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MV Blagosklonny*,1

Nel folklore slavo, Koschei l'Immortale era ossuto, magro e magro. La sua condizione era causata da una grave restrizione calorica (CR)? CR disattiva il bersaglio della via della rapamicina e rallentainvecchiamento. Ma l'effetto di allungamento della vita di una grave CR è limitato dalla fame. E se fosse Koscheianti etàla formula includeva rapamicina? E la rapamicina (o un altro rapalog) era combinata con farmaci comunemente disponibili come metformina, aspirina, propranololo, bloccanti del recettore dell'angiotensina II e inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina.

Morte cellulare e malattia (2014) 5, e1552; doi:10.1038/cddis.2014.520; pubblicato online il 4 dicembre 2014

Cistanche ha un effetto antietà

Fatti

La restrizione calorica disattiva mTOR e aumenta la durata

La rapamicina previene l'obesità e prolunga la durata della vita

Nelle fiabe, gli eroi longevi erano magri, magri e ossuti

Domande aperte

La loro magrezza e longevità erano dovute all'inibizione genetica di mTOR?

La magrezza e la longevità possono essere raggiunte dalla rapamicina?

Come combinare cinque clinicamente disponibilianti etàfarmaci con restrizione calorica?

Koschei l'immortale (un cattivo nelle fiabe russe, polacche e ucraine) era immortale, forte, ossuto e magro (Figura 1). Fu la sua passione per la giovane principessa Vassilisa, la Bella, che lo rese immortale? Ha perso l'appetito a causa del suo tragico amore? Oppure stava prendendo segretamente un rapalog come rapamyin (Sirolimus), Temsirolimus, Everolimus e Deforolimus. E Koschei ha beneficiato della benevola intolleranza al glucosio? O, al contrario, era ipersensibile all'insulina? Di seguito alcune risposte e successive domande.

La rapamicina previene l'obesità

Nei topi che seguono una dieta ricca di grassi, la rapamicina riduce l'obesità e previene l'aumento di peso.1–4 Nei ratti, la rapamicina (3 volte a settimana) ha ridotto l'aumento di peso correlato all'età.5 Inoltre, il trattamento cronico (quotidiano) con rapamicina riduce adiposità e peso corporeo.6,7 (In alcuni ceppi, il trattamento quotidiano cronico era associato all'insulino-resistenza (IR), ma più su quest'ultimo). Nell'uomo, la rapamicina riduce le dimensioni delle cellule adipose (adipociti) e il peso corporeo.5 Nell'uomo, il trapianto di rene è associato all'aumento di peso, che è prevenibile dalla rapamicina.8 Quindi, almeno a dosi elevate, la rapamicina può diminuire il peso guadagno in topi, ratti e esseri umani. Tuttavia, Koschei era insolitamente magro e non ci sono dati che la rapamicina possa causare una perdita di peso così grave.

Come la rapamicina previene l'obesità

un. La rapamicina aumenta la lipolisi, rilasciando acidi grassi dal tessuto adiposo.9–12

b. La rapamicina impedisce l'ingresso delle lipoproteine ​​nei tessuti.6

c. La rapamicina diminuisce la secrezione di insulina, prevenendo quindi l'obesità indotta da insulina.13

d. La rapamicina previene la differenziazione degli adipociti.10,14–16

La rapamicina aumenta e diminuisce la lipolisi, questo può portare a iperlipidemia (vedi per la spiegazione schema 2 in17). L'iperlipidemia (o dislipidemia) è un biomarcatore del trattamento con alte dosi di rapamicina ed evirolimus.9 La dislipidemia indotta da rapalog è un segno benevolo degli effetti terapeutici. In effetti, la rapamicina previene l'aterosclerosi.18–20

L'iperlipidemia è rapidamente reversibile.21 Alla fine, l'iperlipidemia scompare nonostante l'uso cronico di rapamicina.22 Degno di nota, l'iperlipidemia può essere ridotta da farmaci ipolipemizzanti, come mostrato nei pazienti con trapianto renale che stavano ricevendo rapamicina.23

Gli acidi grassi vengono bruciati dai muscoli (soprattutto durante l'esercizio fisico) e anche incorporati nelle lipoproteine ​​dal fegato.

