Contatto:jerry.he@wecistanche.com

Tarek Benaeur1t,Raffaella Soleti2, più t◎,Maria Antonietta Panaro3,Maria Ester La Torre4,Vincenzo Monda45, Giovanni Messina 4 e Chiara Porro 4,*⑤

1 Dipartimento di Scienze Biomediche, College of Medicine, King Faisal University,

Al-Ahsa 31982, Arabia Saudita; tbenameur@kfu.edu.sa

2Univ Angers, Universite de Nantes, Inserm, CRCINA, SFR ICAT, F-49800 Angers, Francia;

raffaella.soleti@univ-angers.fr

3Biotecnologie e Biofarmaceutica Dipartimento di Bioscienze, Università degli Studi di Bari, 70125 Bari, Italia;

mariantonietta.panaro@uniba.it

4 Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Foggia,71121 Foggia, Italia;

esterlatorre@unifg.it (FUSIONE); mondavincenzo@gmailcom(VM);Giovanni.messina@unifg it(GM)5 Unità di Medicina Dietetica e Sportiva, Sezione di Fisiologia Umana, Dipartimento di Medicina Sperimentale,

Università della Campania Luigi Vanvitelli, 81100 Napoli, Italia Corrispondenza: chiara.porro@unifg.it t Questi autori hanno contribuito in egual modo a questo lavoro.

Cistanche ha un effetto antietà

Astratto: I nutrienti e i loro potenziali benefici sono un nuovo campo di studio nella medicina moderna per il loro impatto positivo sulla salute. La curcumina, il composto polifenolico giallo estratto dalla specie Curcuma longa, è ampiamente utilizzata nella medicina tradizionale ayurvedica per prevenire e contrastare molte malattie, vista la suaantiossidante, immunomodulatorie, antinfiammatorie, antimicrobiche, cardioprotettive, nefroprotettive, epatoprotettive, antineoplastiche e antireumatiche. Negli ultimi anni, le ricerche sulla curcumina si sono concentrate sulla sua applicazione all'invecchiamento e alle malattie associate all'età. L'invecchiamento è un processo fisiologico in cui si verifica una diminuzione della funzione cellulare dovuta a stimoli interni o esterni. Lo stress ossidativo è una delle cause più importanti dell'invecchiamento e delle malattie legate all'età. Inoltre, molti disturbi legati all'età come cancro, neuroinfiammazione e infezioni sono dovuti a un'infiammazione sistemica cronica di basso grado. La curcumina agendo su diverse proteine ​​può contrastare sia gli stress ossidativi che le infiammazioni. Nel cervello, la curcumina può modulare l'infiammazione indotta dalla microglia. Infine, nei tumori cerebrali, la curcumina può ridurre la crescita del tumore inibendo l'attività della telomerasi. Questa recensione sottolinea ilanti etàruolo della curcumina concentrandosi sul suo meccanismo per contrastare l'invecchiamento nel cervello. Inoltre, vengono discusse nuove formulazioni per aumentare la biodisponibilità della curcumina.

Parole chiave: curcumina; flavonoide naturale; anti età; neuroinfiammazione; telomerasi; antiossidante; antinfiammatorio

1. Introduzione

Al giorno d'oggi, le aspettative di vita umana sono in aumento e gli studi sulla biologia dell'invecchiamento stanno cercando di chiarire i processi biochimici e genetici che portano all'invecchiamento nel tempo e di trovare nuove strategie per contrastare questo processo.

L'invecchiamento è un processo in cui vi è un irreversibile e progressivo declino delle funzioni fisiologiche; questa perdita potrebbe portare alle più importanti malattie legate all'età, come malattie cardiovascolari, disturbi muscoloscheletrici e artrite, malattie neurodegenerative e cancro [1].

Sono stati identificati diversi meccanismi di invecchiamento, tra cui instabilità genomica, accorciamento dei telomeri, cambiamenti epigenetici, disfunzione mitocondriale, senescenza cellulare, esaurimento delle cellule staminali e alterata comunicazione intercellulare [2].

