Capitolo 2: Il ruolo degli inflammasomi nella glomerulonefrite

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7. Coinvolgimento dell'inflammasoma nelle malattie renali autoimmuni

Una sintesi delle principali pubblicazioni relative ainfiammabilele indagini sulla glomerulonefrite sono mostrate nella Tabella 1.

LDG, granulociti a bassa densità; NET, trappole extracellulari di neutrofili; dsDNA, DNA anti-doppio filamento; LES, lupus eritematoso sistemico; LN, nefrite lupica; NFkB, fattore nucleare kappa B; TNF-c, fattore di necrosi tumorale; siRNA, piccolo RNA interferente; INF, interferone; HMGB1, proteina box 1 di gruppo ad alta mobilità; LPS, lipopolisaccaride; ATP, adenosina trifosfato; CASP1, caspase-1; ANCA, autoanticorpo citoplasmatico anti-neutrofico; NE, elastasi neutrofila; PR3, proteinasi 3; MPO, mieloperossidasi; NCGN, glomerulonefrite a mezzaluna necrotizzante; Fox, NADPH ossidasi; PR3, proteinasi 3; IgAN, nefropatia da IgA; mRNA, RNA messaggero; shRNA, RNA a forcina corta; Il{14}}ra, antagonista del recettore dell'interleuchina-1; membrana basale anti-GBM, anti-glomerulare; PMN, polimorfonucleare; ICAM-1, molecola di adesione intercellulare-1; IL-1RI, recettore IL1 di tipo 1.

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7.1. Lupus Nefrite

Il LES è una malattia cronica che colpisce frequentemente ilrene. La nefrite da lupus (LN) è la più comunemalattia renale, coinvolgendo circa il 50% dei pazienti con LES. Questomalattia autoimmunecolpisce soprattutto le donne in età riproduttiva. Negli uomini, il disturbo potrebbe essere più aggressivo. I pazienti di solito hanno la LN in tenera età e di solito si presenta nelle fasi iniziali della malattia. I pazienti con questa compromissione renale hanno un tasso di mortalità aumentato. In totale, il 10-30 percento dei pazienti con LN progredisce verso un'insufficienza renale che richiede una terapia sostitutiva del rene.

Le irregolarità nell'immunità innata e adattativa contribuiscono alla patogenesi del LES. LN si verifica quando aumenta la trascrizione dei geni associati ai neutrofili. L'aumento dell'IFN precede l'attivazione dei neutrofili. L'incremento di IFN provoca la differenziazione dei linfociti B in plasmablasti e produceinfiammazionedi tessuti specifici attraverso neutrofili e cellule mieloidi attive. Quando questi neutrofili muoiono, compaiono trappole di neutrofili extracellulari (NET). I NET sono fibre di cromatina a maglia combinate con granuli derivati ​​da peptidi ed enzimi antimicrobici che svolgono un importante ruolo di difesa [74]. Queste maglie aiutano a mantenere la produzione di autoanticorpi antigene-specifici.

La formazione di immunocomplessi che si depositano nel glomerulo deriva dalla produzione di anticorpi contro antigeni nucleari e cellulari. Gli immunocomplessi possono attivare il complemento e causare danni ai reni, specialmente attraverso la via alternativa. Le cellule interstiziali plasmatiche generate dalle cellule B e T si aggregano nel tubulointerstizio renale generando anche la produzione di autoanticorpi [73].

Un aumento dei componenti dell'inflammasoma è stato osservato nelle biopsie di pazienti con LN come PICARD(ASC), caspasi-1 e IL-18, indicando il loro contributo alla malattia 75]. Inoltre, l'aumento della trascrizione di IL-18 nei compartimenti tubulointerstiziale e glomerulare è correlato alla gravità della LN e all'insorgenza di proteinuria.

