Analisi completa delle differenze di sesso alla manifestazione della malattia nella glomerulonefrite ANCA-associata
Mar 17, 2022
La vasculite associata agli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) (AAV) è una vasculite dei piccoli vasi che colpisce più sistemi di organi, tra cui ilrene.Oltre alle indagini incentrate surenalerisultati, le differenze di sesso associate a risultati clinici e istopatologici distinti nella glomerulonefrite ANCA (GN) non sono state studiate sistematicamente. Pertanto, qui abbiamo mirato ad analizzare sistematicamente le differenze di sesso nei pazienti con AAV e ANCA GN comprovato da biopsia. Forniamo un'analisi completa di 53renebiopsie con ANCA GN retrospettivamente incluse tra il 2015 e il 2020 e hanno identificato specifiche differenze di sesso in ANCA GN per quanto riguarda i parametri di laboratorio e il punteggio sistematico direnaleistopatologia lesioni glomerulari e tubulo-interstiziali e manifestazioni extrarenali di AAV. Non è stata osservata alcuna correlazione tra sesso e decorso clinico di AAV a breve termine o gravità della malattia confrontando i parametri AAV generali. Le manifestazioni di AAV nelle femmine si sono verificate in età avanzata con un maggiore coinvolgimento articolare. Per quanto riguarda i reperti istopatologici, ancora una volta non abbiamo osservato differenze di sesso tra la classificazione ANCA GN, ma una correlazione significativa tra femmine e distinti reperti istopatologici con meno infiammazione tubulo-interstiziale e vasculite dei capillari peritubulari. Infine, abbiamo qui identificato meno associazioni tra gruppi di parametri clinici, di laboratorio e reperti istopatologici nelle femmine rispetto ai maschi. Questi risultati sono di grande rilevanza e migliorano ulteriormente la nostra comprensione delle differenze di sesso nella patogenesi di ANCA GN. Mentre gli studi futuri sulle differenze di sesso specifiche e le conclusioni in questi cluster sono cruciali, le nostre osservazioni supportano ulteriormente che le differenze di sesso sono rilevanti, influenzano parametri distinti e influenzano i parametri clinici, di laboratorio e i risultati istopatologici nell'AAV, in particolare ANCA GN.
Parole chiave:differenze di sesso, malattie autoimmuni, vasculite sistemica, vasculite ANCA-associata, rene, renale
CISTANCHE MIGLIORA LA MALATTIA RENALE/RENALE
INTRODUZIONE
Secondo la nomenclatura delle vasculiti della Chapel Hill Consensus Conference rivista nel 2012, la vasculite associata agli anticorpi anti-neutrofili citoplasmatici (ANCA) (AAV) è una vasculite dei piccoli vasi, che si presenta più frequentemente come poliangioite microscopica (MPA) o granulomatosi con poliangioite (GPA) ( 1, 2). Acutodanno renale(AKI) dovuta a glomerulonefrite ANCA necrotizzante e crescente (GN) è una comune e grave complicanza dell'AAV in quanto può causare una progressione cronicamalattie renali(CKD), stadio terminalemalattie renali(ESKD) o morte (3, 4). Diversi studi hanno studiato i determinanti direnalerisultati in ANCA GN, compreso il basalefunzione renalee lesioni istopatologiche (5, 6). La proteinasi 3 (PR3) e la mieloperossidasi (MPO) sono i due principali autoantigeni nei pazienti con AAV. I geni che codificano per questi autoantigeni sono espressi in modo anomalo nei neutrofili periferici di pazienti con AAV attiva (7). Meccanicamente, i neutrofili sono attivati da ANCA patogeni che causano il rilascio di citochine infiammatorie, specie reattive dell'ossigeno ed enzimi litici, con conseguente formazione eccessiva di trappole extracellulari di neutrofili (NET) (8-10). Gli ANCA patogeni, in particolare la proteinasi 3 (PR3-ANCA) e la mieloperossidasi (MPO-ANCA), innescano una risposta immunitaria deleteria con conseguente GN pauciimmune necrotizzante e crescente, una manifestazione comune di danno glomerulare nell'AAV (11 ). A differenza di molte altre malattie autoimmuni, l'AAV ha una leggera predominanza e una maggiore prevalenza di PR3-ANCA rispetto a MPO-ANCA nei maschi (12-16). Per quanto riguarda gli esiti, i maschi mostrano un rischio maggiore di progressione verso l'ESKD, specialmente nella classe a mezzaluna ANCA GN (16). Tuttavia, evidenze recenti suggeriscono che PR3-ANCA è più prevalente di MPO-ANCA nei maschi senza alcuna differenza di esito per quanto riguarda il sesso, potenzialmente attribuita al noto gradiente latitudinale della specificità ANCA (17, 18). Oltre alle indagini incentrate surenalerisultati, differenze di sesso in associazione con distinti risultati clinici e istopatologici in ANCA GN non sono state studiate sistematicamente (18). Pertanto, abbiamo analizzato sistematicamente le differenze di sesso nei pazienti con ANCA GN comprovato da biopsia, sottolineando i parametri di laboratorio, il punteggio sistematico direnaleistopatologia comprese lesioni glomerulari e tubulo-interstiziali e manifestazioni extrarenali di AAV.
