Malattia renale cronica di eziologia sconosciuta (CKDu) in Sri Lanka: i cambiamenti ematologici e la pro-infiammazione suggeriscono probabili predittori di malattia avanzata, poiché gli esiti renali mostrano una normoalbuminuria prevalente

Astratto

La CKDu deve essere caratterizzata in aree fondamentali per migliorare la comprensione eziologica e la gestione della malattia. In uno studio trasversale, il profilo delle cellule del sangue e le citochine infiammatorie plasmatiche sono state seguite rispettivamente mediante analisi automatizzata e ELISA a sandwich. Stadi di sviluppo della malattia e proteinuria sono stati accertati da eGFR e UACR. Il confronto tra il controllo e gli stadi (ANOVA/MRT di Dunnett) ha rivelato cambiamenti tempo-specifici (p <0.{{10}}5), inclusa la diminuzione degli eritrociti (G5) e dell'ematocrito (G5), e aumento di MCHC (G3b, G4), MCV (G5) e MCH (G5). CKDu ha diminuito (p < 0.05) linfociti (G3b, G4, G5), monociti (G3b), MPV (G3b, G4, G5) e piastrine (G3b, G4) e aumento dei basofili (G3a, G3b, G4), N/L (G4) e PLR ​​(G4-G5). MCHC e le suddette variabili leucocitarie erano correlate (rho > ±{0.03, p <0.05, test di Pearson) con lo sviluppo della malattia. MCP-1 e IL-6 sono aumentati (p > 0,05) in G3b. Le analisi multivariate hanno confermato che MCP-1, linfociti e BMI erano correlati alla disfunzione renale, indicando infiammazione, immunità compromessa e atrofia muscolare come effetti della CKDu. La CKDu non proteinurica era prevalente (23,2-35,6% della CKDu totale) con (p <0,05) basofili elevati (G3a), N/L (G4) e linfociti impoveriti (G4). In entrambe le forme, G1-G2 non erano interessati e il primo cambiamento era rappresentato dai basofili G3a. I risultati suggeriscono che MCP-1, conta linfocitaria, N/L e PLR ​​possono verificare lo stadio e prevedere l'imminente ESRD in anticipo CKDu proteinurico.

Parole chiave

malattia renale cronica di eziologia sconosciuta; sviluppo di malattie renali croniche; ematologia; non proteinuria; proteina chemiotattica dei monociti-1; interleuchina-6; basofili; linfociti; rapporto tra neutrofili e linfociti; volume medio delle piastrine.

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introduzione

La malattia renale cronica di eziologia sconosciuta (CKDu) nello Sri Lanka è una nefropatia endemica nelle province centro-settentrionali e Uva del paese [1]. La CKDu è distinta in quanto manca di associazione eziologica con i fattori di rischio di inizio della CKD come il diabete mellito e l'ipertensione [2]. Tuttavia, obbedisce a criteri diagnostici basati su esiti renali scarsi in termini di velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) e rapporto tra albumina urinaria e creatinina (UACR) [3].

La CKDu precoce è caratterizzata da infiltrazione infiammatoria nel tubulointerstizio, tubulite, fibrosi e cicatrizzazione glomerulare [4] che progredisce verso la malattia renale allo stadio terminale (ESRD) probabilmente tramite ischemia cronica attribuita a danno interstiziale [5]. L'istopatologia e il danno tissutale indicano una componente infiammatoria nella progressione della malattia. Gli effetti della malattia renale cronica come l'anemia [6], l'immunità compromessa [7] e l'infiammazione [8] si manifestano nel sangue. In questo contesto, l'endemico CKDu in Sri Lanka deve essere caratterizzato per i cambiamenti pertinenti con i punti temporali di emergenza durante la progressione della malattia. I cambiamenti cellulari e biochimici del sangue intero sono facilmente rilevabili in modo che tale comprensione migliorerà le capacità di diagnosi e previsione, rafforzando al contempo la comprensione dell'eziologia. A tale scopo, lo studio ha seguito i cambiamenti nel sangue, nel profilo delle cellule immunitarie e infiammatorie e nei livelli di citochine durante la progressione della CKDu da buoni esiti renali (controllo) a malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Ha anche esaminato la dicotomia eziologica chiave di CKD, proteinuria e non proteinuria (normoalbuminuria) nella CKDu endemica dello Sri Lanka in un nuovo sforzo. La chiarezza, a questo proposito, è importante poiché l'albuminuria è un indicatore chiave nello screening e nella diagnosi della malattia renale.

