento sono stati raccolti utilizzando un modulo di case report basato sul Web che includeva informazioni sulle caratteristiche demografiche, il livello di supporto respiratorio, le principali comorbidità, l'idoneità del trattamento in studio per un particolare paziente e la disponibilità del trattamento presso il sito dello studio (appendice pp 34– 36). I dati sullo stato di vaccinazione SARS-CoV-2 sono stati raccolti dal 22 dicembre 2020

La presenza di base dianti-SARS-CoV-2gli anticorpi sono stati determinati per ciascun partecipante utilizzando campioni di siero prelevati al momento della randomizzazione. L'analisi è stata eseguita in un laboratorio centrale utilizzando l'OxfordSaggio immunologico(l'Università di Oxford, Oxford, Regno Unito), un 384-ELISA indiretto validato su piastra a pozzetti per IgG anti-spike (appendice p 28).34 I partecipanti sono stati classificati come sieropositivi o sieronegativi utilizzando una soglia di dosaggio predefinita con un 99% o una maggiore sensibilità e specificità nel rilevare individui con infezione da SARS-CoV-2 almeno 20 giorni prima.34 Le analisi di sensibilità post-hoc sono state eseguite utilizzando strumenti disponibili in commerciotest immunologiciper gli anticorpi totali anti-spike e anti-nucleocapside (Roche Diagnostics, Basilea, Svizzera) con le soglie sieropositive definite rispettivamente maggiori di 0·8 e maggiori di 0·1 (appendice p 28) .

I pazienti eleggibili e consenzienti sono stati assegnati (1:1:1) al consueto standard di cura, al solito standard di cura più casirivimab e imdevimab (combinazione di anticorpi), al nostro solito standard di cura più plasma convalescente (fino al 15 gennaio 2021), utilizzando la randomizzazione semplice (non stratificata) basata sul web con l'allocazione nascosta fino a dopo la randomizzazione (appendice pp 32-34). Lo studio non è stato progettato per confrontare direttamente il plasma convalescente rispetto a casirivimab e imdevimab, ed è stato precedentemente riportato il confronto tra plasma convalescente e cure abituali.28 Per alcuni pazienti, la combinazione di anticorpi non era disponibile in ospedale al momento dell'arruolamento o è stata considerata dal medico curante di essere definitivamente indicato o definitivamente controindicato.

Questi pazienti sono stati esclusi dal confronto randomizzato tra casirivimab e imdevimab rispetto alle cure abituali. Come studio di piattaforma e in un disegno fattoriale, i pazienti potrebbero essere assegnati contemporaneamente in modo casuale ad altri gruppi di trattamento: azitromicina, colchicina, aspirina o baricitinib rispetto alle cure abituali. Ulteriori dettagli su quando queste assegnazioni fattoriali erano aperte sono in appendice (pp 32–34). Fino al 24 gennaio 2021, lo studio ha anche consentito una successiva assegnazione casuale a tocilizumab rispetto alle cure abituali per i pazienti con COVID{4}} progressivo (evidenza di ipossia e stato iperinfiammatorio). I partecipanti e il personale locale dello studio non erano mascherati per il trattamento assegnato. Il comitato direttivo dello studio, gli investigatori e tutte le altre persone coinvolte nello studio sono stati mascherati per l'analisi dei dati sugli esiti durante lo studio.

Procedure

I pazienti assegnati alla combinazione di anticorpi dovevano ricevere una singola dose di casirivimab 4 g e imdevimab 4 g somministrati insieme in 250 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% infusa per via endovenosa nell'arco di 60 minuti (più o meno 15 minuti) non appena possibile dopo la randomizzazione. La dose di 4 g per anticorpo è stata scelta per massimizzare la probabilità di un effetto terapeutico garantendo al contempo la sicurezza del paziente, sulla base dei dati preliminari degli studi in regime di ricovero (NCT04426695) e ambulatoriale (NCT04425629) sulla sicurezza, tollerabilità ed efficacia di casirivimab e imdevimab ( dati non pubblicati, Regeneron Pharmaceuticals). I primi risultati di sicurezza sono stati registrati dal personale del sito utilizzando un modulo online 72 ore dopo la randomizzazione (appendice pp 37-41).