CISTANCHE MIGLIORERA' L'INSUFFICIENZA RENALE/RENALE
METODI
Popolazione di studioUn totale di 53renebiopsie con ANCA GN presso l'University Medical Center Göttingen sono state incluse retrospettivamente tra il 2015 e il 2020, la coorte di pazienti era stata precedentemente descritta (19-25). Sebbene non fosse richiesta l'approvazione formale per utilizzare i dati clinici di routine, un parere etico favorevole è stato concesso dal Comitato Etico locale (protocollo n. 22/2/14 e 28/09/17). È stato valutato il Birmingham Vasculite Activity Score (BVAS) versione 3 (26). Le cartelle cliniche sono state utilizzate per ottenere dati su età, sesso, durata dell'insorgenza della malattia prima del ricovero, diagnosi (MPA o GPA) e risultati di laboratorio, inclusi gli autoantigeni ANCA sierologici predominanti (tutti i pazienti erano positivi per MPO-ANCA o PR{{13} }ANCA). La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) è stata calcolata utilizzando il ChronicMalattie renaliEquazione di collaborazione epidemiologica (CKD-EPI) (27). Il punteggio di fisiologia acuta semplificato (SAPS) II è stato calcolato secondo le linee guida pubblicate (28). Il requisito delle cure di supporto dell'unità di terapia intensiva (ICU) è stato definito al momento del ricovero; tutti i pazienti hanno richiesto un trattamento di terapia intensiva per più di 24 ore.Renalela terapia sostitutiva (RRT) è stata eseguita in modo intermittente in tutti i casi. Le indicazioni per la RRT includevano gravi anomalie elettrolitiche e acido-base, sovraccarico di volume o encefalopatia. Le comorbidità sono state valutate in base alla cartella clinica, nessuno dei pazienti aveva diabete mellito di tipo 1 o informazioni documentate su una storia familiare di diabete mellito.