Negli ultimi anni sono stati pubblicati numerosi studi sulla nutrizione e il suo impatto sulla salute. Diversi studi hanno riportato che una dieta ricca diantiossidantie gli antinfiammatori possono diminuire il declino cognitivo legato all'età e il rischio di sviluppare varie malattie neurodegenerative.

La curcumina è un polifenolo dietetico naturale estratto dalla Curcuma longa Linn con diverse proprietà biologiche e farmacologiche tra cuiantiossidante, immunomodulante, antinfiammatoria, antimicrobica, cardioprotettiva, neuroprotettiva, epatoprotettiva, antineoplastica, antireumatica eanti età[3]. Il nome chimico della curcumina è 1,7-bis(4-idrossi-3-metossifenil)-epta-1,6-diene-3,{{ 9}}dione con formula chimica di C12H20O6; è formato da due anelli aromatici con un gruppo metossifenolico, attorcigliati con una catena di carbonio lineare, con una frazione , -insaturo -dichetone [4] (Figura 1).

Figura 1. Struttura chimica della curcumina.

La curcumina, come altri polifenoli, ha attività pleiotropica. Infatti, grazie alla sua capacità di interagire con molte proteine, la curcumina può indurre una risposta cellulare a stimoli esterni. Inoltre, la curcumina up- e downregola diversi miRNA e partecipa ai cambiamenti epigenetici nelle cellule [5].

L'invecchiamento è uno dei fattori di rischio per alcuni tipi di tumori e il tasso di cancro è più alto nelle categorie di età più anziane rispetto a quelle più giovani.

Diversi fattori potrebbero spiegare il legame tra cancro e invecchiamento: durante il processo di invecchiamento si assiste ad un aumento dello stress ossidativo e dei danni al DNA e alla senescenza cellulare; un progressivo decadimento della funzione immunitaria si verifica negli individui più anziani e la risposta immunitaria contro lo sviluppo di tumori può fallire [6].

In questa recensione, il nostro obiettivo è chiarire ilanti etàproprietà della curcumina nel cervello agendo su diverse proteine ​​bersaglio, inducendoantiossidanteed eventi antinfiammatori, modulando la neuroprotezione della microglia e infine agendo sulla telomerasi per arrestare la progressione del cancro. Inoltre, analizzeremo come superare alcuni limiti dell'applicazione clinica della curcumina rappresentati dalla scarsa biodisponibilità, bassa solubilità e stabilità correlata alla sua struttura idrofobica con strategie biotecnologiche innovative, come gli approcci basati sul nano delivery.

2. La biologia del processo di invecchiamento, i suoi segni distintivi e i biomarcatori

L'invecchiamento è un processo complesso derivato dall'interazione di diversi eventi, tra cui l'interferenza casuale, ambientale, genetica e/o epigenetica con le funzioni corporee [7,8]. L'invecchiamento è caratterizzato da una funzione fisiologica ridotta che colpisce la maggior parte degli organismi viventi, che è sostenuta da alterazioni all'interno delle vie molecolari ed è anche il fattore di rischio più profondo per un gran numero di malattie associate all'età prematura. Inoltre, l'invecchiamento è associato a cambiamenti sfaccettati che coinvolgono tutti i livelli dell'organizzazione del corpo umano. Ciò include disturbi neurodegenerativi, muscoloscheletrici, metabolici, cardiovascolari, del sistema immunitario e cancro che possono aumentare la vulnerabilità alla morte [1,9,10]. Tra l'invecchiamento cellulare e molecolare comunemente descritto, i segni distintivi sono l'instabilità genomica, l'attrito dei telomeri, le alterazioni epigenetiche, la perdita di proteostasi, il rilevamento dei nutrienti deregolato, la disfunzione mitocondriale, la senescenza cellulare, la comunicazione intercellulare alterata e il declino della funzione delle cellule staminali [2,11-13 ]. Infatti, il potenziale rigenerativo e riparativo di molti tessuti diminuisce con l'età a causa della ridotta capacità di diverse cellule staminali di riparare i tessuti [14]. Di conseguenza, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche invecchiate sarebbe compromesso. Nonostante i dati esistenti, non ci sono prove conclusive su quali cambiamenti molecolari, cellulari o fisiologici siano i fattori più importanti del processo di invecchiamento e/o come si influenzino a vicenda [15,16].

