Uno studio cinese scopre la struttura cristallina e il meccanismo catalitico dell'oloenzima MbnBC necessario per la biosintesi metanotrofica

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Le metanobactine (Mbns) sono una famiglia di peptidi leganti il ​​rame coinvolti nell'assorbimento del rame da parte dei metanotrofi e sono potenziali agenti terapeutici per il trattamento di malattie caratterizzate da accumulo disordinato di rame. Gli Mbn sono generati dalla modifica del peptide precursore MbnA sui residui di cisteina catalizzati dal macchinario biosintetico centrale che comprende MbnB, enzimi ferro-dipendenti e MbnC. Tuttavia, i dettagli meccanicistici della catalisi dell'oloenzima MbnBC rimangono poco chiari.

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Il 2 febbraio 2022, un documento di ricerca intitolato "Struttura cristallina e meccanismo catalitico dell'oloenzima MbnBC richiesto per la biosintesi della metanobactina" è stato pubblicato online su Cell Research dal team di Cheng Wei dell'Università del Sichuan, che ha dimostrato complessi MbnABC di due specie diverse. La struttura cristallina del substrato ha rivelato che il peptide leader del substrato MbnA si lega a MbnC per reclutare l'oloenzima MbnBC, mentre il peptide principale di MbnA si trova nella cavità catalitica creata dall'interazione MbnB-MbnC e possiede un cluster di triferro unico.

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L'attacco del substrato sulfidrile al centro del triferro consente una reazione dipendente dall'ossigeno per l'installazione di ossazolone-tioammide. L'analisi strutturale del complesso MbnABC e gli studi funzionali delle varianti di MbnB hanno identificato un residuo di aspartato catalitico conservato come richiesto per la modifica mediata da MbnBC di MbnA. In conclusione, questo studio rivela strutture e funzioni simili di complessi MbnBC di specie diverse, dimostrando un meccanismo catalitico evolutivamente conservato dell'oloenzima MbnBC.

Metalli come il rame sono essenziali per il mantenimento dell'omeostasi fisiologica in tutti gli organismi e sono particolarmente coinvolti nella catalisi di alcune proteine ​​batteriche essenziali. Sebbene il rame sia necessario per l'attività di alcune proteine, è anche usato come agente antimicrobico in una varietà di campi industriali e medici. In risposta, i batteri possono essere disintossicati utilizzando composti chelanti il ​​rame come il gessoforo. Le molecole di gessoforo assomigliano ai vettori che legano il ferro coinvolti nel metabolismo e nella disintossicazione batterica. In particolare, sono stati studiati in studi clinici come potenziali terapie per la malattia di Wilson, una malattia genetica che provoca un accumulo eccessivo di rame negli organi (fegato e cervello).

Le metanossine (Mbns) sono calcoforo presenti esclusivamente nei metanotrofi. Diversi Mbn sono stati caratterizzati e trovati peptidi sintetizzati ribosomicamente e post-traduzionali modificati (RiPP). Le molecole di Mbn sono biosintetizzate da polipeptidi precursori geneticamente codificati (MbnAs), che contengono un peptide leader (LP) per il riconoscimento da parte del macchinario biosintetico e un peptide centrale (CP) che diventa il prodotto maturo dopo la modifica dell'MbnA e la scissione dell'LP. Un meccanismo biosintetico centrale che coinvolge il complesso MbnBC è stato recentemente scoperto in Methylosinus trichosporium (Mt) OB3b.

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Ad oggi, cinque cluster di codifica genica (I-V) sono stati caratterizzati per la biosintesi di Mbn. Negli operoni Mbn conosciuti, mbnA è sempre seguito dai geni mbnB e mbnC responsabili della modifica di MbnA. Si prevede che mbnB codifichi una triosefosfato isomerasi (TIM) e mostri l'attività di modifica dell'MbnA solo quando complessato con MbnC. Tuttavia, l'organizzazione e i meccanismi catalitici del macchinario MBnBC rimangono sconosciuti.

Qui, lo studio ha determinato le strutture cristalline dei complessi RrMbnABC e VcMbnABC di Rugamonas rubra (Rr) ATCC 43154 (RrMbnBC, che rappresenta il gruppo III) e Vibrio caribbenthicus (Vc) BAA-2122 (VcMbnBC, che rappresenta il gruppo V). Le strutture di RrMbnABC e VcMbnABC sono conservate e contengono un cluster di triferro unico legato ai residui di cisteina del substrato MbnA. I risultati di questo studio chiariscono il meccanismo mediante il quale l'oloenzima MbnBC catalizza la produzione di Mbn.

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