Un modulo di follow-up online è stato compilato dal personale del sito quando i pazienti sono stati dimessi, erano deceduti o 28 giorni dopo la randomizzazione, a seconda dell'evento che si è verificato per primo (appendice pp 42-48). Sono state registrate informazioni sull'adesione al trattamento di prova assegnato, sulla ricezione di altri trattamenti COVID-19, sulla durata del ricovero, sulla ricezione di supporto respiratorio o renale e sullo stato vitale (compresa la causa del decesso). Inoltre, sono stati ottenuti dati sanitari e anagrafici raccolti di routine, comprese informazioni sullo stato vitale al giorno 28 (con data e causa del decesso), dimissione dall'ospedale e ricezione di supporto respiratorio o terapia sostitutiva renale.

Risultati

I risultati sono stati valutati a 28 giorni dopo la randomizzazione, con ulteriori analisi specificate a 6 mesi. L'outcome primario era la mortalità per tutte le cause di 28-giorni. Gli esiti secondari erano il tempo alla dimissione dall'ospedale e, nei pazienti non sottoposti a ventilazione meccanica invasiva al momento della randomizzazione, l'esito composito della ventilazione meccanica invasiva (inclusa l'ossigenazione extracorporea della membrana) o la morte. Gli esiti clinici sussidiari pre-specificati erano l'uso della ventilazione invasiva o non invasiva tra i pazienti non sottoposti a ventilazione alla randomizzazione, il tempo alla cessazione riuscita della ventilazione meccanica invasiva (definita come cessazione della ventilazione meccanica invasiva entro 28 giorni, e anche la sopravvivenza). , e l'uso della terapia renale sostitutiva (dialisi o emofiltrazione). Le informazioni sulle sospette reazioni avverse gravi sono state raccolte in modo rapido per conformarsi ai requisiti normativi. I dettagli dei metodi utilizzati per accertare e derivare i risultati sono in appendice (pp 151–71).

Gli esiti di sicurezza pre-specificati erano mortalità per causa specifica, aritmia cardiaca maggiore ed eventi trombotici e sanguinamenti maggiori (raccolti solo dal 6 novembre 2021). Le informazioni sugli esiti precoci di sicurezza a 72 ore dalla randomizzazione (peggioramento dello stato respiratorio, reazioni allergiche gravi, febbre, ipotensione improvvisa, emolisi clinica ed eventi trombotici) sono cessate il 19 febbraio 2021, su consiglio del comitato di monitoraggio dei dati dello studio e in conformità con il protocollo.

analisi statistica

Per tutti i risultati, abbiamo condotto analisi intention-to-treat confrontando i pazienti assegnati in modo casuale a casirivimab e imdevimab con i pazienti che erano stati assegnati in modo casuale alle cure abituali ma per i quali la combinazione di anticorpi era sia disponibile che adatta come trattamento. Per l'esito primario della mortalità 28-giornaliera, il log-rank osservato meno la statistica attesa e la sua varianza sono stati utilizzati sia per verificare l'ipotesi nulla di curve di sopravvivenza uguali (cioè, il log-rank test) sia per calcolare il stima in un'unica fase del tasso medio di mortalità (RR). Abbiamo costruito le curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier per visualizzare la mortalità cumulativa nel 28-periodo di giorni. Abbiamo utilizzato lo stesso metodo per analizzare il tempo alla dimissione dall'ospedale e la cessazione riuscita della ventilazione meccanica invasiva, con i pazienti morti in ospedale censurati il ​​giorno 29.

Il tempo mediano alla dimissione è stato ricavato dalle stime di Kaplan-Meier. Per l'esito secondario composito pre-specificato della progressione alla ventilazione meccanica invasiva o morte entro 28 giorni (in coloro che non ricevevano ventilazione meccanica invasiva alla randomizzazione) e gli esiti clinici sussidiari della ricezione della ventilazione e dell'uso dell'emodialisi o dell'emofiltrazione, le date precise non erano disponibili e quindi è stato stimato il rapporto di rischio. Le stime dei rapporti di tasso e rischio sono mostrate con IC al 95%. Alla luce delle nuove prove che si sono rese disponibili durante lo studio, è stato ipotizzato che qualsiasi effetto benefico di casirivimab e imdevimab sarebbe stato maggiore tra i partecipanti sieronegativi (e potrebbe essere trascurabile nei partecipanti sieropositivi).20,35