7.1.1.Modello in vitro

L'attivazione dell'inflammasoma nelle cellule dell'immunità innata potrebbe innescare o amplificare una risposta autoimmune. Dopo l'esposizione a uno stimolo infiammatorio come LPS, i monociti freschi isolati aumentano l'attivazione dell'inflammasoma caratterizzato dall'aumento di caspasi-1, IL-1 e IL-18. Un inibitore della caspasi-1 aggiunto alle colture in vitro riduce la produzione di IL-18.

Come accennato in precedenza, il meccanismo NETosis contribuisce alla morte dei neutrofili nei pazienti con LES. L'evidenza di gruppi di ricercatori suggerisce che i pazienti con LES sono caratterizzati da uno squilibrio tra lo sviluppo e l'eliminazione dei NET, che produce danni ai tessuti. In particolare, i granulociti proinfiammatori a bassa densità che si trovano nel flusso sanguigno dei pazienti con LES consentono una capacità molto maggiore di produrre NET[79].

Kahlenbertg e i suoi colleghi [80] hanno inizialmente dimostrato che i NET sono, in parte, attivatori dell'inflammasoma attraverso l'esternalizzazione di LL-37. I NET esternalizzano vari peptidi antimicrobici. In particolare, la catelicidina LL-37 è un peptide sintetizzato da neutrofili, monociti e macrofagi, tra gli altri, con attività contro diversi agenti patogeni. L'esternalizzazione di LL-37 nei NET è stata identificata nei neutrofili di pazienti con LES [79]. In questo studio [80], gli autori hanno purificato e isolato i macrofagi umani e murini. I risultati hanno mostrato che LL-37 attivava l'inflammasoma NLRP3 nei macrofagi e che i pazienti con LES avevano maggiori probabilità di attivare l'inflammasoma in risposta a LL-37 e NET rispetto ai macrofagi dei pazienti di controllo. Questa stimolazione perpetua l'aumento di IL-1 e IL{10}}, che, a sua volta, promuove la NETosi con conseguente riacutizzazione della malattia o danni agli organi, principalmente ai reni, alla pelle e al cervello. Inoltre, i loro dati hanno suggerito che l'inflammasoma NLRP3 è necessario per l'attivazione della caspasi-1 da parte di LL-37.

7.1.2.Modello animale

È interessante notare che in vari studi murini, NLRP3 è stato associato a LN. Kahlenberg et al. [81], ha studiato il ruolo della caspasi-1 nell'induzione del lupus murino. I modelli di topo di tipo selvaggio sono stati esposti agli autoanticorpi correlati al lupus sviluppati da pristane e alla risposta attiva a INF di tipo I. Dopo l'esposizione a pristane, i topi caspasi-1 -/- non presentavano livelli aumentati di IL-1 o IL -18, suggerendo che la caspasi-1 ha svolto un ruolo nella trascrizione di queste citochine. Inoltre, la caspasi-1-/-topi ha mostrato un minore sviluppo di autoanticorpi e immunocomplessi correlati alla glomerulonefrite, in contrasto con i topi wild-type. P2X7, un recettore del canale ionico ATP-dipendente extracellulare, ha anche dimostrato di svolgere un ruolo nell'attivazione di NLRP3 e nello sviluppo di LN. L'uso di un antagonista selettivo P2X7 in topi Gin MLR/Ipr blu brillante ha prodotto una downregulation del complesso NLRP3/ASC/Caspase-1 e quindi una soppressione di IL-. Ciò ha ridotto la gravità del LN, la proteinuria e i livelli di azoto ureico nel sangue nei topi. Allo stesso modo, l'inibizione di P2X7/NLRP3 diminuisce il rapporto Th17:Treg, diminuendo gli anticorpi anti-DNA a doppio filamento (anti-dsDNA). I topi NZM2328 che sono stati iniettati per via endovenosa con particelle di interferone-c che esprimono adenovirus hanno confermato questi risultati [82]. È stata osservata anche un'aumentata espressione di P2X7 nel tessuto renale di pazienti con LES [83]. È stato anche dimostrato che un anticorpo monocolo neutralizzante contro la proteina box 1 ad alta mobilità, una proteina nucleare dell'ubiquitina che si lega al DNA, diminuisce IL-, IL-6, IL-17 e IL{{42} } livelli e caspasi-l nei reni di topi BXSB. Inoltre, questo modello ha attenuato anche la proteinuria, la glomerulonefrite, i depositi di immunocomplessi renali e l'anti-dsDNA circolante.