Nonostante gli attuali segni distintivi/marcatori dell'invecchiamento conservati, le conseguenze dell'invecchiamento possono variare non solo tra un singolo tessuto individuale ma anche tra gli individui. Sebbene in letteratura siano descritte le varie cause molecolari dell'invecchiamento con interazioni altamente complesse, la comprensione dei meccanismi fondamentali per molti percorsi non è ancora completamente compresa.

3. Ruolo antiossidante della curcumina

È stato ampiamente descritto che l'aumento dello stress ossidativo ha alterato la struttura e le funzioni di lipidi, proteine ​​e acidi nucleici, contribuendo così all'accumulo di proteine ​​disfunzionali e alla perossidazione lipidica. Il DNA nucleare e mitocondriale danneggiato porta in particolare alla disfunzione mitocondriale e alla morte cellulare [17,18]. A loro volta, queste disfunzioni non solo accelerano il processo di invecchiamento del corpo, ma contribuiscono allo sviluppo di un'ampia varietà di disturbi sia cronici che degenerativi, come malattie neurodegenerative (morbo di Alzheimer e morbo di Parkinson), demenza, cancro, aterosclerosi, obesità, diabete , malattie vascolari, osteoporosi, sindrome metabolica e invecchiamento [19,20].

In effetti, il danno causato dallo stress ossidativo è un importante segno distintivo dell'invecchiamento ed è considerato una componente essenziale delle vie patogenetiche di molteplici malattie legate all'età, nonché dello stato della malattia [21]. Inoltre, lo stress ossidativo è causato da uno squilibrio tra la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) nelle cellule e nei tessuti e la capacità dei sistemi biologici di disintossicare questi prodotti reattivi [22]. È importante sottolineare che il processo di invecchiamento può essere corretto da strategie ambientali, farmacologiche e nutrizionali [23].

Sorprendentemente, indagando il ruolo di sostanze naturali come la curcumina o derivati ​​con altoantiossidantepotenziale che contrasta lo stress ossidativo sembra essere un'efficace misura preventiva contro l'invecchiamento legato ai radicali liberi [24] (Tabella 1). Ciò fornirebbe un approccio evidente per potenziali terapie che possono promuovere un invecchiamento sano.

Un gran numero di studi ha evidenziato l'effetto protettivo della curcumina contro lo stress ossidativo e nitrosativo in più modelli cellulari e animali. Questo effetto è ottenuto attraverso i livelli ridotti di malondialdeide (MDA), carbonili proteici, tioli e nitrotirosina [25]. Inoltre, la curcumina ha stimolato le attività della superossido dismutasi (SOD) e della catalasi, la chiaveantiossidanteenzimi dei meccanismi di difesa contro i radicali liberi prodotti durante le reazioni metaboliche [26].

Lo stress ossidativo può essere ridotto mediante tre strategie principali: (1) ridurre l'esposizione a fattori ambientali; (2) abbassare lo stress ossidativo stabilizzando la produzione di energia mitocondriale e l'efficienza; (3) aumentando l'endogeno e l'esogenoantiossidantilivelli [27]. L'attività fisica è una di queste strategie note per contrastare gli effetti negativi dello stress ossidativo e ritardare l'invecchiamento. Infatti, l'esercizio fisico ad intensità da moderata a vigorosa per almeno 5 giorni a settimana, insieme ad un corretto stile di vita sono elementi critici per contrastare la tossicità e gli effetti dannosi dello stress ossidativo sulla salute aumentandoantiossidantelivelli [28]. Inoltre, è stato segnalato che un esercizio fisico moderato e regolare è terapeutico nell'invecchiamento e riduce i rischi di un gran numero di malattie legate all'età. Nonostante questi effetti benefici per la salute, un singolo esercizio fisico può aumentare il metabolismo, lo stress ossidativo, l'infiammazione e l'affaticamento muscolare subito dopo l'esercizio [29].

