Attivazione del complemento e microangiopatia trombotica associata a gammopatia monoclonale: una serie di casi nazionali francesi Ⅱ

Trattamento e risultati

I risultati per i singoli pazienti sono dettagliati inTabella 4. Quattro pazienti, di cui 3 con lesioni croniche della TMA, non hanno ricevuto un trattamento specifico. Tre di loro hanno richiesto emodialisi di mantenimento al follow-up. Un paziente è stato raggiuntomalattia renale cronica stadio 3dopo un follow-up di 7 mesi.

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Quattro pazienti hanno ricevuto scambi plasmatici da soli (n=2) o in associazione con steroidi (n=2). Tra questi, 3 richiestidialisiall’inizio del trattamento e hanno continuato a sottoporsi a dialisi durante il follow-up. Un paziente avevamalattia renale cronica stadio 2all’ultimo follow-up (7 mesi).

Sette pazienti hanno ricevuto eculizumab (da solo o doposcambio plasmatico terapeutico). Eculizumab è stato iniziato una mediana di 14 (intervallo, 6-38) giorni dopo la presentazione. Con l'uso di eculizumab, tutti i pazienti hanno avuto un miglioramento completo delle evidenze di laboratorio di TMA e 3 pazienti su 4 con manifestazioni extrarenali hanno mostrato un miglioramento dei sintomi. Tutti i 7 pazienti trattati con eculizumab hanno richiesto dialisi all’inizio del trattamento. All'ultimo follow-up, 4 dei 7 pazienti avevano interrotto la dialisi; i restanti 3 non hanno recuperato la funzionalità renale. All’ultimo follow-up, nessuno degli 11 pazienti trattati con plasmaferesi o eculizumab era deceduto.

Nove pazienti (38%) hanno ricevuto chemioterapia mirata al clone, somministrata con plasmaferesi (n=6) o trattamento con eculizumab (n=1). I disturbi ematologici in questi 9 pazienti erano gammopatia monoclonale di significato indeterminato (n=5), mieloma multiplo (n=2), leucemia linfocitica cronica (n=1) e macroglobulinemia di Waldenstrom (n=1). La chemioterapia era basata su agenti alchilanti (n=2) e/o inibitori del proteasoma (n=5), bendamustina (n=1) e/o rituximab (n=3) . All’inizio della chemioterapia, 6 pazienti necessitavano di dialisi. Uno è stato in grado di interrompere la dialisi dopo il trattamento.

Dopo un follow-up mediano di 17 (range, 2-216) mesi, 7 pazienti su 24 (29%) con TMA associata a gammopatia monoclonale erano deceduti, inclusi 6 che presentavano manifestazioni extrarenali alla diagnosi. Sei dei deceduti erano stati trattati con terapia diretta al clone. Morti precoci si sono verificate in 5 pazienti a seguito del peggioramento dei sintomi neurologici (n=2), progressione ematologica (n=1), complicazioni infettive della chemioterapia (n=1) e uncomplicazione cardiovascolaredurante la dialisi di mantenimento (n=1). Dopo 84 e 22 mesi, 2 pazienti sottoposti a dialisi di mantenimento sono morti rispettivamente per causa cardiovascolare e progressione della malattia ematologica. All'ultimo follow-up, 14 pazienti su 24 (58%) avevano raggiunto l'insufficienza renale. Nell'intera serie, la sopravvivenza renale mediana è stata di 20 mesi. Sei pazienti hanno ricevuto un trapianto di rene. I 2 pazienti che hanno ricevuto la terapia profilattica con eculizumab hanno avuto un allotrapianto funzionale dopo 5 e 6 anni di follow-up (pazienti 9 e 21) nonostante la persistente immunoglobulina monoclonale al momento del trapianto di rene. Dei 4 pazienti che non hanno ricevuto la profilassi post-trapianto con eculizumab, 2 hanno manifestato una recidiva precoce della malattia (a 1 e 2 mesi dopo il trapianto), mentre i restanti 2 pazienti avevano preservato la funzione del trapianto dopo 3 e 14 anni di follow-up.

Discussione

Descriviamo qui la clinica ecaratteristiche immunopatologiche, Compresoanalisi dettagliata del complemento, su 24 pazienti con TMA con coinvolgimento renale nel contesto della gammopatia monoclonale. Questa serie di casi retrospettivi evidenzia la gravità della malattia, con un'alta frequenza dimanifestazioni extrarenali(in particolare lesioni cutanee) e scarsa sopravvivenza renale e globale.