Di conseguenza, prima di qualsiasi smascheramento dei risultati, il comitato direttivo dello studio ha specificato che il test di ipotesi dell'effetto dell'allocazione a casirivimab e imdevimab sull'outcome primario della 28-mortalità giornaliera (e sugli esiti secondari) sarebbe stato eseguito solo in pazienti sieronegativi partecipanti (cioè quelli senza anticorpi rilevabili contro l'infezione da SARS-CoV-2; appendice pp 144–46). Il test di ipotesi dell'outcome primario in tutti i pazienti assegnati in modo casuale doveva essere eseguito solo se era stata osservata una riduzione della mortalità nei pazienti sieronegativi con un p-value bilaterale inferiore a 0·05. Un confronto predefinito degli effetti dell'allocazione a casirivimab e imdevimab sulla mortalità 28-giornaliera nei partecipanti sieronegativi rispetto a quelli sieropositivi è stato effettuato eseguendo un test di eterogeneità. Sono stati anche pre-specificati i test per l'eterogeneità o la tendenza in base ad altre caratteristiche di base (età, sesso, etnia, livello di supporto respiratorio, giorni dall'insorgenza dei sintomi e uso di corticosteroidi; appendice pp 135-36).

Il database completo è detenuto dal team di studio, che ha raccolto i dati dai siti di studio ed ha eseguito le analisi presso il Dipartimento di salute della popolazione di Nuffield, Università di Oxford (Oxford, Regno Unito).

Come indicato nel protocollo, non è stato possibile stimare le dimensioni appropriate del campione durante la pianificazione della sperimentazione all'inizio della pandemia di COVID{0}}. Il 27 aprile 2021, il comitato direttivo dello studio, i cui membri non erano a conoscenza dei risultati dei confronti dello studio, ha stabilito che, con oltre 9700 pazienti reclutati per il confronto casirivimab e imdevimab e il reclutamento medio giornaliero di quattro pazienti, era improbabile un ulteriore reclutamento per aumentare materialmente l'affidabilità dei risultati e quindi dovrebbe interrompere (appendice p 34). Il piano di analisi statistica è stato finalizzato e pubblicato il 21 maggio 2021 (senza alcuna conoscenza dei risultati dello studio; appendice pp 114–50) e il reclutamento per il confronto casirivimab e imdevimab è stato chiuso il 22 maggio 2021. Il comitato direttivo dello studio e tutti gli altri soggetti coinvolti nello studio sono stati mascherati ai dati sugli esiti fino a dopo la chiusura del reclutamento (appendice p 49). Le analisi sono state eseguite utilizzando SAS versione 9.4 e R versione 4.0.3. Lo studio è registrato con ISRCTN (50189673) e ClinicalTrials.gov (NCT04381936).

Risultati

Tra il 18 settembre 2020 e il 22 maggio 2021, 11 464 (47%) di 24 343 pazienti arruolati nello studio RECOVERY in uno dei 127 siti partecipanti erano idonei per essere assegnati in modo casuale a casirivimab e imdevimab (vale a dire, il trattamento era disponibile in ospedale in quel momento e il medico curante era del parere che il paziente non avesse indicazioni o controindicazioni note ad esso; figura 1). Di questi pazienti, 4839 sono stati assegnati in modo casuale alla combinazione di casirivimab e imdevimab e 4946 sono stati assegnati in modo casuale alle cure abituali. L'età media dei partecipanti allo studio in questo confronto era di 61,9 anni (DS 14,5) e il tempo mediano dall'esordio dei sintomi era di 9 giorni (IQR 6–12; appendice p 52).

Le caratteristiche dei pazienti ritenuti non idonei per questo confronto sono in appendice (p 51). Alla randomizzazione, 5272 (54%) erano sieropositivi al basale, 3153 (32%) erano sieronegativi e il sierostato era sconosciuto per 1360 (14%).

