Stress adrenergico cronico e generazione di cellule soppressori di derivazione mieloide: implicazioni per l'immunoterapia del cancro nei cani

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Studi recenti hanno evidenziato un ruolo chiave svolto dal sistema nervoso simpatico (SNS) e dallo stress adrenergico nel mediare la soppressione immunitaria associata all'infiammazione cronica nel cancro e in altre malattie. La connessione tra attivazione cronica del SNS, stress adrenergico e soppressione immunitaria è legata in parte alla capacità delle catecolamine di stimolare il rilascio del midollo osseo e la differenziazione delle cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC). Studi sui modelli di roditori hanno rivelato un ruolo importante per la segnalazione del recettore -adrenergico nella soppressione dell'immunità del cancro nei topi sottoposti a stress cronici, compreso lo stress termico.

È importante sottolineare che il blocco terapeutico delle risposte beta-adrenergiche da parte di farmaci come il propranololo può invertire parzialmente la generazione e la differenziazione delle MDSC e ripristinare in parte l'immunità del tumore. Gli studi clinici condotti sia sull'uomo che sui cani con cancro hanno dimostrato che il blocco del propranololo può migliorare le risposte alla radioterapia, ai vaccini contro il cancro e agli inibitori del checkpoint immunitario. Pertanto, la risposta allo stress del SNS è diventata un nuovo importante obiettivo per alleviare la soppressione immunitaria nel cancro e in altre condizioni infiammatorie croniche.

Il sistema nervoso simpatico è una parte importante del corpo che controlla molte funzioni autonomiche come la frequenza cardiaca, il numero di Pukager e la respirazione. Allo stesso tempo, anche il sistema nervoso simpatico è strettamente correlato all'immunità. Sebbene fisiologicamente due sistemi separati, sono altamente interdipendenti.

Quando incontriamo emergenze come paura, stress e pericolo, il sistema nervoso simpatico si eccita e rilascia adrenalina e noradrenalina. Questi neurotrasmettitori accelerano il battito cardiaco e aumentano i livelli di zucchero nel sangue in risposta alle esigenze del corpo. In questo momento, la funzione immunitaria sarà soppressa in una certa misura per garantire che l'energia e le risorse del sistema nervoso simpatico siano allocate preferenzialmente.

In circostanze normali, tuttavia, il sistema nervoso simpatico non è sempre attivo. Quando entra in uno stato di riposo e recupero, rilascia fattori di crescita trasformanti e fattori reumatoidi, che stimolano il sistema immunitario.

Inoltre, il sistema nervoso simpatico può anche regolare il numero, il tipo e la funzione delle cellule immunitarie attraverso l'azione di neurotrasmettitori e recettori. Ad esempio, la noradrenalina può inibire la risposta immunitaria delle cellule T attraverso l'interazione tra 2-adrenoceptor e actina, mentre 2-adrenoceptor può stimolare la risposta anticorpale e l'attività delle cellule natural killer e migliorare l'immunità umana.

Nel complesso, il sistema nervoso simpatico e l'immunità sono strettamente correlati. Uno stato moderato di eccitazione simpatica può regolare la funzione immunitaria e fornire assistenza per l'autoprotezione del corpo. Pertanto, dovremmo cercare di evitare stress e ansia eccessivi e mantenere uno stato d'animo positivo per mantenere uno stato immunitario sano del corpo. Da questo punto di vista, dobbiamo migliorare la nostra immunità. Cistanche può migliorare significativamente la nostra immunità perché i polisaccaridi in Cistanche possono regolare la risposta immunitaria del sistema immunitario umano, migliorare la capacità di stress delle cellule immunitarie e migliorare l'immunità. Effetto battericida sulle cellule.

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PAROLE CHIAVE

citochine, cellule immunitarie, macrofagi, norepinefrina, stress termico.

1|STRESS ADRENERGICO E SOPPRESSIONE IMMUNITARIA NEL CANCRO

Gli stati infiammatori cronici associati al cancro attivano sia il sistema nervoso simpatico (SNS) che l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). Precedenti studi che collegavano lo stress cronico alla soppressione immunitaria si sono concentrati principalmente sul rilascio di HPA e cortisolo poiché concentrazioni elevate di cortisolo sono ampiamente soppressive.