Possiamo ipotizzare che la dislipidemia benevola possa essere ridotta da quanto segue:

un. Esercizio fisico (il muscolo brucia i lipidi).

b. Restrizione calorica.

Queste due previsioni devono essere verificate.

mTOR provoca obesità e IR. Il bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) è un percorso di rilevamento dei nutrienti.24–31

Nutrienti come glucosio, aminoacidi e acidi grassi attivano mTOR e aumentano anche l'insulina, che attiva anche mTOR.

Nel tessuto adiposo, mTOR promuove la differenziazione e l'ipertrofia degli adipociti, aumenta la lipogenesi (sintesi dei trigliceridi) e diminuisce la lipolisi (idrolisi dei trigliceridi), portando all'accumulo di grasso o all'obesità. In un circolo vizioso, l'obesità attiva mTOR.32,33

Per limitarne l'iperattivazione, mTOR blocca la segnalazione dell'insulina, causando IR.34–39 La rapamicina e la restrizione calorica (CR) possono invertire IR.32,34,40–49 Ad esempio, negli uomini sani, l'infusione di aminoacidi attiva mTOR causando IR. 44,46 La somministrazione di 6 mg di rapamicina prima degli aminoacidi previene l'IR.46 Degno di nota, l'IR e la sindrome metabolica sono multifattoriali.50–61

L'effetto incompreso: benevolo IR

L'argomento più comune contro la rapamicina è che provoca IR. In qualche modo, questa è l'unica voce che molti scienziati hanno sentito sulla rapamicina. In effetti, l'intolleranza al glucosio e l'IR sono state osservate in alcuni ceppi di roditori trattati quotidianamente con alte dosi di rapamicina.2,62-64 Tuttavia, ciò non era dannoso per la salute degli animali. Al contrario, l'IR era associato alla perdita di peso e/o alla durata della vita estesa. Inoltre, a differenza dei topi C57BL/6,64 topi HET3 geneticamente eterogenei con una dieta a base di rapamicina erano intolleranti al glucosio ma insulino-sensibili.65 Ironia della sorte, sebbene ritenendo che la rapamicina sia pericolosa, la maggior parte degli scienziati non conosce la differenza tra intolleranza al glucosio e IR. Sanno ancora meno delle classiche condizioni di spettacolare intolleranza al glucosio e IR. Claude Bernard (19° secolo) descrisse che durante la fame uomini e cani sviluppano un diabete reversibile da fame.66 Se un animale (o un essere umano) affamato consuma zucchero, questo zucchero apparirà nelle urine, costringendo l'acqua a seguirlo (poliuria). La parola "diabete" significa una maggiore quantità di urina (poliuria). E 'Mellitus' significa dolce. Questo sapore dolce era stato notato nelle urine dagli antichi greci. Quindi la fame è accompagnata dal sintomo più definitivo del "diabete mellito". Questa è una condizione reversibile per far fronte alla fame.

Perché la fame è manifestata da uno pseudodiabete benevolo?

Durante il digiuno, la lipolisi viene aumentata fornendo il 'carburante' (acidi grassi liberi e glicerolo) per i tessuti periferici. Il cervello dipende dal glucosio (e dai chetoni). Nel fegato, gli amminoacidi vengono convertiti in glucosio (gluconeogenesi) e gli acidi grassi in chetoni. Per risparmiare glucosio al cervello, la secrezione di insulina viene inibita ei tessuti periferici diventano insulino-resistenti. Bassi livelli di insulina e IR si manifestano come intolleranza al glucosio: se una persona affamata consuma glucosio, non viene metabolizzato dai tessuti, i suoi livelli ematici aumentano e il glucosio appare nelle urine. Inoltre, il fegato produce chetoni dai lipidi (per nutrire il cervello). La produzione di chetoni è un segno distintivo del diabete di tipo I. Lo pseudodiabete indotto dalla fame è benevolo perché è associato a mTOR inibito.67 Al contrario, nei tempi moderni, l'IR (come lo conosciamo) è associato all'obesità e porta al diabete di tipo II.40,13 Questo IR dannoso è associato a un eccesso -attivazione di mTOR einvecchiamento(Figura 2).