È stato dimostrato che le formulazioni nutraceutiche hanno unanti etàruolo e il loro consumo è altamente raccomandato come preventivoantiossidantestrumento, unitamente ad una costante ed adeguata attività fisica [30,31]. Grazie alla sua struttura chimica, la curcumina si è rivelata un eccellente spazzino di ROS e specie reattive dell'azoto (RNS) [32] e può attenuare o prevenire lo stress ossidativo e l'infiammazione indotti dall'esercizio, modulando gli enzimi GSH, catalasi e SOD e inibendo gli enzimi generatori di ROS come la lipossigenasi/cicloossigenasi e la xantina idrogenasi/ossidasi [31]. Ciò ha rafforzato la nostra convinzione che la curcumina sia il nutraceutico d'oro con un comprovato potenziale nel prevenire/ritardare l'insorgenza delle malattie legate all'età [33,34].

Studi controllati randomizzati condotti di durata superiore o uguale a 4 settimane per studiare gli effetti della supplementazione di curcumina sui biomarcatori dello stress ossidativo, inclusa l'attività della glutatione perossidasi (GPX) negli eritrociti, le concentrazioni sieriche di MDA e l'attività SOD hanno mostrato una significativa riduzione del livello circolante di MDA e un aumento significativo dell'attività SOD. Questo effetto di riduzione è stato osservato a dosi di curcumina maggiori o uguali a 600 mg/die [35].

Un ampio corpus di prove suggerisce che lo stress ossidativo promuove lo sviluppo dell'invecchiamento ovarico e dei suoi disturbi associati all'invecchiamento, inclusi l'accorciamento dei telomeri, la disfunzione mitocondriale, l'apoptosi e l'infiammazione. Ciò si traduce in un declino della fecondità correlato all'età negli animali umani e diversi [36]. La curcumina ha mostrato un effetto protettivo nelle ovaie coinvolgendo molteplici meccanismi [37]. Gli effetti e i meccanismi specifici hanno coinvolto i seguenti meccanismi: (1) alleviare il danno ossidativo ovarico, aumentare il fattore 2 correlato al fattore nucleare-eritroide-2-, eme ossigenasi-1(HO-1) , SOD e SOD1 riducendo la produzione di ROS e i livelli di MDA; (2) diminuendo i livelli di caspase-3 e -9; e (3) come agente antinfiammatorio, riducendo i livelli del marker infiammatorio come CRP, TNF- e IL-6. Questi risultati suggeriscono che la curcumina come modulatore dello stress ossidativo può rappresentare un intervento terapeutico per ritardare l'invecchiamento ovarico [37-42].

