Il progresso della diagnosi e del trattamento della glomerulosclerosi focale segmentale, capito in un articolo!

Panoramica FSGS

La FSGS è una sindrome clinicopatologica, che è una lesione dei podociti causata da eziologie singole o multiple. Al microscopio ottico, si manifesta principalmente come sclerosi focale (parte del glomerulo) segmentale (parte dell'ansa capillare) che coinvolge i glomeruli; al microscopio elettronico, è caratterizzato da una fusione dei processi del piede dei podociti e dallo spargimento di corpi cellulari; nelle manifestazioni cliniche, presenta spesso proteinuria massiccia o sindrome nefrosica che possono essere accompagnate da ematuria microscopica e vari gradi di insufficienza renale. Va notato che le caratteristiche epidemiologiche della FSGS possono verificarsi in tutti i gruppi di età.

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I tipi patomorfologici di FSGS includono il tipo periportale, il tipo apicale, il tipo cellulare e il tipo collassato. La prognosi della FSGS è correlata al tipo patologico, tra cui il tipo apicale ha la prognosi migliore e il tipo collassato ha la prognosi peggiore.

Diagnosi di FSGS: linee guida e pratica clinica

Per quanto riguarda la classificazione proposta di FSGS, KDIGO 2021 unifica la classificazione confusa della malattia. Le lesioni di diversi tipi di FSGS sono state osservate al microscopio ottico: (1) FSGS primaria, FSGS con scomparsa diffusa del processo del piede e sindrome nefrosica (spesso esordio improvviso). (2) FSGS secondario, costituito da alterazioni adattative dell'iperfiltrazione glomerulare virale, indotta da farmaci (nefroni normali o ridotti; perdita segmentale del processo del piede, senza proteinuria nell'intervallo nefrosico) di FSGS. (3) La FSGS ereditaria ha le caratteristiche di familiare, sindromica e sporadica. (4) FSGS di causa sconosciuta (FSGS-UC), che si riferisce alla cancellazione segmentale del processo del piede, proteinuria senza sindrome nefrosica e nessuna evidenza di cause secondarie e genetiche.

Le caratteristiche di vari FSGS. È anche menzionato nelle linee guida KDIGO 2021 che è necessario combinare le caratteristiche cliniche, la patologia e i geni del paziente per determinare in modo completo quale tipo di FSGS sia. (1) FSGS primaria: tutte le possibili cause identificabili devono essere escluse dalla diagnosi. (2) FSGS secondario: con o senza scomparsa diffusa del processo del piede. Qualsiasi malattia glomerulare caratterizzata da una distribuzione focale può essere secondaria a FSGS durante la fase di guarigione, assomigliando a una cicatrice sclerotica formata dalla guarigione della ferita. (3) FSGS ereditario: la maggior parte di essi è causata da mutazioni genetiche di podociti o proteine ​​​​correlate alla membrana basale. malattia renale), alcuni possono manifestarsi come sindrome multisistemica (occhio, orecchio e rene) e sono generalmente resistenti alla terapia immunosoppressiva. (4) FSGS-UC: alcuni FSGS non si manifestano come sindrome nefrosica e non vi è alcuna scomparsa diffusa del processo del piede al microscopio elettronico. Non sono noti fattori secondari o prove genetiche, che potrebbero essere causati da fattori secondari attualmente sconosciuti o mutazioni genetiche.

Clinicamente, gli indizi che tendono alla diagnosi di FSGS primaria sono esordio acuto, edema, proteinuria massiva, ipoalbuminemia, fusione massiva dei processi del piede; gli indizi che tendono alla diagnosi di FSGS secondaria sono lenta insorgenza insidiosa, albumina sierica normale e nessun edema evidente (può avere proteinuria massiva), lieve fusione del processo del piede, ipertrofia glomerulare, FSGS ilare. Quanto sopra esclude virus, farmaci e fattori genetici.

Per quanto riguarda la FSGS ereditaria, i test genetici per la FSGS negli adulti dovrebbero essere presi in considerazione nelle seguenti situazioni.

(1) Quando c'è una chiara storia familiare e/o caratteristiche cliniche che suggeriscono una malattia sindromica.

(2) Aiuta nella diagnosi, specialmente quando le caratteristiche cliniche di un particolare fenotipo di malattia non sono evidenti.

(3) Aiuta a ridurre l'esposizione agli immunosoppressori, specialmente quando i pazienti sono resistenti al trattamento.

(4) Determinare il rischio di recidiva della malattia dopo il trapianto di rene.

(5) Eseguire la valutazione del rischio per i potenziali donatori viventi di trapianto di rene o quando le mutazioni APOL1 sono altamente sospette.

(6) Assistere nella diagnosi prenatale.