Tuttavia, vi è ora una crescente consapevolezza del fatto che il SNS e lo stress adrenergico svolgono anche un ruolo importante nella soppressione immunitaria associata all'infiammazione nel cancro.1-7 I principali mediatori della soppressione immunitaria associata al SNS sono le catecolamine, principalmente noradrenalina (NOR) ed agendo attraverso i recettori beta-adrenergici (-AR).4,8–11 Questi recettori sono ampiamente espressi nelle cellule normali, comprese molte cellule immunitarie. Le cellule mieloidi e le loro funzioni sono particolarmente influenzate dalla segnalazione NOR attraverso -AR e dall'induzione dei loro stati immunosoppressivi a seguito di segnalazione -AR sostenuta, sopprimendo così indirettamente le risposte immunitarie adattative al tumore, in particolare quelle delle cellule T. Pertanto, questa recensione si concentrerà sul ruolo del SNS e dello stress adrenergico nella mediazione della soppressione immunitaria nel cancro e nell'infiammazione cronica e sulle strategie per indirizzare questo percorso farmacologicamente.

L'inizio della risposta allo stress adrenergico del SNS inizia quando l'amigdala viene attivata dall'esposizione a fattori di stress da infiammazione cronica, in particolare citochine pro-infiammatorie come TNF- e IL-6.12-14 L'amigdala trasmette quindi segnali al locus coeruleus che a sua volta attiva i neuroni simpatici nel midollo spinale, che alla fine innervano il midollo surrenale e in alcuni casi direttamente le cellule tumorali (Figura 1). L'attivazione di questo percorso innesca il rilascio di catecolamine (principalmente norepinefrina (NOR) ed epinefrina) dal midollo surrenale nel flusso sanguigno. Queste catecolamine circolanti, e quelle rilasciate anche alle terminazioni nervose, si legano a due recettori adrenergici, 1-AR e 2-AR2, che sono le principali molecole di segnalazione per gli effetti immunosoppressivi dell'attivazione adrenergica.11,13

2|STRESS ADRENERGICO E CONNESSIONE CON IL CANCRO

La comprensione della connessione tra l'attivazione del SNS e lo stress adrenergico e l'immunità del cancro è il risultato di osservazioni fortuite fatte in studi sul cancro dei roditori.15-20 Repasky e altri hanno osservato che i tumori nei topi crescevano più lentamente quando i topi venivano alloggiati alle loro temperature ambientali più elevate preferite (termoneutro; 30 C) piuttosto che alle consuete temperature ambiente confortevoli per l'uomo (ad es. 22°C), che sono termicamente stressanti per i topi. rilascio di catecolamine, innescando la soppressione dell'immunità tumorale, portando a una crescita tumorale accelerata e metastasi.

Studi successivi hanno fornito ulteriori approfondimenti sulla connessione catecolamina-soppressione immunitaria. Recentemente, è stato riferito che la segnalazione attraverso i recettori beta-adrenergici (in particolare 2-AR) sulle cellule mieloidi porta alla mobilizzazione delle MDSC dal midollo osseo e nel flusso sanguigno.4,8 Anche l'esposizione prolungata a concentrazioni elevate di catecolamine ha promosso l'ulteriore differenziazione delle MDSC in più immunosoppressive polimorfonucleari (PMN)-MDSC e monocitiche (M)-MDSC e macrofagi all'interno dei tessuti tumorali e degli organi linfoidi secondari, inclusa la milza.4,8,27 Ablazione genetica del {{10} Il recettore AR ha parzialmente ripristinato l'immunità tumorale nei topi, confermando così il ruolo chiave di questo recettore nella regolazione immunitaria. È importante sottolineare che il blocco farmacologico di 1-AR e 2-AR da parte del beta-bloccante non selettivo propranololo ha anche ripristinato l'immunità del tumore, un effetto che è stato ricapitolato in diversi modelli murini.8,27–30

Gli studi hanno anche identificato STAT3 come la via di segnalazione chiave nelle cellule mieloidi attivate dalla segnalazione -AR in risposta allo stress del SNS.4,8,27,28 L'attivazione della via di STAT3 innesca diverse vie effettrici a valle, che portano all'acquisizione di ulteriori funzioni da MDSC e macrofagi associati al tumore.31 Queste vie immunosoppressive sovraregolate includono le vie VEGF, IL-4 e IL-5, CCR4 e FoxP3.8 Trattamento con blocchi di propranololo -attivazione mediata da AR di STAT3 e in tal modo impedisce a MDSC e macrofagi di acquisire un fenotipo completamente immunosoppressivo.31 È anche importante notare che gli effetti del blocco farmacologico -AR sono reversibili, in modo tale che l'esposizione al farmaco deve essere sostenuta per generare e mantenere tutti gli effetti del ripristino della funzione immunitaria in animali malati di cancro.