Un'altra via infiammatoria che colpisce LN è NF-kB. NF-KB è un fattore di trascrizione che partecipa all'immunità innata e adattativa [85]. Negli studi sull'uomo è stata descritta una correlazione tra l'attivazione di NF-kB e la compromissione della funzione istologica e renale [86]. Zhao et al. [87] hanno studiato se l'inibizione di entrambe le vie diminuisse la progressione di LN nei topi MRL/LPR inclini al lupus. Questo interesse è stato innescato dal ruolo fisiopatologico renale svolto da NF-kB. L'inibizione di NF-kB e NLRP3 da parte di Bay11-7082 ne ha impedito la formazione e l'attivazione, rispettivamente, con conseguente miglioramento del danno renale accertato in LN. Inoltre, Bayl1-7082 ha ridotto i depositi di immunocomplessi renali e i livelli sierici di anti-dsDNA.

AIM2 è stato anche implicato nella patogenesi del LES. Tuttavia, la sua inibizione ha dimostrato di essere a doppio taglio in relazione alla fisiopatologia della LN. Zhang e colleghi hanno analizzato la correlazione tra la gravità di LN e AIM2 nei pazienti con LES e nei topi con lupus. L'espressione di AIM2 era elevata nei PBMC di pazienti con LES. Inoltre, AIM2 è correlato all'attivazione dei macrofagi ed è stato aumentato nei macrofagi indotti dal DNA apoptotico derivato dai linfociti. L'inibizione di AIM2 da parte di siRNA ha ridotto l'infiltrazione dei macrofagi nel tessuto renale e ha prodotto un miglioramento della nefrite [88] Tuttavia, altri ricercatori hanno scoperto che l'inibizione di AIM2 generava suscettibilità allo sviluppo del LES. p202 regola negativamente l'AIM2 in alcuni ceppi di topi, aumentando l'INF e la predisposizione al LES.

7.1.3. Modello umano

Il ruolo dell'inflammasoma nelle malattie autoimmuni è stato ampiamente descritto. In letteratura sono stati riportati studi con diversi SNP correlati all'inflammasoma in pazienti con LES. Pontillo et al.[90] analizzato 14 SNP in 7 geni dell'inflammasoma, come NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2, CARD8, CASP1 e IL1B. Lo studio ha mostrato, per la prima volta, un'associazione tra SNP e LES in una popolazione del Brasile meridionale. L'NLRP1 rs2670660 SNP, specialmente se combinato con la variante NLRP1 rs12150220, conferisce un aumentato rischio di LES e di sviluppare nefrite, artrite ed eruzioni cutanee. Altri SNP descritti anche nelle malattie autoimmuni, come la celiachia [91] e il diabete [21], non erano associati alla malattia del LES nella loro popolazione [90]. Inoltre, non hanno trovato alcuna associazione con SLE rispetto ai polimorfismi AIM2 o IL1B [90]. Inoltre, i risultati di da Cruz et al. trovato un guadagno di funzione nella variante NLRP3 rs10754558 nei pazienti con LN.

7.2.ANCA Glomerulonefrite

ANCA associata a vasculite (AAV) è una malattia autoimmune pericolosa per la vita caratterizzata da glomerulonefrite mediata da anticorpi e vasculite necrotizzante. L'AAV colpisce i vasi piccoli e medi, in particolare organi come il rene e il polmone. La glomerulonefrite pauci-immune e necrotizzante sono frequentemente associate nei pazienti con vasculite più diffusa negli uomini di età superiore ai 50 anni. La vasculite ANCA è solitamente associata a positività al sierotipo ANCA-mieloperossidasi (MPO), ANCA-proteinasi 3(PR3) o ANCA-negativo. Questa patologia è classificata in diverse varianti cliniche come la poliangioite microscopica, la granulomatosi con poliangioite (Wegener) e la granulomatosi eosinofila con poliangioite (Churg-Strauss), o la vasculite limitata al tessuto renale [93]. Sia l'immunità innata che quella adattativa partecipano allo sviluppo dell'AAV, sebbene i meccanismi esatti rimangano da chiarire.