Istopatologia renaleDuerenalepatologi (SH e PS) valutati in modo indipendenterenebiopsie e sono stati accecati all'analisi dei dati. A testarenela biopsia è stata regolarmente colorata per l'acido periodico Schiff, il tricromo di Masson, la colorazione d'argento, IgA, IgG e IgM per confermare l'ANCA GN autoimmune ed è stata anche valutata l'entità della fibrosi interstiziale/atrofia tubolare (IFTA). Inoltre, ogni glomerulo è stato valutato per la presenza di necrosi, mezzelune e sclerosi globale. Sulla base di questi punteggi, i sottogruppi istopatologici secondo Berden et al. in classi focali, crescenti, miste o sclerotiche (5). L'ANCArenalepunteggio di rischio (ARRS), secondo Brix et al. in basso, medio o alto rischio, è stato calcolato (6).Renele biopsie sono state anche valutate in modo analogo al sistema di punteggio Banff per la patologia dell'allotrapianto come descritto in precedenza (29). In breve, le lesioni del punteggio di Banff includevano infiammazione interstiziale (i), tubulite (t), arterite (v), glomerulite (g), fibrosi interstiziale (ci), atrofia tubulare (ct), ialinosi arteriolare (ah), capillare peritubulare (ptc). ), infiammazione totale (ti), infiammazione in aree di IFTA (i-IFTA) e tubulite in aree di IFTA (t-IFTA) (29). Il punteggio istologico sistematico delle lesioni tubulari acute (ATI) è stato valutato come descritto in precedenza (30, 31). In breve, alla semplificazione epiteliale e alla dilatazione tubulare, alla vacuolizzazione cellulare non isometrica, ai cilindri cellulari, globuli rossi (RBC) e ai cilindri ialini è stato assegnato un punteggio compreso tra 0 e 4 come percentuale dell'area corticale totale interessata della biopsia ( punteggio 0:<1%, 1:="" ≥1-10%,="" 2:="" ≥10-25%,="" 3:="" ≥25-="" 50%,="" 4:="">50 percento ). Inoltre, gli infiltrati di neutrofili, eosinofili, plasmacellule e cellule mononucleate (macrofagi e linfociti T) sono stati quantificati come una frazione dell'area totale.
Scambio plasmatico e terapia di induzione della remissioneI glucocorticoidi (GC) sono stati somministrati sia come terapia del polso per via endovenosa o per via orale con un programma di riduzione graduale. Al tempo direnebiopsia, tutti i pazienti hanno ricevuto GC e successivamente è stata avviata un'ulteriore terapia di induzione della remissione basata sulla conferma istopatologica di ANCA GN. Lo scambio di plasma (PEX) è stato somministrato durante il periodo di induzione a discrezione dei medici curanti. Rituximab (RTX) è stato somministrato in quattro dosi endovenose a 375 mg/m2 ogni settimana; RTX non è stato somministrato entro 48 ore prima del trattamento con PEX.
La ciclofosfamide (CYC) è stata somministrata in tre dosi endovenose fino a 15 mg/kg ogni due settimane e successivamente ogni tre settimane, aggiustate per età efunzione renale. La terapia di combinazione è stata somministrata in quattro dosi endovenose a 375 mg/m2 RTX ogni settimana e due dosi endovenose a 15 mg/kg CYC ogni due settimane. A discrezione dei medici curanti, la terapia di induzione della remissione dipendeva dai regimi precedenti e dai fattori individuali del paziente. RTX è stato preferito nei pazienti più giovani, con la tossicità come motivo principale di questa scelta (32). La profilassi per prevenire l'infezione da Pneumocystis jiroveci è stata somministrata secondo la pratica locale.
Metodi statisticiLe variabili sono state testate per la distribuzione normale utilizzando il test di Shapiro Wilk. I confronti statistici non erano formalmente potenziati o prespecificati. Le variabili continue non distribuite normalmente sono mostrate come l'intervallo mediano e interquartile (IQR), le variabili categoriali sono presentate come frequenza e percentuale. Per i confronti di gruppo, è stato utilizzato il test U di Mann-Whitney per determinare le differenze nelle mediane. I confronti non parametrici tra i gruppi sono stati eseguiti con il test del chi quadrato di Pearson. La correlazione di Spearman è stata eseguita per valutare la correlazione tra parametri clinici, di laboratorio e istopatologici e vengono mostrate le mappe di