Come discusso in precedenza, l'invecchiamento è associato a vari cambiamenti nella struttura e nella funzione degli organi. Pertanto, l'invecchiamento renale è un processo multifattoriale e complesso caratterizzato da molti cambiamenti morfologici e funzionali. I fattori coinvolti nell'invecchiamento renale comprendono l'accorciamento dei telomeri, l'arresto del ciclo cellulare, l'infiammazione cronica, l'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone,antiossidantecapacità e lo sviluppo della fibrosi glomerulare. La curcumina mostra potenti effetti biologici e farmacologici sulla salute renale [43]. L'invecchiamento è un fattore di rischio indipendente che aumenta la probabilità di sviluppare malattie cardiovascolari, dovuto principalmente al rimodellamento delle arterie e allo sviluppo di disfunzioni vascolari endoteliali [44]. Un altro promettenteanti etàil potenziale dell'integrazione di curcumina è stato mostrato negli uomini sani di mezza età e nelle donne in postmenopausa. Infatti, 12 settimane di somministrazione di curcumina hanno migliorato la funzione endoteliale dell'arteria di resistenza aumentando la biodisponibilità di NO e riducendo lo stress ossidativo vascolare. Ciò suggerisce il ruolo critico della curcumina per mantenere sano l'endotelio vascolare con l'invecchiamento, un elemento fondamentale nella prevenzione dell'aterosclerosi e delle malattie arteriose [45]. Un altro studio fornisce ulteriore supporto sul ruolo della curcumina associato all'invecchiamento nei pazienti a rischio di malattie cardiovascolari attraverso la riduzione dei livelli sierici di colesterolo LDL e trigliceridi [46]. Determinare i benefici a lungo termine della curcumina nei pazienti con malattie cardiovascolari oa rischio di sviluppare disturbi cardiovascolari sembra una strada di ricerca promettente. L'invecchiamento accelerato indotto dallo stress ossidativo si traduce in differenze specifiche per sesso in termini di longevità e suscettibilità alla neurodegenerazione legata all'età. In ricerche precedenti, la curcumina ha dimostrato di prolungare la durata della vita del moscerino della frutta (Drosophila melanogaster) migliorando l'attività SOD [47]. Questi risultati sono stati corroborati da altri dati in cui le risposte in vivo specifiche per sesso indotte dalla curcumina allo stress ossidativo. Ciò include la protezione dal perossido di idrogeno e le alterazioni del comportamento di Drosophila melanogaster. Ciò può basarsi sull'espressione genica e supportare il ruolo antietà della curcumina in modo dipendente dal genere [48]. La curcumina appartiene alla classe degli agenti ormetici che stabilizzano Nrf2 e migliorano l'espressione di HO-1. La curcumina attiva la via Nrf2, che ha un ruolo fondamentale nell'attivazione di enzimi antiossidanti, come tioredossina reduttasi, Hsp70, sirtuine [49-52]. Inoltre, i risultati di un altro studio hanno riportato che la curcumina ha aumentato l'attività di diversi enzimi antiossidanti tra cui tiolo proteico, tiolo non proteico, GPx e SOD nei cani alimentati con curcumina al giorno 30 rispetto ai cani di controllo. Inoltre, il consumo di curcumina ha stimolato la capacità antiossidante nel siero dei cani e di conseguenza ha ridotto i livelli di ROS. La curcumina ha migliorato la salute degli animali, con particolare attenzione alla stimolazione del sistema antiossidante e all'evidenza di un effetto antinfiammatorio. Ciò ha suggerito che la curcumina esercita un effetto benefico sulla crescita, sulla salute e di conseguenza sul rallentamento dell'invecchiamento [53].

L'integrazione di curcumina accompagnata da un regolare esercizio fisico potrebbe potenzialmente rallentare l'invecchiamento e/o prevenire i cambiamenti funzionali e strutturali legati all'età indotti dallo stress ossidativo e i disturbi legati all'età. Nel complesso, questi risultati rafforzano il potenziale antiossidante della curcumina sulla funzione della salute degli organi nel contesto dell'invecchiamento (vedi Figura 2). Sono necessarie ulteriori indagini per svelare gli esatti bersagli molecolari e le vie di segnalazione responsabili degli effetti antiossidanti della curcumina in diverse popolazioni umane.

4. Ruolo antinfiammatorio della curcumina

L'infiammazione è una delle principali cause dell'invecchiamento, che è spesso associata a un processo di guarigione alterato [54]. In particolare, si ritiene che l'infiammazione di basso grado contribuisca sostanzialmente al processo di invecchiamento e si traduca in vari declini legati all'invecchiamento in molte funzioni d'organo [55,56]. Di particolare interesse, l'invecchiamento è caratterizzato da un accresciuto livello circolatorio di mediatori proinfiammatori, fenomeno che è stato definito “infiammatorio”.

Inoltre, è stato dimostrato che il microbiota intestinale e la dieta influenzano l'infiammazione di basso grado. Recenti scoperte suggeriscono interventi dietetici, inclusa l'integrazione di curcumina, come strategia per combattere l'infiammazione. È interessante notare che le proprietà di modulazione dell'età e gli effetti salutari della curcumina sono stati illustrati in diversi modelli cellulari e animali, tra cui C. elegans, Drosophila e topi. Come è stato chiaramente discusso in precedenza, è stato riscontrato che la curcumina estende sia la durata della salute che la durata della vita, bloccando principalmente la via proinfiammatoria più rilevante NF-kB [57] (Tabella 1).

