COVID{0}} Effetti sul rene

Contatto:ali.ma@wecistanche.com

K. Amann1 et al

Abstract Oltre alle malattie polmonari,danno renale acuto(AKI) è una delle complicanze d'organo più frequenti e più gravi nella grave malattia da coronavirus 2019 (COVID-19). Il virus SARS-CoV-2 è stato rilevato nel tessuto renale. Pazienti con cronicorenemalattia (CKD) prima e in dialisi e in particolare i pazienti con trapianto renale rappresentano una popolazione particolarmente vulnerabile. Il numero crescente di pazienti infetti da COVID{0}} con coinvolgimento renale ha portato a un interesse in evoluzione per l'analisi della sua fisiopatologia, morfologia e modalità di rilevamento del virus nelrene. Intanto ci sono ampi dati da diverse autopsie erenestudi bioptici che differiscono per il numero di casi e per la loro qualità. Mentre il rilevamento diSARS-CoV-2L'RNA nel rene porta a risultati riproducibili, l'uso della microscopia elettronica per la visualizzazione del virus è difficile e attualmente discusso in modo critico a causa di vari artefatti. L'esatto contributo degli effetti indiretti o diretti sulrenein COVID-19 non è ancora noto ed è attualmente al centro di un'intensa ricerca.

Parole chiaveAcutorenelesione· Infezioni da coronavirus · Microscopia elettronica · Trappole extracellulari di neutrofili (NET) · SARS-CoV-2

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Informazioni generali su SARS-CoV-2 e COVID-19 Dall'inizio della pandemia di COVID-19, conoscenza del decorso, del coinvolgimento degli organi e della fisiopatologia della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS -CoV-2) l'infezione è aumentata rapidamente. Nell'infezione da SARS-CoV-2, le proteine ​​spike del virus si legano al recettore 2 dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE2) sulla superficie cellulare e vengono scisse dalle proteasi di membrana, consentendo al virus di fondersi con la cellula ospite [1 , 2]. SARS-CoV-2 si replica prima negli epiteli respiratori e in seguito potrebbe verificarsi l'infezione endoteliale [3]. Una discussione più dettagliata sulla SARS CoV-2 e sul coinvolgimento polmonare può essere trovata in altri articoli su questo numero speciale. Nei casi più gravi, la malattia può avere quattro fasi:

1. Infezione virale e replicazione,

2. Diffusione del virus,

3. Grave infiammazione sistemica e

4. Danno endoteliale sistemico, trombosi e danno multiorgano [4]

Oltre alle vie respiratorie e al sistema della coagulazione [5, 6], altri organi e soprattutto ilrenepuò essere influenzato [7]. Clinicamente, questo si manifesta principalmente sotto forma didanno renale acuto(AKI), la cui patogenesi è ritenuta multifattoriale. Le cellule renali possono essere infettate direttamente attraverso il recettore ACE2 2 (ACE2) [8], che è espresso sugli epiteli dei tubuli prossimali, sulle cellule epiteliali parietali e in alcuni casi sui podociti, e può probabilmente essere inibito dagli inibitori ACE2 [9]. Sono possibili anche alterazioni secondarie, ad es. nei disturbi della coagulazione e nell'ischemia. Alcuni di questi aspetti verranno discussi più dettagliatamente di seguito.

Sintomi renali nei pazienti COVID{0}} ospedalizzati Sintomi renali, in particolare AKI come sintomo clinico più comune direnecoinvolgimento, sono riportati nella natura letterale con entità variabile [10]. Riccardo figlio et al. [11] hanno riscontrato AKI in oltre il 20% dei pazienti trattati in un ospedale di New York (n= 5700), di cui il 3,2% richiede una terapia sostitutiva renale. Uno studio di Wuhan [12] ha riportato che circa il 20 percento dei pazienti in terapia intensiva COVID-19 con AKI sono diventati pazienti in dialisi. In un altro studio cinese [13] su 701 pazienti, il 43,9% dei pazienti ospedalizzati con COVID- 19 presentava proteinuria, il 26,7% aveva ematuria e il 13,1% aveva una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) < 60="" ml/="" min/1,73="" m2.="" successivamente,="" il="" 5%="" di="" questi="" pazienti="" ha="" sviluppato="" aki.="" i="" pazienti="" covid-19="" che="" sviluppano="" aki="" hanno="" un="" esito="" significativamente="" peggiore="" con="" un="" rischio="" di="" morte="" più="">

