Capitolo 1: Il ruolo degli inflammasomi nella glomerulonefrite

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Astratto: Ilinfiammabileè un immunocomplesso multiproteico che attiva la pro-caspasi 1 in risposta a stimoli che inducono infiammazione e porta alla produzione di citochine proinfiammatorie IL-1 e IL{4}}. Gli inflammasomi NLRP1 e NLRP3 sono i meglio caratterizzati e sono stati correlati a diverse malattie autoimmuni. È noto che il rene esprime i geni dell'inflammasoma, che possono influenzare lo sviluppo di alcuniglomerulonefrite, come la nefrite da lupus, la glomerulonefrite ANCA, la nefropatia da IgA e la nefropatia da anti-GBM. È stato anche descritto che i polimorfismi di questi geni svolgono un ruolo nell'autoimmunità emalattie renali. In questa recensione, descriviamo le caratteristiche principali, i meccanismi di attivazione, la regolazione e le funzioni dei diversi inflammasomi. Inoltre, discutiamo le ultime scoperte sul ruolo dell'inflammasoma in diversi glomerulonefriti da tre diversi punti di vista: studi in vitro, sugli animali e sull'uomo.

Parole chiave: infiammabile; NLRP3; glomerulonefrite; immunità innata

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1. L'inflammasoma

Il sistema immunitario è composto da due bracci, l'immunità innata e quella adattativa, che sono responsabili dell'immunità immediata ea lungo termine agli antigeni derivati ​​da agenti patogeni e non patogeni. L'immunità innata rileva infezioni, cambiamenti nell'omeostasi cellulare e danni ai tessuti, che si generano successivamenteinfiammazione, riparazione dei tessuti e ripristino dell'equilibrio omeostatico. Questi effetti sono promossi dal riconoscimento dei pattern molecolari associati ai patogeni (PAMP) e dei pattern molecolari associati al danno (DAMP). PAMP e DAMP si legano ai recettori di riconoscimento del pattern, che includono i recettori Toll-like (TLR), i recettori NOD-like citoplasmatici (NLR) e sono assenti nei recettori simili al melanoma 2- (AIM2). Precedenti studi hanno dimostrato il ruolo di diversi membri della famiglia NLR nella formazione degli inflammasomi, complessi multiproteici in grado di riconoscere gli stimoli che inducono l'infiammazione. Questi complessi attivano la pro-caspasi-1, che è responsabile della scissione di più substrati, principalmente le citochine pro-infiammatorie IL{10}} e IL{11}}. Il rilascio di queste citochine da parte dell'inflammasoma può essere effettuato anche attraverso una forma infiammatoria di morte cellulare programmata denominata pirotosi [4]. Pertanto, l'attivazione dell'inflammasoma sviluppa un'attività immunitaria innata in risposta all'infezione dei tessuti. Lo stimolo non infettivo può anche attivare l'inflammasoma. Sebbene gli inflammasomi possano essere attivati ​​da molti membri della famiglia NLR, questa recensione si concentrerà principalmente sull'inflammasoma NLRP3 e NLRP1, NLRC4 e proteine ​​assenti nel melanoma 2(AIM2)(Figura la), importanti anche in moltimalattie immunitarie. Inoltre, verrà esaminato il ruolo di questi complessi in diverse glomerulonefriti.