Le linee guida KDIGO del 2021 hanno chiarito il processo di diagnosi differenziale per FSGS, come mostrato nella Figura 1. Ciò che deve essere considerato, nella diagnosi differenziale di FSGS, è perché la sindrome nefrosica piuttosto che la scomparsa diffusa del processo del piede dovrebbe essere utilizzata come base importante per distinguere FSGS primario e secondario? Questo perché la caratteristica tipica della FSGS primaria è la proteinuria massiccia improvvisa e la maggior parte dei pazienti con FSGS primaria presenta una sindrome nefrosica. Sebbene vi siano prove che alcune caratteristiche patologiche (come il tipo di ilo) possano essere associate alla FSGS secondaria, il valore dell'attuale classificazione istopatologica per distinguere la FSGS primaria o secondaria non è riconosciuto. La scomparsa diffusa dei processi del piede è comune nella FSGS primaria, ma non è una lesione specifica e la FSGS primaria non può essere distinta dalla FSGS ereditaria. L'assenza di cancellazione diffusa non esclude completamente la FSGS primaria.

Trattamento di FSGS: linee guida e pratica clinica

Trattamento iniziale della FSGS primaria: steroidi. Le linee guida KDIGO del 2021 raccomandano corticosteroidi orali ad alte dosi come trattamento immunosoppressivo di prima linea per la FSGS primaria (1D).

La FSGS ha un certo tasso di remissione spontanea (20 percento), ma la prognosi renale di 10- anni dei pazienti con proteinuria a livello di sindrome nefrosica (NS) è significativamente peggiore di quella dei pazienti con proteinuria a livello non NS. La qualità delle prove per i corticosteroidi ad alte dosi per FSGS non era elevata, poiché le fonti di evidenza che hanno costituito la base per questa raccomandazione erano studi osservazionali negli adulti o RCT nei bambini. Nonostante i rischi associati all'uso di glucocorticoidi, il prednisone è ancora raccomandato come trattamento di prima linea per la FSGS primaria negli adulti, data l'efficacia del trattamento e il rischio di insufficienza renale in assenza di remissione della proteinuria. I glucocorticoidi possono avere un impatto maggiore su alcune popolazioni, comprese quelle obese, diabetiche, osteoporotiche o malate di mente. Gli effetti avversi del trattamento prolungato con corticosteroidi ad alte dosi devono essere discussi con questi pazienti e deve essere presa in considerazione una terapia immunosoppressiva alternativa con inibitori della calcineurina (CNI).

Trattamento di FSGS resistenti ai glucocorticoidi: CNI. Le linee guida raccomandano che per la FSGS primaria resistente agli steroidi, la ciclosporina o il tacrolimus siano raccomandati per almeno 6 mesi (1C).

Ciclosporina: ci sono 2 piccoli RCT che ne valutano l'efficacia in pazienti adulti con FSGS primaria resistente agli steroidi. La monoterapia con ciclosporina per 6 mesi è stata confrontata con la terapia di supporto in uno studio che includeva adulti e bambini con SRNS (inclusi MCD e FSGS primaria). Il secondo RCT includeva solo pazienti adulti con FSGS primario SR e confrontava il trattamento con ciclosporina con un placebo per 26 settimane. Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento con prednisone a basso dosaggio. La remissione è stata raggiunta rispettivamente nel 60% e nel 70% della popolazione in studio trattata con ciclosporina nei 2 studi.

Tacrolimus: non ci sono ancora RCT simili. Tuttavia, studi non RCT suggeriscono che il tacrolimus può essere utilizzato come alternativa alla ciclosporina. Uno studio ha osservato la remissione completa e parziale dopo 6 mesi di tacrolimus più corticosteroidi a basso dosaggio negli adulti rispettivamente con FSGS primaria e resistenza agli steroidi e resistenza o dipendenza dalla ciclosporina. Rappresentato per il 40% e l'80%, il tempo medio di remissione è di circa 3 mesi. Una diminuzione acuta e reversibile della velocità di filtrazione glomerulare si verifica in circa il 40% dei pazienti. Un altro studio prospettico ha valutato l'uso di tacrolimus negli adulti con FSGS primaria resistente agli steroidi e ha riscontrato un miglioramento del tasso di risposta globale a 48 settimane (tasso di risposta completa: 38,6%; tasso di risposta parziale: 13,6%). Il tempo medio di remissione è stato di 15,2 settimane.

Non ci sono confronti diretti tra ciclosporina e tacrolimus negli adulti con FSGS primaria resistente agli steroidi.

Uno studio non RCT ha mostrato che il tacrolimus rimaneva benefico nei pazienti che avevano una risposta inadeguata alla ciclosporina.