I neutrofili svolgono un ruolo fondamentale nella patogenesi di AAV che infliggono danno tissutale dopo la degranulazione indotta dagli anticorpi ANCA. Oltre agli anticorpi, anche i linfociti T sono coinvolti nella patogenesi della malattia. I neutrofili secernono citochine che reclutano più neutrofili e altre cellule infiammatorie. Anche l'infiltrazione di cellule T fa parte dei granulomi. Il beneficio delle terapie anti-cellule T dimostra il coinvolgimento di questa cellula nell'AAV. I fenotipi Th1 e Th17 sono coinvolti nella fase acuta. È stato segnalato un aumento di C5a e, quindi, una partecipazione del percorso alternativo del complemento.

7.2.1.Modello in vitro

I componenti dell'inflammasoma come le citochine sono importanti mediatori nell'AAV. Sia Il{0}} che Il-18 sono stati correlati alla patogenesi dell'AAV, quindi si prevede l'implicazione dell'inflammasoma nella cascata infiammatoria di questa malattia.

l-18 svolge un ruolo nella chemioattrazione dei neutrofili indipendentemente dal priming del TNFa [95], contrariamente a quanto riportato in altri studi. Hewin et al. ha indicato che, in presenza di un anticorpo anti-TNF, la produzione di superossido indotta da ANCA non era diminuita. Ciò spiegherebbe la persistenza del danno tissutale in presenza di trattamento anti-TNF. Inoltre, Hewins e colleghi hanno dimostrato l'espressione renale di Il-18 in pazienti con vasculite ANCA.

7.2.2.Modello animale

Diversi studi stabiliscono ANCA GN(NCGN) a mezzaluna necrotizzante in modelli animali [97]. La dipeptidil peptidasi (DPPI) è una cisteina proteasi responsabile dell'attivazione delle proteasi della serina dei neutrofili (NPS) come la catepsina G(CG), l'elastasi neutrofila (NE) e PR3. Questi enzimi, responsabili della modulazione dell'infiammazione, sono stati correlati alla fisiopatologia della vasculite ANCA. In un modello sperimentale di NCGN indotto da anticorpi anti-MPO, è stato dimostrato un ruolo protettivo di DPPI nelle malattie renali con una diminuzione locale delle citochine infiammatorie, in particolare IL-1 [98]. Infatti, l'elevazione e l'elaborazione di Il-1 di PR3 e NE sono state collegate [99]. Il gruppo di Scheiber et al.[98] ha dimostrato che il PR3 attivo o il PR3/NE attivo provoca un aumento delle citochine e degli anticorpi anti-MPO, generando NCGN. Hanno prodotto topi NE-/PR3-protetti da NCGN. Ciò ha dimostrato il ruolo della NSP nella nefropatia ANCA. Inoltre, hanno notato che il trattamento con anakinra, un antagonista del recettore dell'IL-1, sottoregola la cascata infiammatoria e protegge dall'NCGN.