Sintomatologia renale COVID-19 in pazienti con malattia renale cronica e trapianto di rene

Cronico preesistenterenela malattia (CKD) sembra essere associata a un aumentato rischio di infezione e mortalità da COVID{0}} più gravi [13, 14]. Dal registro austriaco di dialisi e trapianto di rene, è noto che tra la metà di marzo e l'inizio di aprile 2020 il numero di pazienti positivi al COVID in questo registro è aumentato drasticamente, quindi è rimasto su un plateau elevato e recentemente è nuovamente aumentato. I pazienti con rene infetto da SARS-CoV-2 hanno mostrato un'elevata mortalità complessiva: 27,9% dei pazienti in dialisi e 6% direnei pazienti trapiantati sono morti o con infezione da COVID 19 secondo questo registro. Dei 18 decessi totali, 14 (77,7%) sono stati considerati il ​​risultato diretto dell'infezione da SARS-CoV-2. Questi risultati sono confermati anche dai dati del registro EDTA [14, p. 1540–1548], in cui viene sottolineata in particolare l'altissima mortalità del 44,3% dovuta a COVID-19 nel gruppo di pazienti trapiantati di rene maggiore o uguale a 75 anni. Ciò rappresenta un aumento della mortalità di 1,28- volte rispetto a una coorte di dialisi abbinata, rendendo i pazienti sottoposti a trapianto renale una popolazione particolarmente vulnerabile, presumibilmente a causa della malattia renale sottostante e di comorbidità multiple. Tuttavia, oltre all'aumento della mortalità, l'infezione da COVID-19 nei pazienti sottoposti a trapianto renale sembra avere anche altri effetti funzionali, come illustrato da numerosi casi clinici che sono stati ora pubblicati [15, 16].

Alterazioni morfologiche renali e fisiopatologia del danno renale in COVID-19

Cambiamenti specifici o lesioni morfologiche patognomoniche come in altre malattie virali, p. es., edema interstiziale diffuso e stravaso di eritrociti interstiziali nell'area della giunzione corteccia-midollo nella nefropatia da hantavirus, o caratteristici corpi inclusi di virus nucleari come nel polioma e nell'infezione da citomegalovirus, non sono presenti o hanno non è stato finora descritto nell'infezione da SARS-CoV-2 [17]. Negli studi pubblicati fino ad oggi, così come nelle nostre osservazioni, il danno epiteliale tubulo acuto di varia entità con tubuli dilatati, cellule epiteliali appiattite o vacuolate e materiale ispessito nel lume del tubulo sono le caratteristiche istologiche dominanti. Su et al. [18] hanno esaminato il tessuto renale di 26 pazienti con COVID-19, 9 dei quali avevano evidenze cliniche di danno renale. Il danno acuto dei tubuli prossimali con aumento della vacuolizzazione fino alla necrosi e gli aggregati eritrocitari nei capillari glomerulari e peritubulari sono stati i principali risultati della microscopia ottica, per cui alcuni casi hanno mostrato anche cilindri pigmentati. Nello studio autoptico di Menter et al. [19], sono stati analizzati i reni di 18 pazienti COVID{10}} deceduti e anche il danno tubulo acuto con radure dilatate, epitelio appiattito ed edema interstiziale è stato descritto come i risultati più frequenti. I pazienti dell'albero hanno anche mostrato piccoli trombi di fibrina nei capillari glomerulari, coerenti con la coagulazione intravascolare disseminata (DIC), come descritto anche nel contesto del coinvolgimento polmonare in COVID-19. In nessuno dei due studi sono stati osservati sanguinamento, alterazioni vascolari infiammatorie o nefrite interstiziale, ma ciò non esclude il coinvolgimento fisiopatologico dei processi infiammatori come l'aumento delle citochine o l'attivazione del complemento. Tuttavia, questi fattori sono difficili da dimostrare specificamente nei tessuti.