Figura 1. Struttura dell'inflammasoma e meccanismo di attivazione. (a) Rappresentazione schematica dell'assemblaggio dell'inflammasoma NLRP3 e conferma dettagliata dell'impalcatura NLRP3, della proteina simile allo speck dell'apoptosi dell'adattatore (ASC) e della procaspasi effettrice -1. (b) Struttura di NLRP1, NLRP3, NLRC4 e AIM2 che partecipare alla formazione dei principali inflammasomi. I membri della famiglia NLR (NLRP1, NLRP3, NLRC4) contengono ripetizioni ricche di leucina (LRR) e un dominio di legame nucleotidico centrale (NBD). Il dominio PYD N-terminale è presente nei membri della sottofamiglia NLRP, mentre NLRC4 presenta un dominio CARD. NLRP1 contiene anche un'estensione C-terminale contenente un dominio di funzione per trovare (FIIND) e un dominio CARD. AIM2 è composto da un dominio PYD N-terminale e un dominio HIN C-terminale (localizzazione ematopoietica, inducibile da interferone e nucleare). (c) Vie di attivazione di NLRP3 e funzioni effettrici. L'assemblaggio dell'inflammasoma NLRP3 può essere attivato in diversi modi: rilevamento di PAMP e DAMP tramite PRR, stimolazione delle citochine tramite il recettore IL-1 (IL-1R) o tramite collegamento TNF ai recettori del fattore di necrosi tumorale (TNF) TNFR1 e TNFR2. Questi elementi innescano la trascrizione di NF-kB, che promuove la trascrizione dei geni NLRP3 e IL1B; questo è il primo segnale o adescamento. Il secondo segnale o attivazione può essere prodotto da flusso ionico, efflusso di K, afflusso di Ca2 più, afflusso di Nat e efflusso di Cl, specie reattive dell'ossigeno (ROS) e disfunzione mitocondriale o danno lisosomiale. L'assemblaggio dell'inflammasoma NLRP3 provoca la maturazione proteolitica delle citochine IL-1 e IL{36}}, che partecipano anche allo sviluppo dell'autoimmunità e alla pirotosi mediante l'azione della gasdermin-D. Risposta primaria di differenziazione mieloide proteica 88, MyD88; chinasi di regolazione del segnale dell'apoptosi, ASK; chinasi chinasi associata al recettore dell'interleuchina 1, IRAK; caspase-8, CASP8; Proteina associata a Fas con dominio della morte, FADD; P2X purinocettore 7, P2X7R; potenziale recettore transitorio melastatina, TRPM; potenziale recettore transitorio vanilloide, TRPV. La figura 1 è stata creata con BioRender.com.

2. Inflammasomi della famiglia NLR

La famiglia NLR comprende 23 geni umani. I membri di questa famiglia mostrano elementi strutturali comuni: serie C-terminale di ripetizioni ricche di leucina (LRR) e domini di legame dei nucleotidi centrali (NBD), un componente del più ampio dominio NACHT. Inoltre, i membri della famiglia NLR possono essere suddivisi in diverse sottofamiglie a seconda del loro dominio effettore N-terminale: dominio di attivazione e reclutamento della caspasi (CARD), inibitore del baculovirus della ripetizione della proteina dell'apoptosi (BIR) o dominio della pirina (PYD). Le sottofamiglie NLRP e NLRC sono le più importanti, essendo la prima la sottofamiglia di NLR meglio caratterizzata. I membri della sottofamiglia NLRP hanno domini PYD al loro N-terminale mentre le proteine ​​NLRC hanno uno o più domini CARD [8-10]. I membri della famiglia NLR NLRP1, NLRP3 e NLRC4 sono stati i meglio studiati nella formazione di inflammasomi.

2.1.Sottofamiglia NLRP

La sottofamiglia NLRP è composta da 14 membri nel genoma umano, più 3 paralog nei topi essendo NLRP1(NALP1/CARD7) il primo ad essere descritto nella formazione di inflammasomi. La sua struttura consiste in un PYD N-terminale seguito da un dominio NACHT e LRR. A ciò contribuisce anche un'estensione C-terminale contenente un dominio function-to-find (FIIND), che elabora automaticamente NLRP1 in due catene polipeptidiche, e un dominio CARD, che porta all'attivazione della caspasi-1 e al conseguente pro -rilascio di citochine infiammatorie. È stato riportato che le mutazioni di NLRP1 possono svolgere un ruolo in malattie infiammatorie come la psoriasi [15], l'artrite reumatoide (RA)[16] o nel lupus eritematoso sistemico (LES).

L'inflammasoma NLRP3 (Cryopyrin/Nalp3/Cias1/Pypaf1) è il più studiato ed è l'unico membro noto ad essere attivato da numerosi segnali infiammatori patogeni e sterili. Inoltre, NLRP3 svolge un ruolo nella regolazione della produzione di IL{5}} nei macrofagi [18,19]. NLRP3 è composto dallo scaffold NLRP3, una proteina simile allo speck dell'apoptosi dell'adattatore (ASC) e la procaspasi effettrice-1. Interagisce con l'ASC tramite interazioni omotipiche PYD-PYD per promuovere la formazione dell'inflammasoma reclutando e attivando la procaspasi-1 per generare la caspasi attiva-1(Figura lb). Questa proteina effettrice porta alla conversione dei precursori delle citochine pro-IL-1 e pro-IL-18 in IL-1 e IL{20}} maturi e biologicamente attivi. La principale attenzione data all'inflammasoma NLRP3 è stata dovuta soprattutto alla sua implicazione nella patogenesi di diverse malattie infiammatorie umane, in particolare le sindromi periodiche associate alla criopirina (CAPS)[21]. Concentrandosi sul suo ruolo critico nella regolazione dell'infiammazione, l'inflammasoma NLRP3 potrebbe essere di grande importanza per le terapie mirate all'infiammazione.