In the setting of monoclonal immunoglobulin, TMA may develop as a result of acquired ADAMTS13 deficiency in thrombotic thrombocytopenic purpura, secretion of vascular endothelial growth factor in POEMS syndrome, activation of the complement classical pathway in cryoglobulinemic vasculitis, infection, or side effects of anti–B-cell therapies (ie, proteasome inhibitors, bone marrow transplant).17,18 In the present case series, all these conditions were excluded. Complement studies identified several features that support a contribution from alternative complement and terminal pathway activation. These include low C3 and/or high sC5b-9 levels, biomarkers of complement activation in >75% of patients, and absence of C4 consumption in a large majority of patients. Interestingly, rare/pathogenic variants in complement genes that are known to be associated with aHUS were found in approximately 15% of the tested patients in this series, suggesting that-contrary to most cases of aHUS-genetic variation in complement genes is likely not the main culprit in monoclonal gammopathy–associated TMA. Anti–factor H antibodies were found in fewer than one-third of patients with monoclonal gammopathy–associated TMA, whose immunological characteristics differed from those of patients with acquired aHUS.19 Indeed, titers of anti–factor H antibodies were very low and did not result in quantitative deficiency in factor H. Furthermore, the pathognomonic homozygous deletion of CFHR1, present in >90% of patients with anti–factor H–mediated aHUS, was found in only 1 of 6 patients who tested positive for anti–factor H antibodies. In 2 patients with IgG1 monoclonal gammopathy, anti–factor H antibodies were of IgG3 isotype, showing that the anti–factor H activity was not mediated by the monoclonal immunoglobulin. Most importantly, in >Nell'80% dei pazienti con TMA associata a gammopatia monoclonale e bassi livelli di C3, il consumo di C3 è rimasto inspiegabile, data l'assenza di anomalie acquisite o genetiche del complemento identificate. Ciò ha suggerito un contributo di altre anomalie genetiche del complemento non descritte nella SEUa o un ruolo diretto dell'immunoglobulina monoclonale nell'attivazione del complemento, come in alcuni pazienti con glomerulopatia C3 associata a gammopatia monoclonale.20 Pertanto, abbiamo ipotizzato che nei pazienti con gammopatia monoclonale associata TMA, l'immunoglobulina monoclonale può indurre l'attivazione del complemento sulle cellule endoteliali, portando alla TMA. L'incubazione di siero umano normale addizionato con IgG totali purificate dal plasma di pazienti con TMA associata a gammopatia monoclonale ha portato ad un aumento dei depositi di C3 e C5b-9 sulle cellule endoteliali nel 57% dei casi testati, suggerendo un'immunoglobulina mediata dall'insulina iperattivazione del complemento. Da notare che i depositi di C3 e C5b-9 non sono stati osservati in presenza di IgG totali da donatori sani o da pazienti affetti da SEUa. Tuttavia, resta da dimostrare il contributo specifico delle immunoglobuline AP e monoclonali all'attivazione del complemento.

La TMA associata alla gammopatia monoclonale è una condizione estremamente rara, con solo 15 casi riferiti al nostro istituto per studi sul complemento negli ultimi 10 anni. Possiamo stimare che la frequenza della TMA associata a gammopatia monoclonale con coinvolgimento renale sia 13 volte inferiore a quella della aHUS a esordio nell’adulto e 4 volte inferiore a quella della aHUS nei pazienti di età superiore a 50 anni. Nel 2017, Ravindran et al hanno riscontrato una prevalenza simile del 21% di gammopatia monoclonale tra i pazienti affetti da SEUa di età superiore a 50 anni nel registro della Mayo Clinic.5 Sebbene il disturbo clonale sottostante sia benigno nella maggior parte dei pazienti, la presentazione clinica è particolarmente grave, con il 70% dei pazienti che necessitano di dialisi alla diagnosi e una sopravvivenza renale mediana di 20 mesi. La TMA associata alla gammopatia monoclonale è spesso una malattia sistemica, con frequenti manifestazioni extrarenali che possono influire negativamente sulla sopravvivenza globale. Da notare che il coinvolgimento cutaneo indicativo di TMA dovrebbe essere un segnale di allarme nei pazienti con immunoglobuline monoclonali perché può precedere lo sviluppo di TMA grave.