Recentemente, sono apparsi diversi articoli su riviste nefrologiche internazionali che si occupano di autopsia erenerisultati della biopsia in pazienti SARS-CoV-2 positivi [20-22]. Anche in questi studi è stato riscontrato un danno epiteliale acuto del tubulo, ma nella maggior parte degli studi non sono state osservate particelle virali caratteristiche, suggerendo una causa indiretta di AKI. In uno studio pubblicato di recente, Werion e colleghi [23] hanno esaminato 49 pazienti ospedalizzati e hanno riscontrato una specifica disfunzione dei tubuli prossimali in un sottogruppo, senza alcuna precedente malattia nota. Strutturalmente, è stato riscontrato un danno tubulo con perdita del bordo della spazzola, necrosi tubarica acuta, detriti intratubulari e ridotta espressione del recettore dell'endocitosi megalina nel bordo della spazzola. La microscopia elettronica ha rivelato particelle simili a virus nei vacuoli o nelle cisterne del reticolo endoplasmatico (ER).

La discussione sugli attuali paradigmi della fisiopatologia e del trattamento dell'AKI in COVID-19 è stata pubblicata da Ronco e Reis [24]. Oltre all'attacco virale diretto del localerenecellule attraverso il recettore ACE2, diversi fattori indiretti svolgono un ruolo, che è associato a danno renale secondario. Ad esempio, il coinvolgimento polmonare molto frequente in COVID-19 può portare a una ridotta saturazione di ossigeno nel sangue e quindi a un danno ischemico, in particolare dei tubuli prossimali molto dipendenti dall'energia. Inoltre, si può ipotizzare un'attivazione indotta da virus del sistema del complemento, che a livello sistemico o locale nel rene porta a infiammazione e danno cellulare attraverso il rilascio di mediatori come le citochine [25]. Tale attivazione del complemento potrebbe anche aumentare il danno ad altri organi e promuovere l'ipercoagulopatia, che può portare a trombi di fibrina arteriosa e coagulazione intravascolare disseminata (DIC), con conseguente riduzione della perfusione renale (Fig. 1b). I trombi arteriosi nei vasi polmonari portano a un aumento della resistenza polmonare e allo sforzo del cuore destro, che a sua volta promuove l'AKI nel sangue ipoossigenato. Inoltre, nel rene è stato descritto un ruolo fisiopatologico delle cosiddette trappole extracellulari dei neutrofili (NET) per il disturbo del microcircolo nei decorsi gravi di COVID-19 [26]. I pazienti con COVID-19 mostrano l'attivazione e la degranulazione dei granulociti neutrofili nel sangue e una maggiore formazione di NET, che a loro volta possono occludere completamente o parzialmente i vasi sanguigni e causare danni ai tessuti. Recentemente, tali cambiamenti sono stati dimostrati anche nei reni di pazienti deceduti con COVID-19 [26]. Un altro recente articolo di Schulte-Schrepping et al. [27] dell'iniziativa tedesca COVID-19 OMICS (DeCOI) indica anche un importante ruolo fisiopatologico dei granulociti neutrofili disfunzionali o una risposta immunitaria disregolata nell'infezione da COVID-19, il che potrebbe anche spiegare perché i pazienti con comorbidità come il diabete mellito e la compromissione della competenza immunitaria hanno un aumentato rischio di mortalità.

Inoltre, viene segnalata una possibile associazione tra la malattia da proteinuria glomerulare e l'infezione da SARS-CoV-2, nonché una possibile associazione con il genotipo renale APOL1 ad alto rischio [28]. Questi e altri risultati sono anche riassunti in un articolo di revisione [29, 30].