3|CELLULE SOPPRESSORE DI DERIVAZIONE MIELOIDE E LORO RUOLO NEL CANCRO

Le cellule soppressori di derivazione mieloide sono costituite principalmente da popolazioni di cellule mieloidi che assomigliano a neutrofili e monociti immaturi, rilasciati dal midollo osseo in risposta all'infiammazione cronica, inclusa l'infiammazione associata al cancro e alle infezioni croniche.32-36 Popolazioni espanse di MDSC possono essere rilevate nel circolazione e organi linfoidi secondari e tessuti tumorali nei roditori, nei cani e nell'uomo con diversi tumori (Figura 2).33-35,37-40 Anche il numero di MDSC è cronicamente elevato nelle infezioni croniche e in altre fonti di infiammazione cronica.33-35, 41,42

La generazione e il rilascio di MDSC dal midollo osseo sono attivati ​​in parte da alcuni fattori di crescita mieloide, tra cui GM-CSF, G-CSF, IL-3 e IL-6.33,35 In condizioni fisiologiche, Le MDSC svolgono un importante ruolo regolatorio per sopprimere l'eccessiva infiammazione e promuovere la guarigione dei tessuti.36,43 Quando le MDSC vengono mobilizzate e reclutate in risposta a danni o infezioni ai tessuti, svolgono un ruolo importante nella risoluzione dell'infiammazione cronica.33,35,36 Nel caso dell'incessante infiammazione associata al cancro, l'accumulo di un numero crescente di MDSC altamente immunosoppressive interferisce con la funzione delle cellule presentanti l'antigene come le cellule dendritiche e compromette direttamente e indirettamente la funzione delle cellule T, delle cellule B e delle cellule NK.33-35

Le cellule soppressori di derivazione mieloide sono difficili da definire completamente mediante citometria a flusso, poiché nessun singolo marcatore può essere utilizzato per identificare in modo inequivocabile le MDSC. Nell'uomo vengono identificate due popolazioni di MDSC, una popolazione di cellule CD11b più CD14CD66b più definita come PMN-MDSC e una seconda popolazione di cellule CD11b più CD14 più HLA-DRloCD15 definita come M-MDSC.35,37,42 Marcatori di Le MDSC generalmente accettate nei topi includono CD11b più Ly6G più Ly6Clo per PMN-MDSC e CD11b più Ly6GLy6C plus per MMDSC.34,37 Meno si sa sulle MDSC canine, ma diversi rapporti indicano che le popolazioni di MDSC immunosoppressive possono essere identificate come cellule CD11b più MHC che può essere ulteriormente sottoclassificato, con PMN-MDSC classificato come CADO48A plus CD14- e M-MDSC come CADO48A-CD14 plus . 38–40

La soppressione immunitaria funzionale è una caratteristica chiave utilizzata per definire MDSC. Il test funzionale più ampiamente utilizzato utilizza la co-coltura di MDSC purificate con cellule T attivate da mitogeni, dove la soppressione delle cellule T (proliferazione, rilascio di citochine) è la lettura primaria.44 Questo test misura sia gli effetti del contatto diretto cellula-cellula di MDSC, così come gli effetti immunosoppressivi delle loro citochine secrete. Questi test sono importanti per definire funzionalmente MDSC, ma sono tecnicamente difficili da eseguire in modo coerente e spesso richiedono l'uso di celle ordinate per misurazioni più accurate.