2.2. Sottofamiglia IPAF-NAIP

Il suo elemento più studiato, NLRC4(IPAF/CARD12), era stato precedentemente caratterizzato come un fattore di attivazione della proteasi ICE (IPAF) per quanto riguarda la sua capacità di attivare la caspasi-1. Tuttavia, studi posteriori hanno chiaramente posizionato la sua struttura di dominio nella famiglia NLR e poiché possedeva un dominio CARD, è stato ribattezzato NLRC4. Il dominio CARD gli consente di legarsi direttamente alla CARD di caspase-1 senza la partecipazione di ASC [24]. Tuttavia, NLRC4 è in grado di legarsi ad ASC e attivare in modo efficiente la caspasi-1, nonché la caspasi-8 e la caspasi apoptotica.

NLRC5 è un inflammasoma meno noto che collega le risposte immunitarie innate e adattative regolando l'espressione della classe I del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). È espresso in macrofagi, cellule dendritiche, cellule T, cellule B e fibroblasti [27]. Inoltre, un'interazione osservata con l'inflammasoma NLRP3 sembrava avere un effetto sinergico sulla scissione di IL-1, quindi potrebbe modulare positivamente l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 [28]. Pertanto, NLRC5 potrebbe formare un inflammasoma funzionale, ma sono necessari ulteriori studi per conoscere la sua funzione fisiologica in modo più accurato.

Inoltre, NOD1 è il membro fondatore della famiglia NLR e, insieme a NOD2, sono stati i primi NLR identificati come sensori per PAMP [29]. I recettori NOD1(NLRC1) e NOD2(NLRC2) possono attivare NF-kB e portare alla produzione di citochine infiammatorie. Tuttavia, non è stato descritto che formino un complesso inflammasoma.

3. Inflammasomi della famiglia non NLR

Recentemente sono stati ampiamente descritti altri inflammasomi non appartenenti alla famiglia NLR, come le proteine ​​assenti nel melanoma 2(AIM2) e gli inflammasomi pirinici. AIM2 è stato descritto come un sensore in grado di innescare l'attivazione dell'inflammasoma, la piroptosi e il rilascio di IL-1 e IL-18 in risposta al rilevamento del DNA a doppio filamento (dsDNA) somministrato per via intracellulare [31].AIM2 è un membro della famiglia di proteine ​​ALR, composta da un dominio PYD N-terminale e un dominio HIN C-terminale (localizzazione ematopoietica, inducibile da interferone e nucleare). Inoltre, regola negativamente l'infiammazione e le risposte dell'interferone di tipo I (IFN) indipendentemente dalla sua funzione inflammasoma [33]. Diversi studi hanno chiarito un legame tra una maggiore espressione di AIM2 e diverse malattie umane, come l'aterosclerosi, le malattie della pelle e le malattie renali croniche.