Materiali e metodi

È stato condotto uno studio trasversale nell'area endemica di CKDu Girandurukotte/Mahiyanganaya (GK/MH) nella provincia di Uva dello Sri Lanka. A seguito del consenso informato, hanno partecipato allo studio (n > 205) volontari che erano presumibilmente sani o sotto controllo medico per CKD/CKDu diagnosticati (Schema 1). I partecipanti che presentavano fattori di rischio di inizio CKD (IRF) [9] prima della diagnosi iniziale con esiti renali scarsi sono stati considerati CKD ed esclusi. L'IRF è stato accertato mediante intervista del soggetto e comprendeva diabete, ipertensione, infezioni sistemiche, infezioni del tratto urinario, calcoli urinari, ostruzioni del tratto urinario inferiore e una storia familiare di malattia renale. Il sangue intero periferico (3-5 ml), l'urina spot e le informazioni demografiche sono state raccolte dal resto sotto controllo medico ed etico. La raccolta dei campioni è stata effettuata nel periodo 2017-2018 dello studio.

Schema 1. Ordinamento dei soggetti in gruppi di studio nell'area endemica di CKDu Girandurukotte/Mahiyanganaya, CKD: malattia renale cronica, eGFR: velocità di filtrazione glomerulare stimata (mL/min/1,73 m2), UACR: rapporto tra albumina e creatinina nelle urine (mg/g), G1-G5: stadi di sviluppo della CKD, ESRD: malattia renale allo stadio terminale, lo studio si è basato sulle determinazioni spot di eGFR e UACR.

Supplemento cistanche

1. Elaborazione iniziale del campione

Aliquote di sangue intero EDTA sono state spedite su ghiaccio per il conteggio delle cellule nello stesso giorno con un analizzatore ematologico automatizzato (HumaCount 5 L, Wiesbaden) presso un laboratorio commerciale. Il plasma e il siero sono stati ottenuti mediante centrifugazione (3000 rpm × 10 min a temperatura ambiente) di sangue intero EDTA e il sangue intero è stato lasciato coagulare (30 minuti a temperatura ambiente), rispettivamente. I supernatanti sono stati conservati su ghiaccio secco per il trasporto prima dello stoccaggio finale a -80 °C in un congelatore del laboratorio.

2. Marcatori di disfunzione renale

La creatinina sierica (sCr, mg/dL), l'albumina urinaria (mg/L) e la creatinina urinaria (mg/dL) sono state misurate rispettivamente mediante test enzimatico colorimetrico, immunoturbidimetrico e Jaffe (analizzatore di chimica clinica Mindray BS-200 , Shenzhen, Cina). La cistatina C sierica (sCysC, mg/L) è stata misurata (QR100- analizzatore di proteine ​​specifiche Heales, Shenzhen, Cina) mediante analisi turbidimetrica con lattice. Tutti i test hanno aderito alle rispettive misure e protocolli di controllo della qualità del produttore.

La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR, mL/min/1,73 m2) è stata calcolata mediante l'equazione di collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica (CKD-EPI) utilizzando sCr [10]. Inoltre, l'eGFR è stato anche stimato dalle equazioni, modifica abbreviata della dieta nella malattia renale (MDRD) da sCr, CKD-EPI da sCysC e CKD-EPI da sCr e sCysC come descritto altrove [10,11]. Il rapporto tra albumina urinaria e creatinina (UACR, mg/g) è stato stimato utilizzando l'albumina urinaria (mg/L) e la creatinina urinaria (mg/dL).