Le cellule soppressori di derivazione mieloide utilizzano molteplici meccanismi per sopprimere le risposte immunitarie. Un meccanismo include il rilascio di citochine immunosoppressive, come TGF- e IL-10, che agiscono sopprimendo direttamente la funzione delle cellule T.34,35,39,45 Queste citochine promuovono anche la generazione e la sopravvivenza delle cellule T regolatorie (Tregs), che sono anche molto immunosoppressori.27,37,46,47 Inoltre, le MDSC spesso sovraesprimono il ligando della morte cellulare programmata 1 (PD-L1), che sopprime potentemente le cellule T e le cellule NK che esprimono il recettore affine PD{{15 }}.34,35,37,48 In alcune specie, inclusi i cani, le MDSC sovraesprimono l'enzima arginasi 1 (ARG-1), che porta alla deplezione di L-arginina localmente nei tessuti, innescando la soppressione delle cellule T funzione e morte.35,39,48,49 L'espressione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) da parte delle MDSC può anche portare all'uccisione diretta delle cellule T.34,35,48 Infine, le MDSC inibiscono anche l'immunità tumorale convertendo l'adenosina trifosfato (ATP) in adenosina, mediata dagli enzimi ectonucleotidasi CD39 e CD73. A differenza dell'adenosina trifosfato, che è una molecola immunologicamente attiva che stimola l'immunità antitumorale, l'adenosina è una molecola immunosoppressiva che sopprime l'immunità antitumorale mediata dalle cellule T. Pertanto, le MDSC sfruttano percorsi multipli e non ridondanti per sopprimere le risposte immunitarie nel cancro e nelle infezioni croniche.

4|APPLICAZIONI CLINICHE DEL Β-BLOCCO ALL'IMMUNOTERAPIA DEL CANCRO

Data la convincente evidenza degli studi sui roditori che lo stress adrenergico e il rilascio di catecolamine svolgono un ruolo chiave nella soppressione dell'immunità tumorale, ci sono molteplici opportunità per indirizzare terapeuticamente questo percorso. Studi sui roditori hanno dimostrato che il beta-bloccante non selettivo propranololo, un farmaco cardiaco e cardiovascolare ampiamente utilizzato con un buon margine di sicurezza, può interrompere la via SNS-adrenergica-MDSC e alleviare la soppressione immunitaria del tumore.4,8,9,50 Per Ad esempio, in uno studio il trattamento con propranololo ha invertito il reclutamento di MDSC nei tessuti tumorali e linfoidi, ha rallentato la crescita dei tumori sottocutanei e ha bloccato le metastasi tumorali. tessuti.51-54 Simili effetti di potenziamento immunitario sono stati osservati quando il propranololo è stato co-somministrato con l'immunoterapia ICI (inibitore del checkpoint immunitario).4,26-28,55 È importante sottolineare che gli studi hanno anche dimostrato che l'attivazione farmacologica della via del SNS, utilizzando -agonisti come l'isoproterenolo, hanno stimolato la crescita tumorale associata a una maggiore mobilizzazione delle MDSC dal midollo osseo e all'accumulo nei tessuti tumorali. Questi risultati forniscono quindi ulteriori prove meccanicistiche che collegano la risposta allo stress adrenergico e la soppressione immunitaria del cancro.8

Diversi ampi studi retrospettivi hanno evidenziato i potenziali benefici della somministrazione di beta-bloccanti sulla sopravvivenza al cancro, anche se va notato che non tutti gli studi non hanno identificato un effetto protettivo.56-58 Inoltre, i dati dei modelli animali e i risultati degli studi clinici sull'uso di Il propranololo come immunoterapia adiuvante in combinazione con la radioterapia è stato recentemente pubblicato, suscitando un nuovo interesse per il propranololo come agente immunoterapico.59-63 funzionalità immunosoppressiva. L'attività di potenziamento immunitario di -blockade è stata segnalata anche quando utilizzato in combinazione con vaccini antitumorali e con ICI. Ad esempio, in numerosi studi sui roditori, è stato dimostrato che l'innalzamento della temperatura ambiente alla temperatura termoneutrale dei roditori (ad es. 30°C) aumenta l'efficacia dell'immunoterapia con ICI.16-18,20-22,25,26,64 prova che il blocco -adrenergico può essere uno strumento importante per stimolare l'immunità del tumore in una varietà di tumori. Tuttavia, è anche importante notare che non tutti i beta-bloccanti possono essere ugualmente efficaci nell'immunoterapia del cancro, poiché gli antagonisti più selettivi (ad es. e 2-antagonisti dell'AR come il propranololo.