Altre caratteristiche di base, inclusa la ricezione di corticosteroidi e i risultati del test PCR SARS-CoV-2, sono riportate nella tabella 1 e nell'appendice (p 52). 812 (8%) erano noti per aver ricevuto almeno una dose di vaccino SARS-CoV-2. Il modulo di follow-up è stato compilato per 4790 (99%) dei 4839 pazienti nel gruppo casirivimab e imdevimab e 4916 (99%) dei 4946 pazienti nel gruppo di cura abituale. Tra i pazienti con un modulo di follow-up compilato, il 90% assegnato a casirivimab e imdevimab ha ricevuto casirivimab e imdevimab; nessun paziente assegnato alle cure abituali ha ricevuto casirivimab e imdevimab (figura 1; appendice p 53). L'uso di altri trattamenti per COVID-19 è stato simile tra i pazienti assegnati a casirivimab e imdevimab e tra quelli assegnati alle cure abituali, con circa il 25% che ha ricevuto la riconsegna e circa il 15% che ha ricevuto tocilizumab o sarilumab (appendice p 53).

I dati sugli esiti primari e secondari sono noti per oltre il 99% dei pazienti assegnati in modo casuale. Nei pazienti che erano noti per essere sieronegativi al basale, l'assegnazione a casirivimab e imdevimab è stata associata a una riduzione significativa dell'outcome primario di 28-mortalità giornaliera rispetto alla sola terapia abituale: 396 (24%) su 1633 pazienti nel casirivimab e il gruppo imdevimab sono deceduti rispetto a 452 (30 percento) su 1520 pazienti nel gruppo di cura abituale (RR 0·79, IC 95% 0,69–0,91; p=0·0009; tabella 2, figura 2, figura 3).

L'effetto proporzionale di casirivimab e imdevimab sulla mortalità differiva significativamente tra i pazienti sieropositivi e sieronegativi (test di eterogeneità p{{{{10}}}}·002; figura 3). Tra tutti i pazienti assegnati in modo casuale (compresi quelli con stato anticorpale al basale negativo, positivo o sconosciuto), non vi è stata alcuna differenza significativa nell'outcome primario di mortalità 28-giornaliera tra casirivimab e imdevimab rispetto ai gruppi di cura abituali: 943 ( Il 19 percento) dei 4839 pazienti nel gruppo casirivimab e imdevimab è deceduto rispetto a 1029 (21 percento) dei 4946 pazienti nel gruppo con terapia abituale (RR 0,94, IC 95 percento 0·86-1·02; p{ {17}}·14; figura 2, figura 3, appendice p 54). Risultati simili sono stati osservati nelle analisi di sensibilità post-hoc utilizzando un test immunologico commerciale per definire il sierostato anti-S o anti-N (appendice pp 62-63).

In seronegative patients, the proportional effects of casirivimab and imdevimab on mortality were consistent across all other pre-specified subgroups (figure 4), including by the level of respiratory support received at randomization (test for trend p=0·55; figure 4) and, in a post-hoc exploratory analysis, by use of redelivering at baseline (test for heterogeneity p=0·36; appendix p 64), and by baseline C-reactive protein concentration divided into thirds (test for trend p=0·22). Likewise, among all randomly assigned patients combined (ie, irrespective of serostatus), there was similar consistency across subgroups (appendix p 65). Results were also similar when restricted to participants with a positive SARS-CoV-2 PCR test (appendix p 55). In a sensitivity analysis using a Cox model adjusted for all pre-specified subgroups, allocation to casirivimab and imdevimab was associated with a mortality RR of 0·85 (95% CI 0·74–0·97) in seronegative patients (appendix p 55). In all participants, there was no evidence that the effect of casirivimab and imdevimab on mortality varied depending on concurrent randomized allocation to azithromycin, colchicine, or aspirin (all interaction p values >0·11).

In seronegative patients, discharge alive within 28 days was more common for those assigned to casirivimab and imdevimab than those assigned to usual care (table 2, figure 3, appendix p 66). However, there was no meaningful between-group difference in the overall study population for this outcome (median 10 days [IQR 6 to >28] vs 10 days [5 to >28]; figura 3, appendice p 54). Nei pazienti sieronegativi non sottoposti a ventilazione meccanica invasiva al basale, casirivimab e imdevimab erano associati a un minor rischio di progressione verso l'esito secondario composito della ventilazione meccanica invasiva o morte (tabella 2, figura 3). Tuttavia, non vi era alcuna differenza tra i gruppi nella popolazione complessiva dello studio (figura 3, appendice p 54).