3. Classificazione dei soggetti in gruppi di studio

L'eGFR (CKD-EPI, sCr) e l'UACR sono stati utilizzati per classificare i soggetti in stadi di controllo e CKD in conformità con il protocollo accettato negli studi [3,12]. In breve, i soggetti CKDu verificati dall'IRF sono stati provvisoriamente ordinati per eGFR in gruppi di stadi CKD come G1 maggiore o uguale a 90, G2; 89–60, G3a: 59–45, G3b: 44–30, G4: 29–15 e G5 (malattia renale allo stadio terminale/ESRD) < 15. I soggetti agli stadi G1–G5 sono stati ulteriormente classificati come proteinurici (UACR Maggiore o uguale a 30), o non proteinurico (normoalbuminurico, UACR < 30) come descritto prima [13]. Il gruppo di controllo era costituito per avere eGFR maggiore o uguale a 90 e UACR < 30 e quindi avere una buona salute renale.

4. Misurazioni di citochine

Un intervallo di sei mediatori pro-infiammatori nel plasma è stato determinato mediante saggio quantitativo di immunoassorbimento enzimatico a sandwich (ELISA). kit di analisi ThermoFisher Scientific® (Waltham, MA, USA); BMS243-2, KAC1261, BMS228, BMS2034 e BMS281 sono stati utilizzati per interleuchina-1 alfa (IL-1), interleuchina-6 (IL-6), interferone -gamma (IFN- ), fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF- ) e proteina chemoattrattante dei monociti-1 (MCP-1) rispettivamente.

5. Statistico

Analisi Ciascuna variabile dipendente continua è stata testata per la significatività statistica tra i gruppi di controllo e di sviluppo della malattia e per l'associazione lineare con la progressione della malattia utilizzando l'ANOVA unidirezionale seguita rispettivamente dal test a range multiplo di Dunnett e dal metodo di correlazione di Pearson. La significatività statistica (p <0.05) nel confronto di gruppo era un prerequisito per qualsiasi variabile da testare per la correlazione. Sono state eseguite analisi multivariate per accertare le relazioni non lineari tra le variabili che mostravano una correlazione minima pari o superiore a r=±0.03 e p < 0,05 (test di Pearson) con uno qualsiasi dei marcatori di disfunzione renale di lo studio. Successivamente è stata eseguita l'analisi delle componenti principali (PCA) mediante matrice basata sulla correlazione per identificare le variabili raggruppate. È stato seguito dallo sviluppo di un dendrogramma a grappolo per la visualizzazione dei dati aggiuntivi, che coinvolge il collegamento completo e la distanza del coefficiente di correlazione. Ci si aspettava che la selezione progressiva delle variabili mantenesse il rigore ed evidenziasse alla fine i candidati marker più affidabili. Le procedure statistiche e il tracciamento sono stati condotti sul software statistico Minitab 17.

Pillole di cistanche

6. Valutazione della non proteinuria

Log10 trasformato eGFR e UACR sono stati tracciati per visualizzare concettualmente non proteinuria e proteinuria e sullo sviluppo della malattia. I dati del presente studio GK/MH sono stati proiettati con i dati dell'endemico CKDu Padaviya (PDV) nella provincia centro-settentrionale per confronto. Lo studio PDV è stato ratificato (RP/2015/04) dal comitato di revisione etica menzionato in precedenza (sezione 2) e presentava procedure di campionamento, analisi di mercato e selezione dei soggetti identiche allo studio GK/MH.

Discussione

I casi di CKD e CKDu coesistono nelle aree endemiche di CKDu dello Sri Lanka [1,14,15]. Poiché la CKD deriva dai suoi fattori di rischio iniziali [9], la mancanza di tale anamnesi nei pazienti con CKD/CKDu diagnosticati in ospedale è stata considerata come prova di un soggetto con CKDu. Il presente studio ha coinvolto volontari di tutti i livelli di sviluppo della malattia e sani, che sono stati ordinati su eGFR e verificati con UACR. Questo approccio ha consentito di seguire la progressione della malattia da buoni esiti renali (controllo normoalbuminurico con eGFR maggiore o uguale a 90) agli stadi CKD da G1 a G5 (ESRD) in un punto temporale in un disegno trasversale. Essenzialmente, eGFR, UACR e classificazione dello stadio stabilivano la disfunzione renale o l'asse di progressione CKDu che consentiva di studiare su di esso le variabili dipendenti.