Oltre alle prove ben documentate a sostegno delle numerose proprietà biologiche della curcumina nell'inibire l'infiammazione dipendente dalla segnalazione di NF-kB [34,58]. è stata descritta un'altra ulteriore implicazione nel ridurre l'intensità dell'infiammazione. Infatti, è stato dimostrato che la curcumina modula il fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), che caratterizza le cellule senescenti e contribuisce ad alimentare l'infiammazione [59,60].

È interessante notare che il trattamento a breve termine di cellule con basse concentrazioni di curcumina ha ridotto il livello di citochine proinfiammatorie secrete come IL-8 in cellule giovani normali [61]. Inoltre, dosi più basse di curcumina hanno aumentato la produzione di sirtuina, cioè deacetilasi NAD-dipendenti, e la sirtuina 1 ha ridotto l'infiammazione inibendo la segnalazione di NF-kB [62]. Si ritiene che la curcumina eserciti il ​​suo effetto in modo dose-dipendente e contesto cellulare sull'attività proteica coinvolta SASP.

In particolare, prove crescenti suggeriscono che la stimolazione ripetuta delle risposte immunitarie innate nel tempo [63] provoca lo sviluppo di infiammazioni. In questi contesti, sia un aumento del carico di cellule senescenti durante l'invecchiamento che un'iperstimolazione dei macrofagi nel tempo possono svolgere ruoli chiave del processo infiammatorio.

Rapporti recenti di studi randomizzati controllati condotti dal 2008 al 2020 hanno dimostrato che la curcumina era in grado non solo di modulare ilantiossidantema ripristinano anche la quantità, la qualità e lo stato funzionale-metabolico delle cellule immunitarie. Ciò fornisce supporto ad altri dati che mostrano parziale antinfiammatorio, immunotropico eantiossidanteattività dell'estratto di curcuma in vitro e in vivo. È stata segnalata un'ulteriore implicazione della curcumina nella modulazione dell'infiammazione correlata all'invecchiamento attraverso l'abbassamento del livello di CRP in modo dose-dipendente nel modello di ratto. Inoltre, i livelli di MDA e NO sono aumentati significativamente negli animali nutriti con curcumina [64]. Ciò ha rafforzato la nostra convinzione che la curcumina rallenti il ​​processo di invecchiamento sopprimendo gli indici infiammatori legati all'età.

Oltre al ruolo della via di segnalazione di NF-kB nel processo infiammatorio, è stato riscontrato che i livelli circolanti di MCP-1 aumentano con l'invecchiamento e sono considerati un potenziale biomarcatore dell'invecchiamento [65-67]. È interessante notare che gli effetti antinfiammatori della curcumina hanno dimostrato di comprendere l'inibizione della MCP-1 [33]. Altri effetti antinfiammatori hanno coinvolto la downregulation di mediatori infiammatori come l'attività COX-2, lipossigenasi, iNOS, MAPK, JAK e l'inibizione della produzione di TNF, IL-1, -2, {{ 12}}, -8 e -12, fattore inibitorio della migrazione dei macrofagi (MIF) [66].

Uno studio recente ha dimostrato che la curcumina non solo stimola ilantiossidantesistema e le reazioni ossidative ridotte nei cani, ma anche la conta leucocitaria ridotta, il che suggerisce lievi effetti antinfiammatori raggiunti nei cani alimentati con una dose di 30 mg di curcumina/cane/giorno [53]. Questi confermano risultati precedenti [67], in cui è stato osservato che gli agnelli nutriti con curcumina avevano leucociti, neutrofili e linfociti totali inferiori. Un effetto simile è stato riportato nei ratti trattati con 50 e 400 mg/kg di curcumina, indicando un notevole effetto migliorativo sulla salute e sulla risposta immunitaria [68]. Ciò indica l'importanza della curcumina nell'invertire le risposte infiammatorie e nel migliorare le prestazioni del sistema immunitario, svolgendo entrambi un ruolo critico nel miglioramento della salute e di conseguenza nel rallentare l'invecchiamento (vedi Figura 2).