Un altro percorso diverso che induce la produzione di Il-1 e causa NCGN è correlato alla NADPH ossidasi fagocitaria (Phox). Phox è una proteina eme eterodimero di pg91phox e p22phox responsabile della generazione di ROS che producono danni ai tessuti [100]. Tuttavia, alcuni studi spiegano che anche i ROS sono coinvolti nel knockdown dell'infiammazione [101]. Un altro studio del gruppo tedesco di Schreiber et al. [100] hanno scoperto il ruolo della fossina nel limitare l'inflammasoma sottoregolando i suoi componenti come la caspasi-1 e quindi IL-1. Quegli autori hanno creato un modello anti-MPO mediato da anticorpi. I topi trapiantati con midollo osseo carente di gp91phox o p47phox hanno mostrato un maggiore coinvolgimento istologico con più infiammazione e necrosi, rispetto ai topi con midollo osseo di tipo selvaggio. Inoltre, hanno anche generato topi da trapianto di midollo osseo carenti di pg91phox/caspase-1-. In questo caso, i topi con doppia carenza hanno migliorato l'NCGN rispetto ai topi con solo carenza di pg91phox. Questi risultati ipotizzano che Phox limiti l'attività della caspasi-1 e quindi il ruolo dell'inflammasoma.

7.2.3.Modello umano

Livelli sierici elevati della cascata dei componenti dell'inflammasoma sono stati riscontrati anche in pazienti con vasculite ANCA. I livelli di IL{0}} sono stati osservati in pazienti con vasculite ANCA indipendentemente dai valori MPO o PR3. È stato generalmente accettato che il danno interstiziale renale dovesse essere associato a danno glomerulare, ma ci sono casi clinici di pazienti con vasculite ANCA con solo danno interstiziale [103,104]. Tashiro et al. non ha dimostrato alcuna correlazione tra danno glomerulare e danno interstiziale nelle biopsie di pazienti con vasculite ANCA. Hanno intravisto la correlazione dei livelli di IL-1 con la gravità del danno tubulointerstiziale. Inoltre, i macrofagi infiltranti hanno mostrato una colorazione positiva per NLRP3 al tubulointerstizio senza rilevare questa positività nel glomerulo. Al contrario, Hewins et al. [95] che hanno riscontrato una sovraregolazione dell'IL-18 nelle biopsie renali, hanno riferito che la positività nel glomerulo è stata trovata nei podociti mentre nel tubulointerstizio l'IL-18-positivo è stata osservata nei macrofagi infiltranti, nei miofibroblasti e nell'epitelio tubulare cellule.

L'attivazione di recettori simili a NOD nei pazienti con lo stadio attivo di vasculite ANCA proviene da Wang et al. [106]. Le densità ottiche medie di NOD2, NLRP3 e NLRC5, sia nel glomerulo che nel tubulointerstizio, erano significativamente più elevate nei pazienti con vasculite ANCA rispetto ai controlli sani, nei pazienti con malattia a variazione minima e nei pazienti con LN di tipo IV. Gli NLR erano principalmente espressi nei podociti e nei monociti e macrofagi infiltranti ma appena espressi nei glomeruli, risultati simili a quelli di Tashiro et al. L'espressione di NOD2 e NLRC5 era correlata al coinvolgimento clinicopatologico, mentre NLRP3 no [106]. A differenza di questi ricercatori, Tashiro e colleghi hanno correlato NLRP3 con la gravità del danno renale.

7.3. Nefropatia da IgA

La nefropatia da IgA (IgAN) è la principale causa di insufficienza renale dovuta alla glomerulonefrite nel mondo. Anche i componenti dell'immunità innata sono coinvolti in questa nefropatia. La deposizione di aggregati di IgA o immunocomplessi IgA e la successiva attivazione dei linfociti T che provocano l'infiammazione è considerata la principale causa della malattia. La sottoclasse lgA depositata nel glomerulo è l'IgA1, che svolge un ruolo centrale nella fisiopatologia della malattia. La proliferazione delle cellule mesangiali è il tipico reperto istologico di IgAN. Le cellule mesangiali subiscono la proliferazione sotto l'azione di IL-1, tra le altre citochine. Il contributo delle citochine coinvolte nella cascata dell'inflammasoma suggerisce un ruolo per questo componente infiammatorio nelle IgAN.

Anche la via alternativa del complemento e le vie della lectina sono coinvolte nello sviluppo della malattia poiché C3, C4, C4d, la propriadina, C5b-C9 e la lectina legante il mannosio vengono solitamente rilevate nella biopsia renale.