4. Meccanismi di attivazione dell'inflammasoma NLRP3

L'inflammasoma può essere inteso come un elemento a due facce e regola l'infezione da agenti patogeni, ma quando la risposta immunitaria innescata non è strettamente regolata, può essere coinvolto in patologie come CAPS e disturbi autoinfiammatori [21]. Gli inflammasomi possono riconoscere un'ampia varietà di stimoli endogeni o esogeni, sterili o infettivi all'interno della cellula (PAMP e DAMP), che ne innescano l'assemblaggio e l'attivazione. Questo processo può essere spiegato considerando i sensori a monte che riconoscono i segnali di attivazione, gli adattatori e gli effettori a valle ]35. L'impossibilità dell'interazione diretta tra NLRP3 e questa diversità di stimoli ha portato a un evento cellulare che ha prodotto un cambiamento conformazionale in NLRP3, convertendolo in una forma attiva. Tuttavia, non esiste un meccanismo unico per l'attivazione dell'inflammasoma 36 NLRP3]. L'attivazione di NLRP3 può essere innescata dal rilevamento di PAMP e DAMP tramite PRR, come TLR e NLR, dalla stimolazione delle citochine tramite il recettore IL-1 (IL-1R) o tramite il collegamento del TNF al fattore di necrosi tumorale (TNF )recettori TNFR1 e TNFR2 [37]. Inoltre, ci sono mediatori che facilitano la trasduzione del segnale di questi recettori: la risposta primaria di differenziazione mieloide della proteina adattatrice 88(MyD88), la chinasi regolatrice del segnale dell'apoptosi (ASK)1 e ASK2, l'interleuchina 1 chinasi associata al recettore (IRAK)1 e IRAK4, caspase-8(CASP8), proteina associata a Fas con dominio della morte (FADD), proteina SHARPIN legante l'ubiquitina e proteina che interagisce con TRAF con dominio associato al forkhead (TIFA). Tutti questi elementi innescano la trascrizione di NF-kB, che promuove la trascrizione dei geni NLRP3 e IL1B, abilitando la cellula a rispondere agli attivatori NLRP3.

L'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 nei macrofagi è un processo in due fasi, quindi richiede un segnale di innesco. Nel processo di priming, uno stimolo non attivante provoca l'espressione trascrizionale dei componenti principali dell'inflammasoma, essendo questo il primo colpo'. Il secondo stimolo o "secondo colpo" aggrava l'attività funzionale dell'inflammasoma NLRP3 [39]. L'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 può essere prodotta da diversi stimoli, inclusi flusso ionico, K più efflusso, Ca2 più afflusso, Na più afflusso e Cl-efflusso, specie reattive dell'ossigeno (ROS) e disfunzione mitocondriale o danno lisosomiale. I canali di efflusso K plus P2X purinoceptor 7(P2X7R) partecipano a questo tipo di attivazione dell'inflammasoma. Altri canali Ca2 plus residenti nella membrana plasmatica, vale a dire il potenziale recettore transitorio melastatina 2 (TRPM2), TRPM7 e il potenziale recettore transitorio vanilloide 2 (TRPV2), possono portare a Ca2 plus afflusso al citosol [21] (Figura lc). I mitocondri regolano l'omeostasi e rispondono ai cambiamenti intracellulari di K plus e ROS, con conseguente disfunzione mitocondriale e apoptosi. Inoltre, la segnalazione apoptotica mitocondriale stimolata da NF-kB provoca la produzione di IL-1 . Il DNA mitocondriale ossidato viene rilasciato in conseguenza della disfunzione mitocondriale e dell'apoptosi e attiva direttamente l'inflammasoma NLRP3 [40-42].

Oltre all'attivazione canonica dell'inflammasoma NLR-ASC-caspase-1, esiste anche un inflammasoma non canonico caratterizzato dalla sua attivazione tramite caspase-1l nei topi con la caspasi orthologs umana-4/ 5. La caspasi-11 riconosce il lipopolisaccaride (LPS) trasfettato nel citosol dai batteri Gram-negativi, legandosi direttamente al suo dominio CARD. Avvia la maturazione proteolitica di IL-1 e la morte delle cellule pirototiche in modo GSDMD-dipendente [35,43]. L'attivazione non canonica dell'inflammasoma da parte di un componente di LPS è stata dimostrata in uno studio precedente in cui i topi privi di caspasi-1l erano resistenti alla letalità indotta da LPS, anche in presenza di TLR4 [44]. Tuttavia, dagli inflammasomi canonici e non canonici, è stata osservata una via alternativa di attivazione dell'inflammasoma. Non richiede l'efflusso di K più, l'induzione della formazione di macchie ASC o la successiva pirotosi ed è stato diffuso dalla segnalazione TLR4-TRIF-RIPK1-FADD-CASP8 a monte di NLRP3.