Gli effetti proporzionali di casirivimab e imdevimab sugli esiti secondari della dimissione in vita dall'ospedale e della ventilazione meccanica invasiva o della morte differivano significativamente tra i pazienti sieropositivi e sieronegativi (valore p per eterogeneità per entrambi<0·001; figure="" 3).="" in="" all="" participants="" (irrespective="" of="" baseline="" serostatus),="" there="" was="" no="" evidence="" of="" differences="" in="" secondary="" outcomes="" in="" prespecified="" subgroups="" of="" patients="" (appendix="" pp="" 67–68).="" in="" patients="" who="" were="" not="" on="" ventilation="" at="" baseline,="" casirivimab="" and="" imdevimab="" were="" associated="" with="" less="" frequent="" progression="" to="" use="" of="" ventilation="" than="" usual="" care="" in="" those="" who="" were="" seronegative="" (table="" 2)="" but="" not="" in="" the="" overall="" study="" population="" (appendix="" p="">

Non ci sono state differenze significative nella progressione alla terapia renale sostitutiva, nella mortalità non COVID, nell'aritmia cardiaca, nella trombosi o nel sanguinamento maggiore né nella popolazione sieronegativa né in quella complessiva dello studio (Tabella 2, appendice pp 56-58). Le informazioni sulle potenziali reazioni all'infusione che si verificano nelle prime 72 ore dopo la randomizzazione sono state raccolte per 1792 pazienti nel gruppo casirivimab e imdevimab e 1715 pazienti nel gruppo con terapia abituale (prima che la raccolta di questi dati si interrompesse il 19 febbraio 2021). Nella popolazione complessiva dello studio, la frequenza riportata di febbre (in 79 [4 percento] del 1792 vs 52 [3 percento] del 1715), ipotensione improvvisa (66 [4 percento] vs 39 [2 percento]) ed eventi trombotici ( 31 [2 percento] vs 24 [1 percento]) erano numericamente più alti nel gruppo casirivimab e imdevimab rispetto al gruppo di trattamento abituale e la frequenza di peggioramento improvviso dello stato respiratorio (369 [21 percento] vs 372 [22 percento]) e l'emolisi clinica (26 [1 percento] vs 31 [2 percento]) era numericamente inferiore (appendice p 59).

Ci sono stati sette rapporti (<1% of="" participants)="" of="" a="" serious="" adverse="" reaction="" believed="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" the="" combination="" of="" casirivimab="" and="" imdevimab="" (three="" allergic="" reactions,="" two="" seizures,="" one="" acute="" desaturation,="" and="" one="" transient="" loss="" of="" consciousness;="" appendix="" p="" 60),="" and="" no="" deaths="" attributed="" to="" the="">

Discussione

In questo ampio studio randomizzato, la combinazione di anticorpi casirivimab e imdevimab in pazienti che erano negativi agli anticorpi anti-SARS-CoV-2 (cioè, non avevano ancoraimmunerisposta) ha ridotto significativamente 28-la mortalità giornaliera di circa un quinto rispetto alle cure abituali, un vantaggio assoluto di sei decessi in meno ogni 100 pazienti a cui è stato assegnato il trattamento. Inoltre, casirivimab e imdevimab sono stati associati a un aumento del tasso di dimissioni in vita dall'ospedale entro i primi 28 giorni e a un tasso ridotto di progressione alla ventilazione meccanica invasiva o alla morte in questi pazienti. Al contrario, non sono stati osservati tali benefici per i pazienti che erano positivi agli anticorpi anti-SARS-CoV-2 alla randomizzazione.