Nuovi strumenti e approcci, tra cui immunoterapie mirate, sono in fase di sviluppo per i cani malati di cancro, e i cani sono ora ampiamente riconosciuti come un importante modello spontaneo di animali di grandi dimensioni per studiare nuovi approcci al trattamento del cancro negli esseri umani.65-68 Il valore dei cani come modello di cancro immunitario deriva in parte dal loro sistema immunitario "istruito", scolpito da precedenti vaccini, infezioni ed età, proprio come il sistema immunitario umano. Inoltre, il comportamento biologico del tumore nei cani assomiglia più da vicino alle risposte del cancro umano, in particolare per quanto riguarda i processi metastatici del tumore.68 Ad esempio, il modello del cancro canino è stato utilizzato per studi di immunoterapia nel cancro alle ossa e nel cancro al cervello.69-74

Sebbene la maggior parte delle ricerche sulle MDSC continui a essere condotta su esseri umani e topi, lavori recenti hanno evidenziato le opportunità per ulteriori studi da condurre sui cani. Ad esempio, le concentrazioni di MDSC sono positivamente correlate con il carico di cancro mammario nei cani, suggerendo una possibile opportunità di utilizzare i livelli di MDSC come biomarcatore per identificare i pazienti con livelli avanzati di malattia e metastasi.75 Anche i numeri circolanti di MDSC erano aumentati nei cani con melanoma. 39 Un rapporto di Goulart et al. ha descritto in modo completo le popolazioni di MDSC nei cani,76 includendo l'uso del sequenziamento dell'RNA delle popolazioni PMN-MDSC e M-MDSC per definire ulteriormente le loro proprietà immunologiche.40 Oltre a stimolare la metastasi del cancro, le MDSC sono state anche implicato nella promozione dell'angiogenesi tumorale e dell'immunosoppressione tumorale nel carcinoma mammario canino, in parte attraverso le vie di segnalazione STAT3.75

Diversi studi hanno esaminato l'uso del propranololo come agente riproposto per il trattamento del cancro nei cani. La maggior parte degli studi fino ad oggi si è concentrata sulle proprietà anti-angiogeniche del propranololo, per il trattamento del cancro aggressivo nei cani noto come emangiosarcoma.62,77 In vitro, il propranololo esercita una significativa attività anti-angiogenica sia contro le cellule endoteliali non trasformate che contro le cellule dell'emangiosarcoma .62 Per quanto riguarda l'uso del propranololo come farmaco immunomodulatore, abbiamo riportato di recente che il trattamento di cani con tumori cerebrali con propranololo (più losartan) e un vaccino antitumorale ha determinato un tasso di risposta obiettiva del tumore del 20%, senza trattamento aggiuntivo, insieme a un tasso di risposta biologica complessiva del 60%.78 Pertanto, vi sono prove cliniche che l'immunoterapia con propranololo può esercitare benefici clinici nei cani con tumori aggressivi e può anche funzionare come efficace vaccino adiuvante nei cani.

5|CONCLUSIONI

La nostra comprensione di come lo stress adrenergico cronico modella l'immunità tumorale è notevolmente migliorata negli ultimi anni. Sono stati identificati percorsi chiave che collegano le catecolamine e la segnalazione beta-adrenergica alla mobilizzazione delle MDSC e alla differenziazione mediata da STAT3-, che offre nuove opportunità per la manipolazione farmacologica del percorso SNS per l'immunoterapia del cancro. Dati preclinici e clinici da studi su roditori, cani e umani suggeriscono che il trattamento con un bloccante non selettivo (propranololo) può esercitare un'attività immunitaria antitumorale se usato da solo o in combinazione con radioterapia, terapia ICI e vaccinazione antitumorale. Questi risultati suggeriscono che il blocco adrenergico può essere una strategia efficace e prontamente implementata per migliorare il trattamento del cancro in generale, utilizzando farmaci riproposti o farmaci specificamente progettati per indirizzare i passaggi chiave nella cascata di segnalazione adrenergica.

DICHIARAZIONE DI CONFLITTO DI INTERESSI

Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse.

DICHIARAZIONE DI DISPONIBILITA' DEI DATI

Non applicabile.

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