L'inflammasoma NLRP3 può essere regolato a livello post-trascrizionale e post-traduzionale. A livello post-trascrizionale, fattori epigenetici come la metilazione del DNA e l'acetilazione dell'istone possono regolare l'espressione dell'mRNA di NLRP3 in risposta all'infezione da Mycobacterium tuberculosis. La disregolazione dei meccanismi epigenetici potrebbe contribuire allo sviluppo patologico delle sindromi autoinfiammatorie sovraregolando l'espressione dei componenti dell'inflammasoma. I microRNA sono anche studiati come regolatori post-trascrizionali degli inflammasomi NLRP3 (miR-223, miR-133a, miR-7, miR-30e..)[35,47] . L'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 può anche essere regolata da modifiche post-traduzionali, principalmente fosforilazione e ubiquitinazione. Queste modifiche sono spesso collegate. Possono provocare destini diversi sulla proteina NLRP3, inclusa la modifica delle reti proteiche interagenti, il traffico, il cambiamento nella localizzazione subcellulare, l'attivazione/inibizione dell'attività enzimatica e la degradazione proteasomiale, lisosomiale o autofagica [48]. In effetti, uno studio recente ha dimostrato che la fosforilazione di NLRP3 nel suo dominio LRR può regolare l'assemblaggio dell'inflammasoma.

5. Funzioni effettrici dell'inflammasoma

Come affermato in precedenza, gli inflammasomi svolgono un ruolo cruciale nel sistema immunitario innato grazie alla loro capacità di controllare l'attivazione dell'enzima proteolitico caspasi-1, che porta alla maturazione proteolitica delle citochine proinfiammatorie IL-1 e IL{ {2}}, così come la morte delle cellule di pirotosi [50]. L'IL-1 maturo si lega all'IL-1R, promuovendo l'eterodimerizzazione del recettore e il successivo reclutamento di componenti come MyD88. IL-1 porta al rilascio di altre citochine come IL-l, IL{9}} e TNF- nonché altri fattori che controllano la crescita e la differenziazione delle cellule immunitarie. IL-18 partecipa a molti percorsi fisiologici. Un livello più elevato di IL-18 può causare sindromi metaboliche. Ad esempio, l'infiammazione cronica generata nei tessuti adiposi può portare a insulino-resistenza e diabete mellito di tipo 2.

Un altro importante processo svolto dagli inflammasomi è una forma litica di morte cellulare programmata chiamata pirotosi. Sia la segnalazione canonica dell'inflammasoma, il reclutamento della caspasi-1, sia l'inflammasoma non canonico, tramite la caspasi-4, la caspasi-5 (nell'uomo) e la caspasi-11 (nei topi), possono innescare pirotosi. È caratterizzata da rigonfiamento cellulare, lisi membranica e rilascio di composti infiammatori nello spazio extracellulare, come IL-1, IL-6 e IL{7}}. Precedenti studi hanno dimostrato che le menti, un gruppo di proteine ​​effettrici che formano i pori, possono svolgere la pirotosi infiammatoria indotta dalla caspasi, essendo il dominio N-terminale della gasdermin-D sufficiente per innescare il processo. Inoltre, l'apoptosi{12}}dipendente dalla caspasi è un percorso aggiuntivo risultante dall'attivazione dell'inflammasoma. Gli inflammasomi AIM2 e NLRP3 hanno mostrato forme scisse di caspasi apicale-8 e caspasi boia-3, in risposta rispettivamente al DNA citosolico e alla nigericina. Il processo si è verificato indipendentemente dalla caspase-1 ma dipendeva dall'adattatore per inflammasoma ASC. È interessante notare che un recente studio ha descritto la capacità della proteina di legame Z-DNA 1 (ZBP1), un sensore immunitario innato in grado di attivare la morte cellulare sotto forma di piroptosi, apoptosi e necroptosi (PANoptosis) insieme all'inflammasoma NLRP3.

Mentre le funzioni effettrici sono state ampiamente studiate, ci sono diversi ruoli aggiuntivi dei complessi dell'inflammasoma che sono stati meno caratterizzati. IL-1 è una proteina citoplasmatica senza leader i cui meccanismi di secrezione sono poco definiti. È stato mostrato un meccanismo indipendente dal reticolo endoplasmatico (ER)/Golgi chiamato "secrezione proteica non convenzionale" che dipendeva dall'attivazione della caspasi-1. Tuttavia, i meccanismi specifici e le componenti molecolari coinvolti in questo processo non sono chiari. Un altro ruolo emergente degli inflammasomi è l'attivazione degli eicosanoidi, molecole bioattive derivate dai lipidi di membrana che svolgono un ruolo nei processi omeostatici e patologici. Inoltre, è stato osservato un legame tra l'attivazione dell'inflammasoma e l'autofagia, nonché la regolazione della maturazione del fagosoma.