5. Ruolo neuroprotettivo della curcumina

L'età avanzata è considerata un importante fattore di rischio di disfunzioni cognitive e malattie neurodegenerative. La senescenza cellulare stimola la secrezione di citochine proinfiammatorie che causano l'infiammazione cronica indipendentemente dall'attivazione del sistema immunitario. Questo fenomeno di infiammazione cronica del sistema che accompagna l'invecchiamento è chiamato "infiammazione", con conseguente morte e declino cognitivo [69-73]. Tra le sue molteplici proprietà, la curcumina è anche nota per le sue attività anti-aggregato proteico e neuroprotettiva che migliorano la prognosi di malattie neuroinfiammatorie di cui abbiamo discusso in precedenza [4,74] (Tabella 1).

Tuttavia, il principale ostacolo alla somministrazione di curcumina nel cervello è la barriera ematoencefalica (BBB) ​​[75]. Stanno emergendo potenziali applicazioni cliniche della nanocurcumina in grado di superare gli ostacoli terapeutici della curcumina libera e migliorare molte disfunzioni cellulari e d'organo legate all'invecchiamento [76].

L'invecchiamento potrebbe alterare drasticamente il microbioma intestinale e portare a cambiamenti deleteri nell'asse intestino-cervello [77] inclusi segnali endocrini, nutrienti, immunologici e neurali tra intestino e cervello attraverso il sistema nervoso enterico (ENS) e di conseguenza al sistema nervoso centrale multiplo (SNC) disturbi come sclerosi multipla, depressione, ansia [78]. Oltre allo sviluppo di vari disturbi degenerativi tra cui AD, PD, atrofia multisistemica (MSA), neuromielite ottica (NMO) e sclerosi laterale amiotrofica (SLA) [79] con l'età, queste perturbazioni potrebbero anche essere innescate indirettamente per stato di salute, crescente bisogno di farmaci come: FANS, antibiotici e malnutrizione [80,81]. Poiché l'asse intestino-cervello è legato alla neurodegenerazione, la curcumina esercita un effetto neuroprotettivo contro i disturbi neurodegenerativi ripristinando la funzione della barriera intestinale e un microbioma intestinale sano [82].

Lo studio degli effetti della curcumina sul cervello dei ratti diabetici ha dimostrato che il trattamento con la curcumina o l'analogo della curcumina A13 ha ridotto l'infiammazione inibendo la via canonica di NF-kB p65 e diminuendo il livello di TNF- e Cox-2 nel cervello dei ratti diabetici corteccia. La curcumina e l'A13 hanno ridotto lo stress ossidativo aumentando l'attività di SOD e hanno ridotto il livello di malondialdeide MDA nel cervello dei ratti diabetici [83]. Questi risultati evidenziano l'importanza dell'effetto neuroprotettivo della curcumina contro il danno cerebrale nei ratti diabetici regolando sia l'infiammazione che lo stress ossidativo. Ciò è coerente con i risultati precedenti in cui è stato dimostrato che la curcumina riduce significativamente l'espressione di mRNA di NF-kB e TLR4 e ha mostrato effetti protettivi contro la neurotossicità del glutammato nei ratti albini maschi [84].

È interessante notare che un altro studio che analizza gli effetti neuroprotettivi mediati dalla curcumina sull'invecchiamento cerebrale indotto dal D-galattosio in modelli in vitro e in vivo ha rivelato unanti etàeffetto attraverso la regolazione della perdita neuronale, l'apoptosi nell'invecchiamento cerebrale indotto dal D-galattosio e l'espressione di enzimi antiossidanti. [85].