7.3.1.Modello animale

I ricercatori hanno dimostrato l'espressione di IL{0}} nel tessuto renale affetto da IgAN [110,111]. Chen et al., utilizzando un modello animale di IgAN con topi ddY hanno riscontrato una diminuzione della proliferazione mesangiale nei topi trattati con l'antagonista del recettore IL-1 (IL-1ra). Questi risultati hanno suggerito che l'IL-1 è arruolato nello sviluppo di IgAN, evidenziando un potenziale ruolo della cascata dell'inflammasoma in IgAN.

7.3.2. Modello umano/in vitro

Resta da scoprire il ruolo di NLRP3 in lgAN. Il team canadese di Chun et al. è stato il primo a valutare in vivo e in vitro l'espressione di NLRP3 nel rene di pazienti con IgAN e la progressione della malattia. Hanno scoperto che NLRP3 era espresso principalmente nei tubuli senza colorazione nel glomerulo normale. Tuttavia, nei pazienti con IgAN, l'espressione di NLRP3 è stata rilevata nel glomerulo, sebbene fosse più aumentata nei tubuli. Sia nelle biopsie renali umane che nelle cellule umane a basso passaggio, hanno stabilito una diminuzione di NLRP3 durante il danno tubulare. Allo stesso modo, i risultati dell'immunocolorazione e l'espressione dell'mRNA di NLRP3 hanno corroborato la presenza di NLRP3 e la sua successiva perdita dopo danno renale. Queste scoperte suggeriscono che NLRP3 potrebbe essere un biomarcatore dell'integrità tubulare. Inoltre, NLRP3 svolge il suo ruolo nelle prime fasi della malattia renale essendo implicato nella malattia renale cronica. Tuttavia, a causa dei limiti dello studio, i ricercatori non sono stati in grado di riferire sul ruolo funzionale dell'inflammasoma.

Altri ricercatori sono stati in grado di intravedere il ruolo di NLRP3 nella fisiopatologia degli immunocomplessi lgAN.IgA hanno suscitato l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 nei macrofagi. Questo, a sua volta, ha stimolato la produzione di ROS da parte dei mitocondri. Hanno eseguito un modello murino con knockout IgAN per NLRP3. La generazione di immunocomplessi IgA è stata inibita da topi knockout. Un recupero della funzione renale è stato descritto nel knockout NLRP3 e nella consegna mirata ai reni di shRNA di NLRP3. Infine, i ricercatori chiariscono che non possono escludere il ruolo di altri inflammasomi nell'lgAN e che l'uso di shNLRP3 potrebbe essere un trattamento per migliorare o prevenire la malattia.

7.4. Glomerulonefrite della membrana basale anti-glomerulare

La membrana basale antiglomerulare (anti-GBM) è una malattia autoimmune rara che colpisce i piccoli vasi dei reni e dei polmoni. I pazienti sviluppano anticorpi contro il dominio non collagene della catena 3 del collagene di tipo IV presente nella membrana basale di tali organi[115]. Sebbene l'immunità umorale svolga un ruolo centrale, è stata segnalata anche la partecipazione dell'immunità cellulare. Pertanto, le sottoclassi lgG1 e IgG3 sono state chiaramente correlate alla gravità della malattia. La deposizione di anticorpi nei vasi renali può dare origine all'infiammazione attivando il complemento e il recettore Fc. D'altra parte, l'aumento dei linfociti T CD4 più è stato correlato con la gravità della malattia. Periferico CD4 plus progresso in presenza di c3 (IV) NC1. Inoltre, in modelli animali, CD4 plus ha dimostrato di essere un fattore scatenante per lo sviluppo di anticorpi anti-GBM.