Di conseguenza, quando tutti i pazienti sono stati considerati insieme (compresi quelli con stato anticorpale sconosciuto), casirivimab e imdevimab sono stati associati a differenze non significative negli esiti clinici. Gli studi clinici randomizzati di tre preparazioni di anticorpi monoclonali neutralizzanti (LY-CoV555, sotrovimab e BRII-196 con BRII-198) in pazienti ricoverati in ospedale per COVID-19 sono stati tutti interrotti anticipatamente sulla base di analisi di futilità provvisorie.25,26

Sebbene vi fosse qualche evidenza di una potenziale eterogeneità dell'effetto di BRII-196 con BRII-198 in base al sierostato al basale, nessuna di queste tre valutazioni è stata potenziata per rilevare effetti moderati del trattamento in sottogruppi definiti dal sierostato al basale. Il numero totale di pazienti arruolati in queste tre valutazioni era 860, meno del 10% del numero arruolato nella valutazione RECOVERY di casirivimab e imdevimab.

Sulla base dei nostri risultati, qualsiasi uso terapeutico della combinazione casirivimab e imdevimab in ambito ospedaliero sarebbe meglio limitato ai pazienti sieronegativi, come è stato ora implementato nel Regno Unito sulla base dei nostri risultati.36 Questo approccio richiede test sierologici prima della somministrazione del farmaco. Sono disponibili test commerciali di laboratorio ad alte prestazioni per gli anticorpi anti-SARS-CoV{5}} che vengono utilizzati nelle strutture sanitarie ad alto reddito. Ad esempio, abbiamo notato risultati simili quando le analisi degli esiti primari e secondari sono state ripetute utilizzando un test disponibile in commercio per anticorpi anti-spike o anti-nucleocapside.

Tuttavia, i test sierologici non sono ampiamente disponibili nelle strutture a basso reddito.37 Sono stati sviluppati test immunologici a flusso laterale point-of-care, ma alcuni hanno prestazioni non ottimali e la loro idoneità a guidare le decisioni terapeutiche, al contrario degli studi sieroepidemiologici, richiede un'ulteriore valutazione. 34,38,39 Sono stati sviluppati test con costi e requisiti tecnologici inferiori rispetto ai sistemi da banco commerciali e prestazioni migliori rispetto ai test immunologici a flusso laterale che potrebbero offrire opzioni più scalabili e convenienti per la valutazione del sierostato, ma questi richiedono anche un'ulteriore valutazione prima dell'uso clinico. 40 Questo studio è stato condotto principalmente in un periodo precedente all'uso diffuso dei vaccini SARS-CoV{12}} in cui il sierostato (la presenza di anticorpi contro la proteina spike virale) rifletteva la risposta acuta all'infezione. Ora, tuttavia, lo stato sieropositivo potrebbe inoltre riflettere la risposta alla precedente vaccinazione SARS-CoV-2 piuttosto che un'infezione acuta. La risposta anticorpale indotta dal vaccino potrebbe essere quantitativamente e qualitativamente diversa dalla risposta anticorpale indotta dal virus.

Sebbene le strategie di test sierologici, come il test per gli anticorpi contro le proteine ​​spike e nucleocapside, possano aiutare a distinguere tra le risposte anticorpali indotte dal vaccino e quelle acute indotte dal virus, non è noto se il trattamento con casirivimab e imdevimab sarebbe utile nei pazienti vaccinati con COVID -19 che sono positivi agli anticorpi S ma negativi agli anticorpi N. L'affidabilità dello stato sieropositivo come predittore della mancata risposta terapeutica agli anticorpi monoclonali è ulteriormente complicata dall'emergere della variante B.1.1.529 (omicron) che può eludere gli anticorpi generati contro le precedenti varianti SARS-CoV{10}}. In futuro, lo stato dell'antigene potrebbe essere un biomarcatore più significativo della potenziale risposta terapeutica agli anticorpi monoclonali rispetto allo stato dell'anticorpo.26

Nell'ottobre 2020, il comitato indipendente di monitoraggio dei dati di uno studio sponsorizzato dal settore41 di casirivimab e imdevimab in pazienti con COVID-19 ricoverati in ospedale ha raccomandato di sospendere il reclutamento di pazienti con ossigeno ad alto flusso o ventilazione meccanica a causa di un potenziale segnale di sicurezza, mentre un'analisi ad interim dello stesso studio nel dicembre 2020, ha suggerito un possibile beneficio nei pazienti con ossigeno a basso flusso.20 Tuttavia, non abbiamo osservato alcuna evidenza che l'effetto proporzionale di casirivimab e imdevimab sulla mortalità variasse in base al livello di supporto respiratorio ricevuto alla randomizzazione, quando valutato in tutti i partecipanti o quando valutato solo nel sottogruppo di partecipanti sieronegativi.