calore che riflettono i valori medi della r di Spearman, gli asterischi che indicano correlazioni significative. Le analisi dei dati sono state eseguite con GraphPad Prism (versione 8.4.3 per macOS, GraphPad Software, San Diego, California, USA). Sono state eseguite analisi di regressione multiple utilizzando IBM SPSS Statistics (versione 27 per macOS, IBM Corporation, Armonk, New York, USA). Abbiamo mantenuto le covariate significativamente associate alle misurazioni dei componenti del complemento in un modello di regressione multivariabile, limitando le covariate del modello per evitare l'eccesso di pugno del modello. Un valore di probabilità (p) di<0.05 was="" considered="" statistically="">
RISULTATIDescrizione delle caratteristiche demografiche e clinicheUn totale di 53renalesono state incluse biopsie con ANCA GN. Le caratteristiche di base della coorte sono mostrate nella Tabella 1. In questa coorte, 23/53 (43,4%) erano femmine, l'età mediana (IQR) alla diagnosi era di 65 (54.{7}}.5) anni e tutti i pazienti erano caucasici. L'esordio mediano della malattia (IQR) prima del ricovero è stato di 18 (7-46) giorni erenela biopsia è stata eseguita entro 6 ({1}}.5) giorni dal ricovero per confermarerenalecoinvolgimento di AAV. Sulla base delle caratteristiche cliniche, 26/53 (49,1%) pazienti sono stati diagnosticati come MPA e il resto come GPA. Un numero totale di 8/53 (15,1%) pazienti aveva una storia di vasculite. La BVAS mediana (IQR) era 18 (15-20.5). La mediana (IQR) SAPS II al ricovero era 24 (19-32) e 24/53 (45,3%) dei pazienti necessitavano di cure di supporto in terapia intensiva. C'erano 44/53 pazienti (83%) con qualche manifestazione extrarenale di AAV (31 con polmone, 9 con seno, 12 con articolazione, 4 con orecchio, 3 con occhio, 6 con nervo periferico e 9 con interessamento cutaneo) e 7/53 (13,2%) hanno avuto un'emorragia alveolare. Sulla base dei risultati di laboratorio, 26/53 (49,1%) erano positivi per MPO-ANCA e 27/53 (50,1%) positivi per PR3-ANCA. La peggiore eGFR mediana (IQR) all'esordio della malattia era di 19 (9.{44}}.2) ml/min/1,73 m2 e 16/53 (30,2 percento) richiedeva una RRT entro 30 giorni dal ricovero. I sottogruppi istopatologici hanno rivelato 17/53 (43,3%) a mezzaluna, 25/53 (49,1%) focale, 3/53 (5,7%) sclerotico e 7/53 (13,2%) ANCA GN di classe mista (5). ARRS era alto in 8/53 (15,1 percento), intermedio in 23/53 (43,4 percento) e ANCA GN di classe a basso rischio in 22/53 (41,5 percento) dei casi (Figura 1) (6).
Differenze di sesso tra caratteristiche cliniche e parametri di laboratorio alla manifestazione della malattia in AAVAbbiamo prima analizzato le differenze di sesso tra caratteristiche cliniche e parametri di laboratorio in AAV. Non è stata osservata alcuna correlazione tra sesso e sottotipo ANCA, decorso clinico di AAV a breve termine (insorgenza della malattia, ricovero o tempo direnebiopsia) o gravità (SAPS II, necessità di terapia di supporto in terapia intensiva o RRT entro 30 giorni dal ricovero). È interessante notare che le femmine erano significativamente più anziane al momento della biopsia nonostante l'insorgenza della malattia prima dell'ammissione fosse equamente distribuita (Tabella 2 e Figura 2A), implicando che la manifestazione di AAV nelle femmine si verificava in età avanzata. Sebbene l'attività della malattia sistemica valutata da BVAS non differisse, le femmine avevano un coinvolgimento significativamente maggiore dei nervi articolari e periferici tra le manifestazioni AAV extrarenali (Tabella 2 e Figura 2A). Molteplici analisi di regressione hanno confermato che i parametri identificati età e coinvolgimento articolare sono stati attribuiti indipendentemente alle donne (Tabella 3). Al contrario, non abbiamo osservato alcuna associazione specifica per sesso tra parametri di laboratorio sistemici e urinari, inclusi gli autoanticorpi ANCA predominanti (Tabella 2 e Figura 2B). In sintesi, non abbiamo osservato differenze di sesso tra i parametri AAV generali, ma le manifestazioni di AAV nelle femmine si sono verificate in età avanzata con un maggiore coinvolgimento delle articolazioni.