Modello animale

Le principali citochine derivate dalla cascata dell'inflammasoma, IL-1 e IL-18, hanno dimostrato di avere un ruolo fisiopatologico nei pazienti con malattia da anti-GBM. In un modello murino di topi anti-GBM, Il-1 -/-e IL1 recettore di tipo 1(IL-1R)-/-, il ruolo delle isoforme IL-1, IL{{ 12}} e IL-1 , in anti-GMB è stato studiato GN. I topi IL-1ß hanno mostrato un minore sviluppo di formazioni a mezzaluna e il reclutamento di macrofagi e cellule T, mentre i topi IL-1R1 -/- sembravano avere un ruolo nella risposta immunitaria poiché aveva meno anticorpi nel siero. Inoltre, altri modelli animali hanno dimostrato il ruolo proinfiammatorio dell'IL-18 nell'infiammazione renale.

L'infiltrazione glomerulare da parte dei macrofagi è probabilmente una delle principali fonti di produzione di citochine IL{0}}. Diversi studi hanno analizzato il ruolo chemiotattico di questa citochina e hanno implementato il trattamento con gli antagonisti IL-1ra in un modello di ratto con anti-GBM. Sia il gruppo di Lan et al. e Tang et al. dimostrato che utilizzando IL-1ra si è verificata una diminuzione dell'infiltrazione dei macrofagi glomerulari e un miglioramento della proteinuria. Lan et al. ha anche rivelato un'interruzione del peggioramento della funzione renale e ha impedito la progressione istologica come la formazione di semilune glomerulari. Tang et al. ottenuto una ridotta espressione di ICAM-1 dopo il trattamento con IL{5}}ra, che era anche associata a un declino nell'infiltrazione di cellule e monociti polimorfonucleati (PMN).

Tuttavia, a seguito dei risultati trovati da Timoshenko et al. [117] sul contributo di IL-1 nella nefrite in anti-GBM, altri autori hanno concluso, utilizzando un modello murino, che solo le cellule dendritiche che risiedono principalmente nel tubulointerstizio esprimono pro-IL-1 e quindi attivano NLRP3 e caspase-1 che secernono IL maturo-1. Hanno dimostrato che l'asse dell'inflammasoma non contribuisce all'infiammazione glomerulare poiché le cellule glomerulari non potevano produrre IL-1 durante l'infiammazione sterile.

8. Osservazioni finali

Come ampiamente dettagliato, molti studi hanno dimostrato il ruolo dell'inflammasoma nella glomerulonefrite. Tuttavia, sono necessari ulteriori approfondimenti sulla ricerca sui meccanismi fisiopatologici incentrati sull'inflammasoma e sulle malattie autoimmuni.

D'altra parte, la partecipazione dell'inflammasoma all'immunità incoraggia la necessità di nuove armi terapeutiche finalizzate alla sua modulazione. Recentemente, gli antagonisti di IL{0}}ra sono già stati approvati per il trattamento di malattie non renali come l'artrite reumatoide, le CAPS, la febbre mediterranea familiare e la malattia di Still. Inoltre, per ora, c'è uno sviluppo per il trattamento di malattie autoimmuni in pazienti che non rispondono o che nel tempo sono refrattari al trattamento con antagonisti del TNF e/o antagonisti della co-stimolazione dei linfociti T con un antagonista IL-18. Dato che il blocco dell'IL-1 o l'antagonista dell'IL-18 ha avuto successo in modelli non umani di malattie renali che modulano l'attivazione dell'inflammasoma. Forse siamo pronti a introdurre questi obiettivi nelle cliniche nefrologiche. Tuttavia, il blocco di una singola citochina potrebbe non essere sufficiente a sottoregolare l'attivazione dell'inflammasoma, quindi si potrebbe prendere in considerazione la politerapia. A nostra conoscenza, mentre ci sono studi clinici sviluppati su malattie autoimmuni e infiammatorie, non ci sono studi clinici in corso che coinvolgono glomerulonefrite e inflammasomi. Pertanto, ulteriori sforzi nell'esplorazione di come i trattamenti influenzano l'attività dell'asse dell'inflammasoma potrebbero essere una terapia promettente.