Diagnostica dell'agente patogeno SARS-CoV-2 su tessuto renale fisso

SARS-CoV-2 RNA può essere rilevato inrenetessuto e sembra essere attualmente il metodo di rilevamento dei virus più sensibile e specifico. Da un lato, è possibile utilizzare il metodo basato sulla PCR. Dopo l'isolamento dell'RNA dal tessuto (fresco o fissato in formalina e incluso in paraffina), sequenze di RNA specifiche di SARS-CoV-2 vengono rilevate in una reazione PCR simile a un test di striscio. Questo metodo è particolarmente adatto per un'elevata produttività e la conferma dell'infezione. D'altra parte, l'RNA virale può essere rilevato direttamente nella sezione del tessuto mediante ibridazione in situ (ISH). A tale scopo vengono utilizzate sonde complementari, che si legano in modo specifico all'RNA virale. Questo legame può essere visualizzato utilizzando i coloranti fluorescenti (FISH) o cromogeni (CISH) [15, 16]. Questo metodo è un po' più complesso ma offre un'analisi specifica della cellula della posizione del virus. È anche possibile analizzare altri geni (o proteine) in parallelo nella stessa cellula, ad esempio il recettore del virus ACE2, utilizzando ISH doppie o multiple (. Fig. 1a). Utilizzando questi metodi è stato possibile dimostrare che l'RNA di SARS-CoV-2 non si trova solo nel polmone ma, in misura minore, anche in vari altri organi, compreso il rene. Un documento pubblicato di recente ha confrontato i metodi di rilevamento del virus sul materiale cherosene e ha mostrato che il rilevamento del virus in situ sia a livello di RNA che di proteine ​​è solitamente più difficile nel rene che nel polmone [31]. Nello studio autoptico di Braun et al. [32], il rilevamento dell'RNA SARS-CoV-2 nel rene ha avuto successo nel 60% (38/63) dei pazienti. Questo risultato è stato associato a un'età più alta, un numero più elevato di comorbidità e una sopravvivenza del paziente ridotta.

Va menzionato anche l'esame ultrastrutturale mediante microscopia elettronica (EM) per il rilevamento del virus SARS-CoV-2.

Te EM è utilizzato come metodo standard in neuropatologia (e patologia cardiaca) per il rilevamento o la conferma di un'infezione virale come CMV o poliomavirus. Sebbene il rilevamento ultrastrutturale di SARS-CoV-2 nel tessuto umano, e in particolare nel materiale dell'autopsia, sia tutt'altro che banale, l'EM e anche metodi più specifici come l'immunogold EM o il correlative light microscopic EM (CLEM) hanno un possibile valore diagnostico [33]. Studi ben illustrati di Roufosse et al. [34] e Hopfer et al. [35] commentano i problemi di rilevamento dei virus da parte di EM e sottolineano vari artefatti che possono imitare le particelle di virus. Pertanto, è necessaria cautela quando si utilizza la microscopia elettronica per il rilevamento di virus o l'interpretazione di immagini e risultati al microscopio elettronico, poiché esistono numerose insidie ​​e strutture che sembrano molto simili alle particelle virali. Una discussione più dettagliata sui metodi di rilevamento può essere trovata anche in un altro articolo su questo numero speciale.

Infine, va menzionato che oltre ai metodi e agli aspetti tecnici eventualmente soggetti ad artefatti appena menzionati, è ancora necessario valutare criticamente i risultati attualmente disponibili suCOVID-19 e rene. La maggior parte di questi sono stati ottenuti in brevissimo tempo, pubblicati rapidamente e, almeno in alcuni casi, apparentemente senza un processo di revisione approfondito. Resta aperto quale di queste conoscenze resisterà all'esame critico in un numero maggiore di casi o con i controlli corrispondenti.

Conclusioni pratiche 4 Nel corso di una grave infezione con il virus SARS-CoV-2, si verificano spesso disfunzione renale e insufficienza renale acuta in pazienti con reni sani e soprattutto in pazienti conrenemalattia con danno cronico preesistente.

- L'insufficienza renale acuta è istomorfologica caratterizzata da grave danno tubulo acuto diffuso.

- Il modo in cui si manifesta la componente acuta dell'insufficienza renale non è stato ancora del tutto chiarito in dettaglio, ma è presumibilmente un'eziologia multifattoriale. Entrambi gli effetti virali diretti tramite il recettore 2 dell'enzima di conversione dell'angiotensina (recettore ACE2) presenti su numerosirenecellule ed effetti indiretti come perfusione alterata o attivazione di citochine e complemento potrebbero svolgere un ruolo.

A differenza di altro coinvolgimento renale nell'infezione virale sistemica, SARS CoV-2 non causa nefrite interstiziale acuta mediata dai linfociti T e sono state segnalate glomerulonefriti aspecifiche.

Conformità alle linee guida etiche Conflitto di interessi. K. Amann, P. Boor, T. Wiech, J.Singh, E.Vonbrunn, A.Knöll, M.Hermann, M.Büttner Herold, C. Daniel e A. Hartmann dichiarano di non avere interessi concorrenti.

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