Limitazione delle calorie

La CR prolunga la durata della vita in numerose specie, dai vermi ai mammiferi.11,28,68–81 La CR previene le malattie legate all'età, inclusi cancro e sarcopenia.82–84 Mentre la CR moderata aumenta la sensibilità all'insulina, la CR grave provoca segni di IR.85 Tra le persone che avevano praticato una CR grave, il 40% delle persone con CR ha mostrato un'intolleranza al glucosio "simile al diabete".85 In teoria, la fame sarebbe benefica per la salute, ma non può durare abbastanza a lungo per una ragione ovvia: la morte per fame. Ma alte dosi di rapamicina possono simulare una grave CR senza un'effettiva carenza di nutrienti, privando così degli effetti dannosi della fame.

Koschei non era affamato

Sicuramente, Koschei non era morto di fame. Era bello e forte e questo non è compatibile con la fame. Il digiuno che si manifesta con il "diabete" (zucchero nelle urine) non può durare troppo a lungo per prolungare la durata della vita, ma può farlo la rapamicina. E poiché la rapamicina non diminuisce il consumo di cibo, può prolungare notevolmente la durata della vita, prevenendo moderatamente l'obesità. È importante sottolineare che la rapamicina aumenta la massa muscolare e ossea.86 Dato che Koschei era immortale, sano, forte (muscoloso) e ossuto, forse ha usato CR-mimetico come la rapamicina, piuttosto che una grave CR.

Rapamicina più CR moderato

Poiché la rapamicina inibisce mTOR ma non il consumo di cibo, si prevede che la rapamicina aumenti in modo sproporzionato la durata della vita rispetto ai suoi effetti moderati sul peso corporeo. Ad esempio, a basse dosi e frequenze, che non causano IR e altre alterazioni metaboliche, la rapamicina prolunga ancora la durata della vita nei topi.87 Come abbiamo discusso, il trattamento acuto con rapamicina aumenta la sensibilità all'insulina. Il trattamento a impulsi (intermittente) con rapamicina (una volta alla settimana o ogni due settimane o cicli brevi intermittenti) prolunga la durata della vita,88-93 mantenendo la sensibilità all'insulina.87 Nei topi C57BL/6 nutriti con una dieta ricca di grassi, rapamicina settimanale per 22 settimane hanno migliorato lo stato metabolico e immunitario. I topi trattati con rapamicina erano più magri e protetti contro IR e l'attività di mTORC2 era intatta.4 Quindi, l'allungamento della vita da parte della rapamicina può essere associato a sensibilizzazione IR o insulinica a seconda della dose e della frequenza di somministrazione. L'estensione della vita e gli effetti antitumorali sono stati rilevabili con la somministrazione a bassa frequenza, quando è stato osservato uno scarso effetto sul peso. Eppure Koschei era straordinariamente magro. Possiamo considerare due scenari. In primo luogo, potrebbe usare dosi molto elevate di rapamicina per sviluppare un "diabete simile alla fame", che può essere seguito da una perdita di peso. (Nota: la perdita di peso è un sintomo del diabete di tipo I). Sebbene alte dosi croniche di rapamicina in alcuni ceppi di topi causino IR, questo IR non ha raggiunto l'entità di uno "pseudodiabete mellito" conclamato. Secondo il secondo scenario, Koschei ha combinato la rapamicina con la CR standard (non la fame). Possiamo aspettarci che questo prolungherà la durata della vita ed eliminerà il tessuto adiposo. In accordo con il secondo scenario, Koschei era noto per essere avido, quindi CR è stato naturalmente aggiunto alla rapamicina. E non dovrebbe soffrire di poliurea simile al diabete perché non mangiava dolci o zucchero, ma invece la sua dieta consisteva in piccole quantità di carne (umana), pesce (sirena) e verdure fresche (ortica).