Gli anticorpi monoclonali sono suscettibili all'evoluzione della resistenza virale se le sostituzioni nell'epitopo mirato riducono o annullano il legame anticorpale e un'autorizzazione all'uso di emergenza degli Stati Uniti per la monoterapia con l'anticorpo monoclonale LY-CoV555 è stata revocata a causa della resistenza in diverse varianti principali del virus.42 Questo il rischio può essere ridotto utilizzando una combinazione di anticorpi monoclonali che si legano a epitopi non sovrapposti.14 Sebbene non abbiamo studiato l'emergere di varianti di resistenza in questo studio, le principali varianti circolanti nel Regno Unito durante lo studio, inclusa la B.1.1 La variante .7 (alfa), che era la variante dominante nel Regno Unito da dicembre 2020 ad aprile 2021, è rimasta sensibile a casirivimab e imdevimab.43-46

Sebbene le mutazioni della glicoproteina spike al residuo E484 della glicoproteina spike in alcune varianti (p. es., B.1.351 [beta, E484K] e B.1.617.1 [kappa, E484Q]) siano associate a una marcata riduzione dell'attività di neutralizzazione di casirivimab, la combinazione di casirivimab con imdevimab mantiene la potenza contro queste varianti a causa dell'attività inibitoria di imdevimab.43-45,47 Sebbene la variante B.1.617.2 (delta) sia associata a un'attività di neutralizzazione marcatamente ridotta di imdevimab, l'attività neutralizzante di casirivimab viene mantenuta, in modo tale che la combinazione mantenga probabilmente l'efficacia clinica contro la variante delta.46,48 Alla fine del 2021, dopo il completamento di questo studio su casirivimab e imdevimab, è emersa la variante omicron di SARS-CoV-2. Con numerose sostituzioni di amminoacidi nella glicoproteina spike, l'omicron è in grado di eludere la neutralizzazione da parte di alcuni anticorpi monoclonali e indotti dal vaccino naturali.

Sia casirivimab che imdevimab hanno una capacità notevolmente ridotta di neutralizzare l'omicron in vitro e, pertanto, è improbabile che mantengano l'efficacia clinica contro la variante dell'omicron. Tuttavia, questo studio è la prova di principio che la terapia con anticorpi monoclonali può avere benefici clinici nei pazienti ospedalizzati con COVID-19. L'emergere della variante omicron evidenzia l'importanza del monitoraggio continuo della resistenza, lo sviluppo e la valutazione continui di preparazioni di anticorpi monoclonali che non sono sensibili alle sostituzioni comuni e di nuova insorgenza e l'esplorazione di terapie antivirali combinate con diversi meccanismi d'azione.49

I punti di forza di questo studio includevano che era randomizzato, aveva un'ampia dimensione del campione, ampi criteri di ammissibilità e oltre il 99% dei pazienti era stato seguito per l'esito primario. Lo studio presenta alcune limitazioni: non sono state raccolte informazioni sugli esiti virologici, né informazioni sugli esiti radiologici o fisiologici. Sebbene questo studio randomizzato sia in aperto (ossia, i partecipanti e il personale ospedaliero locale sono a conoscenza del trattamento assegnato), i risultati non sono ambigui e sono stati accertati senza pregiudizi attraverso il collegamento alle cartelle cliniche di routine.

La dose di casirivimab e imdevimab utilizzata in questo studio è stata elevata rispetto a quella utilizzata negli studi ambulatoriali; comprendere gli effetti di dosi più basse richiederebbe ulteriori prove da uno studio randomizzato controllato.16 In sintesi, questo ampio studio randomizzato fornisce la prima prova che la terapia antivirale può ridurre la mortalità nei pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19. I risultati supportano l'uso della combinazione di anticorpi neutralizzanti monoclonali di casirivimab e imdevimab in pazienti sieronegativi ricoverati in ospedale con COVID-19 causato da varianti SARS-CoV-2 che sono sensibili a questi anticorpi.

Riferimento

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