Differenze di sesso tra reperti istopatologici all'esordio della malattia e scelta della terapia di induzione della remissione in ANCA GNSuccessivamente abbiamo analizzato le differenze di sesso tra i risultati istopatologici nell'ANCA GN pauci-immune (Figura 3A). Il numero di glomeruli normali, necrosi glomerulare, mezzelune o sclerosi non differiva per quanto riguarda il sesso, riflesso anche dal punteggio ANCA GN (Tabella 4 e Figura 3B) (5, 6). È interessante notare che le femmine avevano un'infiammazione interstiziale significativamente inferiore (i) e una capillare peritubulare (ptc) tra le lesioni tubulo-interstiziali secondo il sistema di punteggio di Banff (Figura 3C) (29). Al contrario, non abbiamo osservato un'associazione tra sesso e lesioni ATI o infiltrati infiammatori (Tabella 4 e Figura 3C) (30, 31). Inoltre, la scelta della PEX e della terapia di induzione della remissione non differiva per quanto riguarda il sesso (Tabella 5). In sintesi, non abbiamo osservato differenze di sesso tra i punteggi ANCA GN generali o la scelta della terapia di induzione della remissione. È interessante notare che c'era una correlazione significativa con risultati istopatologici distinti tra cui una minore infiammazione interstiziale e manifestazione di vasculite nei capillari peritubulari nelle femmine.
Analisi cluster specifica per sesso per l'associazione tra parametri clinici, di laboratorio e reperti istopatologici alla manifestazione della malattia in ANCA GNInfine, abbiamo mirato a identificare le associazioni sesso-specifiche tra parametri clinici, di laboratorio e istopatologici in ANCA GN mediante un'analisi separata di femmine e maschi. Nel complesso, abbiamo identificato un'associazione significativa tra i parametri 208/3844 (5,4%) inclusi nelle femmine (Figura 4) rispetto ai parametri 302/3844 (7,9%) nei maschi (Figura 5). La ridotta associazione nelle femmine è stata attribuita a una minore correlazione tra gruppi di parametri clinici, di laboratorio, lesioni glomerulari e punteggio ANCA GN rispetto a tutti gli altri parametri inclusi (Tabella 6). In particolare, c'era un'associazione meno robusta del cluster tra parametri sierologici e clinici e punteggio delle lesioni glomerulari in ANCA GN (Figure 4, 5). Inoltre, c'era una bassa correlazione tra il cluster di punteggio glomerulare e le lesioni tubulointerstiziali in ANCA GN (Figure 4, 5). Pertanto, abbiamo identificato una minore associazione specifica femminile tra gruppi di parametri clinici e sierologici e risultati istopatologici in ANCA GN.
DISCUSSIONEQui forniamo un'analisi completa e identificate differenze di sesso specifiche in ANCA GN per quanto riguarda i parametri sierologici, il punteggio sistematico direnaleistopatologia comprese lesioni glomerulari e tubulo-interstiziali e manifestazioni extrarenali di AAV. Confrontando i parametri AAV generali, non abbiamo osservato alcuna correlazione tra sesso e decorso o gravità clinica di AAV a breve termine. Nella nostra coorte, le manifestazioni di AAV nelle femmine si sono verificate in età avanzata, come riportato in precedenza (33, 34). Inoltre, abbiamo osservato un maggiore coinvolgimento delle articolazioni e dei nervi periferici nelle femmine. Per quanto riguarda i risultati istopatologici, ancora una volta non abbiamo osservato differenze di sesso tra il punteggio ANCA GN generale, ma una correlazione significativa con risultati istopatologici distinti, inclusa una minore infiammazione tubulo-interstiziale nelle femmine.