Le variazioni ematologiche (p < 0.05) nello sviluppo della CKDu proteinurica sono iniziate con la conta dei basofili G3a e correlate con la progressiva disfunzione renale, suggerendo che l'insufficienza renale potrebbe essere la causa. Tali variabili in concerto possono costituire un predittore di stadi avanzati di CKDu soggetti a riproducibilità e diagnosi precoce. I candidati sono basofili G3a e MCHC G3b, linfociti, monociti, MPV e PCT e G4 N/L. In assenza di proteinuria, possono essere presi in considerazione i basofili G3a seguiti dai linfociti G4 e N/L.

Una tendenza cellulare comune era che un aumento di MCHC a G3b e G4 era seguito da una diminuzione dei globuli rossi a ESRD (p <0.05). Inoltre, all'ESRD, anche l'emoglobina totale (HB) e l'ematocrito (HCT) sono diminuiti (variazione intergruppo; p < 0.05 per ANOVA, p > 0,05 per MRT di Dunnett), mentre MCV e MCH era aumentato significativamente (p <0,05). I risultati confermano l'anemia, che è un esito di CKD [6,16]. I meccanismi plausibili includono la carenza di ferro ed eritropoietina e la riduzione della durata della vita degli eritrociti che emergono come complicanze [17]. Le tendenze temporali mostrano che i declini di RBC, HB e HCT si manifestano fino a ESRD/CKDu, senza alcuna associazione statistica con i marcatori di disfunzione. La larghezza di distribuzione dei globuli rossi (RDW) è una misura della variazione delle dimensioni dei globuli rossi. I pazienti con CKD hanno alti livelli di RDW [16] che si perpetuano attraverso gli stadi di CKD [18]. RDW inalterato in CKDu rimane intrigante nel presente studio.

Con la progressione della CKDu, le conte dei neutrofili e degli eosinofili non sono cambiate (p > 0.05), ma i numeri dei basofili sono rimasti costantemente alti a G3a, G3b e G4 e correlati alla progressione della CKDu. I basofili sono i principali mediatori cellulari delle reazioni di ipersensibilità di tipo I, quindi, probabilmente, le cellule possono avere un ruolo infiammatorio nella progressione della CKDu. N/L elevato è stato anche postulato come un indicatore di infiammazione che si associa a scarsi esiti renali [19], in particolare negli stadi avanzati di CKD [20]. Il valore prognostico di N/L, in particolare allo stadio 4 della CKD, è stato apprezzato [21]. Come mostrano i risultati, N/L è aumentato a G4 in correlazione con la progressione di CKDu nell'area GK/MH e potrebbe essere collegato a neutrofili inalterati e diminuzione della conta dei linfociti allo stadio.

Cistanche tubulosa

La conta dei linfociti del sangue periferico significativamente diminuita a G3b, G4 e ESRD era in correlazione con la disfunzione renale. La deplezione dei linfociti è coerente con l'immunodeficienza negli stadi avanzati della CKD [7,22-24]. L'aumento transitorio di MCP plasmatico -1 a G3b (Figura 2) e l'esaurimento dei monociti del sangue periferico (G3b) in correlazione con la disfunzione renale potrebbero essere correlati meccanicamente nel possibile caso di infiltrazione di monociti nel tessuto renale [25]. L'aumento di MCP-I plasmatico dovrebbe derivare dalla sovraregolazione dell'espressione piuttosto che da una scarsa clearance renale durante la malattia [26]. L'elevazione di MCP-1 è stata segnalata in associazione con una diminuzione di eGFR nella CKD [27]. Il picco plasmatico di IL-6 nei soggetti con CKDu in G3b è notevole in quanto è una citochina multifunzionale che ha ruoli modulatori su aspetti diversi ma sovrapposti della CKD, come l'anemia [28], la risposta di fase acuta, la differenziazione dei monociti in macrofagi, e risposte delle cellule T [29]. L'aumento dell'IL-6 plasmatico è comune nella malattia renale cronica e l'infiammazione cronica, la scarsa clearance renale e i fattori di stress emergenti possono essere gli induttori.