Ancora una volta su Benevolent IR

Al contrario, l'IR indotto da fame/rapamicina è associato a mTOR inibito (Figura 1). In tutti i modelli animali, la IR accoppiata a un mTOR basso è associata alla salute e all'estensione della durata della vita.67 La IR benevola e lo pseudodiabete sono un obiettivo del trattamento con rapamicina per la massima estensione della durata della vita? Oppure, dentro

contrasto, questo dovrebbe essere evitato? In altre parole, dovremmo usare dosi elevate di rapamicina al giorno o un trattamento a impulsi (intermittente).

A parte la domanda se l'IR indotta dalla rapamicina sia benevola o meno, non è chiaro quale sia il suo meccanismo esatto. In diversi studi, IR è stato accompagnato da basso o alto

attivazione di Akt da parte dell'insulina,64,94 mentre in altri studi la rapamicina ha promosso l'IR nonostante la normale attivazione dell'asse Akt.6 Nella coltura cellulare, la rapamicina inverte l'IR causata dal glucosio e non provoca l'IR anche con un uso cronico (2 settimane).95

Pertanto, i dettagli dell'IR indotto dalla rapamicina non sono ancora chiari. Ciò che è chiaro è che sia a dosi alte che basse, a somministrazioni croniche e intermittenti, la rapamicina prolunga la durata della vita e della salute nei topi. Inoltre, è stato assunto da milioni di esseri umani in dosi elevate ogni giorno, anche se all'inizio i pazienti trapiantati e malati di cancro erano in cattive condizioni di salute. Gli effetti collaterali più evidenti dei rapalog (rapamicina, tecrlolimus, everolimus) sono la prevenzione del cancro96–98 e la regressione dell'ipertrofia cardiaca nei pazienti sottoposti a trapianto di rene.99 I rapalog sono farmaci antitumorali.100–109

Rapalog come farmaci antietà

I nutrienti attivano la via mTOR, che guida la crescita e le funzioni cellulari, quindi la geroconversione e le iperfunzioni.110 A livello dell'organismo, mTOR guida la crescita nelle prime fasi della vita einvecchiamentopiù tardi nella vita.111,112 La rapamicina rallenta l'invecchiamento e prolunga la durata della vita nei topi.113–121 Qual è il meccanismo cellulare che consente alla rapamicina di rallentare l'invecchiamento dell'organismo? La rapamicina rallenta la geroconversione: conversione da quiescenza a senescenza irreversibile.122–130 La senescenza è caratterizzata da iperfunzione cellulare (ipersecrezione, ipertrofia, pro-infiammazione e così via.131–136 Questa iperfunzione cellulare causa anche una resistenza del segnale di feedback (come IR ) per limitare le iperfunzioni. Una combinazione di iperfunzioni e resistenza al segnale porta ad alterazioni dell'omeostasi e dà inizio a malattie legate all'età come obesità, aterosclerosi, ipertensione, neurodegenerazione, osteoporosi, sarcopenia.30,119,137,138 Il cancro è prevenibile dalla rapamicina.88,90,91, 96–98,136,139–146 La rapamicina previene le malattie legate all'età nei roditori dalla degenerazione maculare e dall'obesità al cancro e alle disfunzioni cardiache.142,146,147–152 La rapamicina estende anche la durata della vita nei topi normali e inclini al cancro, nonché nei topi prematuriinvecchiamentosindromi.93,153 In quest'ultimo caso, la rapamicina con una durata media della vita estesa più del 100 percento e una sopravvivenza massima del 4300 percento .153

La Formula Antietà

Koschei combatteva costantemente con i nemici. Quindi l'esercizio fisico faceva parte della sua vita quotidiana. Mobilitati dalla rapamicina, i lipidi possono essere bruciati dal muscolo durante l'esercizio fisico. Di per sé, l'esercizio fisico cronico inibisce mTOR e aumenta la sensibilità all'insulina.154 Pertanto, la rapamicina è stata combinata con una CR moderata (a base di verdure e pesce) e esercizio fisico.

Esistono diversi farmaci clinicamente approvati e ampiamente utilizzati che potrebbero essere aggiunti alla combinazione di rapamicina CR/esercizio. Includono metformina, aspirina, inibitori dell'angiotensina II e propranololo.