Sulla base di precedenti osservazioni, in una coorte norvegese di pazienti con ANCA GN, i pazienti maschi con ANCA GN avevano un rischio significativamente più elevato di progressione verso ESKD rispetto alle femmine (16). La differenza di sesso più cruciale è stata riportata nella classe crescente ANCA GN, che rappresenta lesioni glomerulari attive e supporta il concetto che le differenze di esito osservate sono causate da differenze infiammatorie sesso-specifiche e risposte alla terapia immunosoppressiva. Al contrario, non è stata osservata alcuna differenza significativa specifica per sesso negli esiti ANCA GN combinando ESKD e morte come risultato composito in pazienti irlandesi e britannici con ANCA GN (18). Queste osservazioni potrebbero essere potenzialmente attribuite al noto gradiente latitudinale della specificità ANCA (17, 18). La nostra osservazione delle differenze sesso-specifiche nell'infiammazione tubulo-interstiziale è rilevante poiché l'infiammazione tubulo-interstiziale è stata precedentemente associata a lesioni glomerulari attive (35). Inoltre, l'infiammazione interstiziale è più pronunciata in MPO-ANCA che in PR3- ANCA GN, supportando ulteriormente l'ipotesi che le lesioni interstiziali differiscano tra i sottotipi ANCA GN (20, 35). Nel presente studio, non abbiamo osservato differenze sesso-specifiche per quanto riguarda il sottotipo ANCA. Tuttavia, è stata osservata una minore infiammazione interstiziale nelle femmine, a ulteriore supporto del fatto che il sesso può influenzare le manifestazioni e gli esiti dell'AAV. Sebbene siano disponibili solo dati limitati, è stato precedentemente dimostrato che lesioni infiammatorie distinte influiscono a lungo terminerenalerisultati in ANCA GN (36).
CISTANCHE MIGLIORA IL DOLORE RENALE/RENALE
Inoltre, abbiamo osservato un minor numero di manifestazioni di vasculite nei capillari peritubulari nelle femmine con ANCA GN. La prevalenza delle manifestazioni di vasculite interstiziale è stata descritta in un considerevole sottogruppo di pazienti con ANCA GN che varia dal 10 al 35 percento (35, 37-41). In generale, il sottogruppo istopatologico di ANCA GN in quattro classi (focale, crescente, mista e sclerotica) come definito da Berden et al. nel 2010 è stato proposto di prevedere a lungo terminerenaletassi di sopravvivenza (5). Tuttavia, a differenza della classificazione di Berden, Brix et al. nel 2018 ha suggerito il punteggio di rischio renale ANCA (ARRS) incorporando la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) al basale ai risultati istopatologici (percentuale di glomeruli normali, atrofia tubulare/fifibrosi interstiziale) per predire l'ESKD nei pazienti con AAV (6). Recentemente, è stato dimostrato che la vasculite interstiziale migliora la previsione dell'esito a lungo termine in ANCA GN in entrambi i sistemi di punteggio (42). Queste osservazioni sottolineano il ruolo patogeno della vasculite interstiziale in ANCA GN e i nostri risultati di manifestazioni di vasculite più minori nei capillari peritubulari nelle femmine migliorano ulteriormente la nostra comprensione delle differenze di sesso nell'AAV.
Infine, abbiamo identificato un'associazione meno pronunciata tra gruppi di parametri clinici e di laboratorio e reperti istopatologici in ANCA GN nelle femmine. C'era un'associazione meno robusta del cluster di sierologico con parametri clinici e punteggio di lesioni glomerulari in ANCA GN nella nostra coorte. Inoltre, c'era una bassa correlazione tra il cluster di punteggio glomerulare e le lesioni tubulo-interstiziali in ANCA GN. Sebbene gli studi futuri sulle differenze di sesso specifiche in questi cluster siano cruciali, queste osservazioni supportano ulteriormente che le differenze di sesso influiscono su parametri distinti. Inoltre, suggeriscono un'interazione tra parametri clinici, di laboratorio e reperti istopatologici nell'AAV, in particolare nell'ANCA GN.I principali limiti del nostro studio sono il suo design retrospettivo, il numero ridotto di pazienti e l'assenza di dati di follow-up a lungo terminerenalerisultati. Inoltre, qui abbiamo mirato a dati specifici del sesso raggruppando i dati associativi in relazione a parametri clinici, di laboratorio e risultati istopatologici in ANCA GN, richiedendo ulteriori indagini in relazione a parametri specifici. Tuttavia, qui forniamo un'analisi completa e identificate differenze di sesso specifiche in ANCA GN per quanto riguarda i parametri di laboratorio, il punteggio sistematico direnaleistopatologia comprese lesioni glomerulari e tubulo-interstiziali e manifestazioni extrarenali di AAV.