Gli stadi avanzati dell'insufficienza renale cronica influenzano l'integrità e la funzione piastrinica. Gli endpoint comuni sono le anomalie piastriniche [30] e la disfunzione piastrinica uremica [31]. Tra i soggetti con CKD, sono stati segnalati un MPV inferiore positivamente correlato all'eGFR [32,33] e una ridotta reattività piastrinica [33]. Riduzioni significative di MPV e PCT da G3b nel presente studio possono mostrare un'insorgenza di tendenze emorragiche molto prima dell'ESRD nello sviluppo di CKDu, suggerendo un valore predittivo delle variabili interessate. L'aumento del PLR è stato valutato per il suo ruolo infiammatorio e la sua comparsa negli stadi di pre-dialisi e ESRD [34]. Nei soggetti GK/MH CKDu da G4 in poi, la conta piastrinica non interessata (p > 0,05) può essere una ragione per un PLR elevato in presenza di linfociti impoveriti in concomitanza.

La considerazione di PCA e dendrogramma (somiglianza > 60 percento) conferma che MCP-1, linfociti totali e BMI sono i parametri individuali che seguono da vicino la disfunzione renale progressiva nella CKDu endemica. Il BMI ha mostrato una variazione intergruppo significativa (p < 0.05) mediante ANOVA senza conferma (p > 0,05) dall'MRT di Dunnett (dati non mostrati). Questo, insieme alle risposte N/L e PLR ​​(Figura 1, Tabella 1), che erano correlate con una somiglianza dell'83,9%, indica che l'infiammazione continua, l'immunità compromessa e l'atrofia muscolare assicurano il deterioramento della salute renale nell'ESRD.

La divisione di proteinuria e non proteinuria riflette due percorsi, che convergono nell'ESRD tramite danno tubulare e interstiziale [35]. Il primo comporta il riassorbimento dell'albumina dal filtrato glomerulare. Risulta nella generazione locale di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e nell'attivazione di agenti immunitari e infiammatori in modo sostenuto [35]. Il percorso non proteinurico sembra basarsi su fattori come l'iperfiltrazione nei nefroni [35], che è collegata a un basso numero di nefroni alla nascita. Tuttavia, resta da chiarire se tali fattori di rischio possano descrivere la CKDu. La revisione della letteratura ha convinto gli autori che la non proteinuria nella CKDu dello Sri Lanka non è stata né studiata né esaminata con attenzione. Curiosamente, la presenza di normoalbuminuria (23-35 per cento tra CKDu totale) nello studio suggerisce due eziologie sconosciute nello sviluppo di CKDu nel paese. I grafici concettuali derivati ​​erano coerenti tra le aree endemiche studiate. Fornisce la prova che la CKDu endemica a GK/MH e PDV comprende sia la malattia renale proteinurica che quella non proteinurica. È probabile che questa tendenza sia comune anche nell'intera area geografica di endemicità della CKDu. I soggetti G1 non proteinurici (UACR <30) erano inesistenti nei dati poiché G1 rappresenta eGFR maggiore o uguale a 90 e i criteri insieme classificano i casi tra i buoni esiti renali. Un soggetto ciascuno è stato identificato (n=1) a nonproteinuria/ESRD/CKDu in GK/MH (n=56) e PDV (n=41). La scarsità di casi di ESRD rispetto a proteinuria/ESRD (n=18 di GK/MH e n=33 di PDV) indica la probabilità che l'UACR possa aumentare verso gli stadi avanzati della non proteinuria. Le domande sul fatto che la CKD non proteinurica possa sviluppare proteinuria durante o prima dell'ESRD erano state sollevate prima [14].