In particolare, il tasso di recidiva dopo il trattamento con CNI è elevato. Sebbene i CNI siano efficaci nell'indurre la remissione nei pazienti resistenti agli steroidi, le ricadute sono molto frequenti dopo l'interruzione. Il tasso di recidiva del trattamento con ciclosporina va dal 60% all'80%; anche il tasso di recidiva del tacrolimus è elevato e circa il 76% dei pazienti ha una ricaduta dopo l'interruzione del farmaco. Dati limitati sostengono una terapia CNI prolungata per ridurre il rischio di recidiva, soprattutto in presenza di prove insufficienti per una terapia immunosoppressiva alternativa e di un rischio significativo di recidiva. I pazienti in remissione completa e con evidenza di tossicità da farmaci hanno richiesto riduzioni più rapide della dose di CNI.

Nel trattamento della FSGS-UC e della FSGS secondaria, gli immunosoppressori non devono essere utilizzati. I pazienti adulti con FSGS dovrebbero ricevere le cure di supporto necessarie come raccomandato per tutti i pazienti con proteinuria, compreso l'uso di bloccanti RAS, un controllo ottimale della pressione arteriosa e una dieta iposodica.

I pazienti con FSGS secondaria devono essere trattati sintomaticamente. Non ci sono prove di beneficio dall'uso di glucocorticoidi o altri farmaci immunosoppressori in questa popolazione. Esistono prove limitate per la gestione dei pazienti con proteinuria in range nefrosico senza NS e FSGS-UC. La Task Force raccomanda che questi pazienti ricevano cure di supporto come descritto sopra, monitorino lo sviluppo della sindrome nefrosica e considerino la possibilità di ripetere la biopsia renale se le caratteristiche cliniche cambiano.

Progressi nella diagnosi e nel trattamento basati sulla patogenesi della FSGS

Per la progressione della FSGS refrattaria, i farmaci includono l'anticorpo monoclonale umano CD20, l'anticorpo monoclonale anti-TNF, l'anticorpo monoclonale umano anti-TGF- 1, preparazioni di galattosio e abatacept. Un altro farmaco è Sparsentan, che è un doppio bloccante dell'endotelina più i recettori dell'angiotensina. Attualmente è in fase di ricerca clinica correlata. Studi clinici di fase II hanno dimostrato che questo farmaco può ridurre significativamente la proteinuria nei pazienti con FSGS. Inoltre, è ben tollerato ed è in corso il relativo studio clinico di fase III, che è uno studio comparativo con l'irbesartan, e vale la pena attendere con ansia i risultati dello studio.

Riepilogo e prospettive

Infine, il professor Zhang Chun ha riassunto 5 punti:

(1) FSGS è una sindrome clinicopatologica, che può essere suddivisa in 4 categorie: FSGS primaria, secondaria, ereditaria e inspiegabile. Le opzioni di trattamento per diversi tipi di FSGS sono completamente diverse.

(2) I test genetici possono essere eseguiti quando le condizioni lo consentono, il che aiuta a confermare la diagnosi, riducendo l'esposizione agli immunosoppressori e giudicando la prognosi del trapianto di rene.

(3) La terapia orale con glucocorticoidi ad alto dosaggio è raccomandata per la FSGS primaria. Se ci sono controindicazioni/intolleranza/resistenza ormonale, può essere utilizzata la terapia sostitutiva CNI (la terapia immunosoppressiva è sconsigliata per FSGS-UC e secondaria).

(4) Il livello di evidenza per altri medicinali alternativi (ACTH e rituximab) è basso e si attendono ancora studi RCT di alta qualità.

(5) L'efficacia di nuovi farmaci (Sparsentan, Ofatumumab, Abatacept) attualmente in fase di ricerca clinica è degna di nota.

Per quanto riguarda la futura direzione della ricerca sulla diagnosi e il trattamento della FSGS, il professor Zhang Chun ha aggiunto 2 punti:

(1) Identificare e convalidare i biomarcatori di FSGS primari, inclusa l'identificazione di agenti causali circolanti che hanno eluso l'identificazione per decenni.

(2) Sono necessari studi RCT, inclusa la valutazione dell'efficacia e delle reazioni avverse dei glucocorticoidi nel trattamento di adulti con FSGS primaria, compreso l'uso quotidiano e a giorni alterni di glucocorticoidi; determinare la continuazione ottimale della terapia con glucocorticoidi negli adulti con tempo di FSGS primario e confrontare i tassi di remissione, recidiva ed eventi avversi associati al trattamento a breve termine rispetto a quello a lungo termine con glucocorticoidi iniziali ad alte dosi; valutare l'efficacia dei CNI (con o senza glucocorticoidi) nel trattamento di adulti con FSGS primaria resistente agli steroidi L'efficacia e la sicurezza a lungo termine di altri farmaci su FSGS; il ruolo della plasmaferesi nel trattamento della FSGS dopo trapianto renale e la prevenzione delle recidive di FSGS.

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