Il razionale per l’uso della terapia con plasma nella SEUa è la rimozione dei componenti mutanti del complemento o degli anticorpi anti-fattore H. Nelle patologie renali associate a MGRS, in particolare nella vasculite crioglobulinemica, la plasmaferesi viene avviata per eliminare l'immunoglobulina monoclonale patogena circolante. Sebbene le immunoglobuline monoclonali possano svolgere da sole un ruolo critico nella TMA associata alla gammopatia monoclonale, i nostri risultati suggeriscono che la clearance delle immunoglobuline monoclonali attraverso lo scambio plasmatico non è sufficiente per controllare la malattia a lungo termine. Nonostante l’efficacia di eculizumab nel controllo della TMA, tra gli 8 pazienti che hanno ricevuto eculizumab, l’inibizione del complemento non sembra migliorare significativamente la sopravvivenza renale. Sebbene non sia necessario trarre conclusioni definitive dato il numero limitato di pazienti, la mancanza di efficacia di eculizumab potrebbe derivare dalla sua ritardata introduzione, un fattore che è stato associato a esiti renali avversi nella SEUa.1 Tuttavia, i nostri risultati suggeriscono un effetto benefico sulla manifestazioni extrarenali, suggerendo che eculizumab dovrebbe essere preso in considerazione nei pazienti con malattia sistemica. Poiché i nostri risultati suggeriscono un legame patogeno tra l’immunoglobulina monoclonale e la comparsa della TMA, mettono in discussione anche l’uso della chemioterapia mirata ai cloni. Nella glomerulopatia C3 associata a immunoglobuline monoclonali, è stato dimostrato che la soppressione del disturbo clonale sottostante (quasi sempre plasmocitario) può costituire una strategia efficace poiché il rapido raggiungimento della risposta ematologica è fortemente correlato con il miglioramento della sopravvivenza renale senza ulteriori eventi avversi gravi.7 Nella presente serie di casi, tra i pochi pazienti trattati con chemioterapia mirata, 1 paziente ha mostrato una risposta ematologica parziale e 2 hanno avuto una risposta parziale molto buona, ma nessuno ha mostrato un recupero renale. A differenza della glomerulopatia C3, la TMA associata alla gammopatia monoclonale si manifesta con una funzionalità renale acuta e più gravemente ridotta, una differenza che potrebbe spiegare l’effetto meno pronunciato della risposta ematologica sugli esiti renali. Inoltre, due terzi dei pazienti trattati con chemioterapia sono morti, evidenziando la fragile condizione di questi pazienti. Da notare che, nella maggior parte dei casi, la morte non era direttamente correlata alla chemioterapia.

La nostra serie presenta diverse limitazioni, incluso il numero limitato di pazienti data la prevalenza estremamente bassa di TMA associata a gammopatia monoclonale. Il carattere retrospettivo del nostro studio ha reso difficile l’accesso a campioni di sangue sufficienti e l’esecuzione di analisi longitudinali. Pertanto, nonostante abbiamo fornito osservazioni che delineano un ruolo plausibile per la disregolazione del complemento nella TMA associata a gammopatia monoclonale, non abbiamo fornito prove specifiche che coinvolgano l'AP o dimostrino un collegamento diretto tra immunoglobulina monoclonale e lesioni endoteliali mediate dal complemento. La gravità delle lesioni renali combinata con quella che tipicamente è una ritardata introduzione di terapie potenzialmente efficaci rende difficile proporre linee guida riguardanti la gestione di questa condizione.

In conclusione, la TMA associata alla gammopatia monoclonale costituisce un’entità unica con scarsi esiti renali e frequente insorgenza di gravi manifestazioni extrarenali, in particolare lesioni cutanee. I nostri risultati suggeriscono che la TMA nel contesto dell’immunoglobulina monoclonale è probabilmente mediata dal complemento. Sospettiamo che la disregolazione dell'AP sia mediata dall'immunoglobulina monoclonale, ma il ruolo preciso dell'immunoglobulina monoclonale resta da dimostrare. Sono necessari studi prospettici collaborativi per determinare l’efficacia dei bloccanti del complemento o della terapia mirata ai cloni nella gestione della TMA associata alla gammopatia monoclonale.

Riferimenti

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5. Ravindran A, Go RS, Fervenza FC, Sethi S. Microangiopatia trombotica associata a gammopatia monoclonale.Rene Int. 2017;91(3):691-698. doi:10.1016/j.kint.2016.09.045

6. Schurder J, Rafat C, Vigneron C. Microangiopatia trombotica associata a gammopatia monoclonale dipendente dal complemento.Rene Int. 2017;92(2):516. doi:10.1016/j.kint. 2017.04.039

7. Chauvet S, p
emeaux-Bacchi V, Petitprez F, et al. Il trattamento del disturbo delle cellule B migliora gli esiti renali dei pazienti con glomerulopatia C3 associata a gammopatia monoclonale.Sangue. 2017;129(11):1437-1447. doi:10.1182/sangue-2016-08-737163

8. Goodship THJ, Cook HT, Fakhouri F, et al. Sindrome emolitico uremica atipica e glomerulopatia C3: conclusioni da a

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