La non proteinuria tra i casi di CKDu dovrebbe compromettere lo screening di comunità e la diagnosi iniziale della malattia renale cronica in base ai criteri attuali [36] come UACR maggiore o uguale a 30 punti solo per CKDu proteinurico. La pratica trascura CKDu e CKD normoalbuminurici. Il problema può essere aggirato affidandosi maggiormente alla misurazione seriale di eGFR e adottando un marcatore che è stato convalidato per il danno renale precoce. L'idea che la CKDu nello Sri Lanka associ tipicamente una proteinuria minima nelle fasi iniziali [37] può essere discutibile poiché la presenza di entrambe le categorie di CKDu può sottostimare la vera albuminuria nelle statistiche di gruppo. I risultati del presente studio hanno mostrato albuminuria tra la maggior parte dei casi di CKDu (64-76 per cento), che si estendeva da G1 a G5 (ESRD) in entrambe le aree endemiche studiate.

Le variazioni di basofili, linfociti e N/L nella non proteinuria e le loro associazioni con la disfunzione renale sembrano corrispondere alla proteinuria, considerando i punti temporali di emergenza durante la progressione della CKDu. Tuttavia, le conte invariate (p > {{0}}}.05) di MCP-1, IL{-6 e monociti/macrofagi nel sangue periferico durante la progressione della malattia indicano solo un'infiammazione moderata rispetto allo sviluppo della malattia proteinurica. Allo stesso modo, le variabili eritrocitarie/emoglobiniche e piastriniche non interessate (p > 0,05) nella non proteinuria suggeriscono un impatto minore sullo sviluppo della malattia rispetto alla malattia proteinurica. La scarsità di non proteinuria all'ESRD ha posto il vincolo nella verifica delle risposte ematiche associate, come l'anemia, nella fase finale.

Estratto di cistanche

Conclusioni

In particolare, circa un quarto delle persone affette da CKDu nelle aree endemiche dello Sri Lanka potrebbe essere normoalbuminurico, che è rimasto inalterato nonostante la progressione della malattia. Questo nuovo rapporto indica anche che lo screening e la diagnosi di comunità basati sull'albuminuria possono trascurare una frazione considerevole della malattia renale e sottolinea la necessità di un marker di disfunzione renale precoce per integrare l'eGFR e compensare il vincolo. I cambiamenti nella conta delle cellule del sangue periferico, negli indici e nelle citochine pro-infiammatorie sono emersi a metà dello sviluppo della malattia e non si sono qualificati come marcatori precoci. I cambiamenti, tuttavia, erano attributi della malattia avanzata. Le analisi hanno mostrato che il picco di MCP -1 a G3b, la deplezione dei linfociti che copre G3b-G5 e l'elevato N/L e PLR ​​a G4 e G4-G5, rispettivamente, potrebbero verificare lo stadio e prevedere l'ESRD nella CKDu proteinurica. Basofili G3a-G5 aumentati e MPV G3b-G5 diminuiti erano persistenti nella malattia avanzata e in associazione con disfunzione renale progressiva per essere ulteriori candidati come marcatori e predittori di stadio. Gli sforzi di riproducibilità, il chiarimento meccanicistico e i marcatori in concerto dovrebbero essere ulteriori direzioni.

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SH Nandana P. Gunawickrama 1, K. Imesha G. Hewavitharana 1, PG Chandra L. Nanayakkara 2 e KB Suneetha Gunawickrama 3

1 Institute for Combinatorial Advance Research and Education, General Sir John Kotelawala Defense University, Ratmalana 10390, Sri Lanka; kanchana.hewavitharana@yahoo.com

2 Dipartimento di Anatomia, Facoltà di Medicina, Università di Ruhuna, Galle 80000, Sri Lanka; pgclnana@med.ruh.ac.lk

3 Dipartimento di Zoologia, Facoltà di Scienze, Università di Ruhuna, Matara 81000, Sri Lanka; suneetha@zoo.ruh.ac.lk