6. Il ruolo dell'inflammasoma nell'immunità adattativa e nell'autoimmunità

La produzione di citochine proinfiammatorie è fondamentale per un'efficace risposta innata, nonché un meccanismo mediante il quale il sistema immunitario innato influenza il successivo sviluppo di una risposta immunitaria adattativa. Come è noto, gli inflammasomi sono componenti del sistema immunitario innato che producono le citochine pro-infiammatorie IL-1 e IL-18 e guidano la differenziazione di specifici lignaggi di cellule T helper (Th1, Th2, Th17 e cellule T regolatorie), che sono i principali attori dell'immunità adattativa [60]. D'altra parte, un'attivazione aberrante dell'inflammasoma è responsabile dello sviluppo di CAPS, così come di altre malattie comuni come disordini metabolici, malattie legate ai cristalli e malattie autoimmuni. L'infiammazione è anche cruciale in molte malattie renali, compreso il danno renale acuto (AKI) e la malattia renale cronica (CKD). Sebbene il sistema immunitario innato sia sempre coinvolto, in queste condizioni l'immunità adattativa gioca il ruolo principale.

Per quanto riguarda le malattie autoimmuni, sono caratterizzate da cellule autoreattive e dalla sovrapproduzione di autoanticorpi, prodotti a causa della mancanza di tolleranza immunologica e di risposte immunitarie autoreattive aberranti. La patogenesi delle malattie autoimmuni resta da chiarire, ma è stato dimostrato che è coinvolta l'aberrazione nell'immunità innata e adattativa. L'inflammasoma NLRP3 è stato recentemente collegato al riconoscimento del segnale immunitario innato e all'induzione di risposte immunitarie autoreattive, probabilmente essendo un punto di controllo nell'immunità innata per causare un'immunità adattativa distorta [62,63]. Pertanto, in che modo la funzione dell'inflammasoma NLRP3 può influenzare lo sviluppo di malattie autoimmuni? Le citochine rilasciate dall'inflammasoma, in particolare IL-1, producono un effetto infiammatorio che promuove lo sviluppo della maggior parte delle malattie autoimmuni, tra cui l'AR e la malattia infiammatoria intestinale. Inoltre, l'inflammasoma NLRP3 è anche responsabile di malattie autoimmuni dovute a una disfunzione immunitaria adattativa. IL-1 media la proliferazione delle cellule T, quindi può promuovere le cellule T autoreattive per causare la morte delle cellule b [63,66]. L'inflammasoma NLRP3 promuove la differenziazione Th1 nell'AR, indotta da IL-1 in modo caspasi-1-dipendente, e può anche indurre la differenziazione e la polarizzazione di Th2, Th17 e cellule dendritiche in altre malattie autoimmuni [63, 67]. Le cellule Th17 possono produrre citochine proinfiammatorie ovvero IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22, mentre le cellule Th1 secernono IFN-, indotto da IL{{ 26}}, e tutti questi fattori contribuiscono allo sviluppo dell'autoimmunità. Inoltre, le malattie autoimmuni possono essere promosse dalla pirotosi, portando al rilascio di detriti cellulari e alla sua reazione con le cellule immunitarie, innescando l'infiammazione.

In effetti, molteplici polimorfismi nei geni dell'inflammasoma sono stati associati alla suscettibilità e allo sviluppo di malattie autoimmuni. Ad esempio, rare varianti di guadagno di funzione possono essere implicate in malattie infiammatorie ereditarie, caratterizzate da produzione incontrollata di IL-1 e/o IL{3}}, denominate inflammasomopatie. Le mutazioni in NLRP3 sono l'inflammasomopatia prototipica, ma sono state anche descritte come malattie autoinfiammatorie associate a mutazioni che attivano gli inflammasomi NLRP1, NLRC4 e pirina [69,70]. Inoltre, i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) svolgono un ruolo cruciale nelle malattie autoimmuni e possono influenzare l'innesco di inflammasomi, alcuni dei loro componenti o prodotti finali (IL-1 , IL{10}}).