Quasi 50 anni fa è stato dimostrato che anche la fenformina e la metformina, farmaci antidiabetici che migliorano l'IR, rallentanoinvecchiamentoe prevenire il cancro nei roditori.100,106,155–163 Questi effetti sono stati spiegati dal punto di vista di mTOR, rivelando una logica per combinare rapamicina e metformina.164 Due agenti possono anche annullarsi a vicenda gli effetti collaterali. Ad esempio, mentre la metformina può aumentare la produzione di lattato, la rapamicina la diminuisce.165 La metformina previene anche il cancro e altre malattie legate all'età nell'uomo.166–174

L'aspirina, un agente antinfiammatorio, riduce la pro-infiammazione, un marker di senescenza, oltre a inibire l'iperfunzione delle piastrine del sangue e delle cellule endoteliali.133,175,176 Vi sono prove crescenti che l'aspirina sia benefica nella prevenzione dell'età multipla malattie correlate e loro complicanze.177–184 L'aspirina aumenta la durata della vita di topi maschi geneticamente eterogenei179 e anche nel verme Caenorhabditis elegans.185

L'angiotensina II attiva la via mTOR186 ed è coinvoltainvecchiamentoe malattie legate all'età nei mammiferi.187,188 L'interruzione del recettore di tipo 1 Ang II promuove la longevità nei topi. In

29 mesi, quando tutti gli animali selvatici sono morti, l'85% dei topi privi del recettore era ancora vivo. Questi topi AT1 − / − rimanenti sono vissuti per altri 7 mesi, con una durata della vita superiore del 26% rispetto ai controlli.189 Bloccanti del recettore dell'angiotensina II (ARB) (Valsartan, Telmisartan, Losartan) e inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (Captopril, Lisinopril , Enalapril, Ramipril) sono ampiamente utilizzati come terapia per l'ipertensione. L'inibizione a lungo termine dell'enzima di conversione dell'angiotensina o ARB raddoppia la durata della vita dei ratti ipertesi.190,191 Nei ratti sani (pressione sanguigna normale), il trattamento a lungo termine con enalapril riduce l'aumento di peso corporeo e prolunga la durata della vita.192 L'uso a lungo termine di ARB è associato con una minore incidenza di cancro

occorrenza, suggerendo così che gli ARB possono prevenire lo sviluppo del cancro.193

Il propranololo, un beta-bloccante non selettivo adrenergico, è ampiamente usato per trattare l'ipertensione e la cardiopatia ischemica. Inoltre, il propranololo previene il cancro194–197 e la steatosi epatica.198 Inoltre, la berberina e le statine199 possono essere incluse nelanti etàformula, soprattutto dato che le statine prevengono la dislipidemia indotta dalla rapamicina.23

Conclusione: lezioni apprese da Koschei

I creatori di fiabe hanno notato che la straordinaria longevità è associata alla magrezza, mentre le persone obese non vivono a lungo. Non è un caso che un altro personaggio dei racconti slavi, Baba Yaga la gamba ossuta (kostianaia noga), fosse estremamente vecchio e magro. Ha cucinato una pozione (зелье), ananti etàmistura, per Koschei e per se stessa. Ora possiamo comporre questa miscela usando i farmaci disponibili. La pietra angolare della formula è un rapalog come la rapamicina. Tuttavia, i gerontologi affermano che la rapamicina non può essere utilizzata negli esseri umani a causa dei suoi terribili effetti collaterali. Questa storia moderna sugli effetti collaterali della rapamicina potrebbe sorprendere i medici, che hanno prescritto rapamicina ed everalimus a milioni di pazienti in tutto il mondo. Ma i medici praticanti non leggono documenti scientifici di base. Perché questa disinformazione circola tra gerontologi e altri scienziati di base. Potrebbe essere perché Koschei e Baba Yaga erano malvagi e avevano lunghi capelli ricci (effetti collaterali). Oppure ci sono altri motivi. Ne discuterò nel prossimo articolo "L'umanità merita la rapamicina".

Conflitto d'interesse

L'autore non dichiara alcun conflitto di interessi.