Inoltre, la curcumina ha migliorato la lunghezza neuronale e la senescenza cellulare, l'espressione down-regolata di p16 e p21 e l'espressione sovraregolata diantiossidanteenzimi, inclusi SOD-1, GPX-1 e catalasi. La somministrazione di curcumina ha migliorato il deterioramento cognitivo e soppresso l'apoptosi nella corteccia cerebrale sottoregolando l'espressione di Bax e poli (ADP-ribosio) polimerasi e aumentando l'espressione di Bcl-2 [86]. Nelle malattie neurodegenerative, come AD, PD, SLA, la microglia svolge un ruolo importante inducendo stress ossidativo, squilibrio redox e neuroinfiammazione. Le microglia attivate sono rappresentate dai fenotipi funzionali M1 (pro-infiammatorio) e M2 (anti-infiammatorio) basati sulle molecole di superficie e sui profili di espressione delle citochine. Diversi prodotti naturali mostrano proprietà terapeutiche sulla microglia e di conseguenza prevengono le malattie neurodegenerative; agiscono inibendo la polarizzazione della microglia e la produzione di mediatori infiammatori. Nella microglia, la curcumina agisce su diversi bersagli molecolari. La curcumina ha inibito i legami del DNA di NF-kB indotti da LPS e della proteina attivatore-1 (AP-1) nelle cellule microgliali BV2 [87] diminuendo i mediatori infiammatori. Il recettore y attivato dalla proliferazione del perossisoma (PPARy) è un fattore di trascrizione e una proteina del recettore nucleare che regola le risposte infiammatorie nella microglia e negli astrociti [88] e quando viene attivato, PPARy sopprime la produzione di citochine proinfiammatorie e vie infiammatorie legandosi alla risposta del proliferatore del perossisoma elemento [88]. La curcumina attiva PPARy che riduce la produzione di citochine NF-kB in un modello murino di AD, in linee cellulari primarie ippocampali di ratto e astrociti primari [89]. Inoltre, il nostro gruppo ha scoperto che la curcumina sopprime la risposta infiammatoria indotta da LPS nelle cellule microgliali mediante la downregulation della via di segnalazione PI3K/Akt [90,91] e JAK/STAT/SOCS [92]. Inoltre, la curcumina induce mediatori antinfiammatori, come HO-1/NRF-2, riducendo di conseguenza lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione [93]. Il trattamento con curcumina ha migliorato la perdita e la degenerazione dei neuroni, inibendo anche la senescenza cellulare e lo stress ossidativo sovraregolandoantiossidanteespressione enzimatica in cellule SY5Y indotte da RA [94]. In linea con i risultati sopra descritti, l'effetto protettivo della curcumina contro il deterioramento cognitivo è stato dimostrato nel modello di deficit cognitivo indotto da diabete mellito/iperperfusione cerebrale cronica. Inoltre, il trattamento con curcumina ha attenuato la morte neuronale e soppresso la neuroinfiammazione indotta dall'attivazione della microglia [95]. Questi effetti protettivi hanno coinvolto la modulazione dei recettori scatenanti espressi sulla via delle cellule mieloidi 2 (TREM2)/TLR4/NF-kB. Il trattamento con curcumina ha ridotto la pirotosi dipendente dalla proteina 3 del recettore simile al nodo (NLRP3). [95]. Poiché è stato segnalato che la pirotosi NLRP3-dipendente è coinvolta nella progressione delle malattie neurodegenerative, questo risultato suggerisce che la curcumina può essere utile come strategia farmacologica per le malattie neurodegenerative. Sono necessari ulteriori studi per una migliore comprensione degli effetti promettenti della curcumina nella prevenzione della perdita neuronale e del declino cognitivo legati all'invecchiamento [96].

Tabella 1. Proprietà della curcumina.

6. Curcumina e telomerasi nel cervello

I ROS hanno indotto stress ossidativo, noto come un potenziale contributo al processo di invecchiamento che si manifesta sotto forma di danni causati dai prodotti del metabolismo energetico nei mitocondri [97] e che a loro volta portano all'accorciamento dei telomeri.

La telomerasi è presente in quasi tutti gli organismi eucariotici ed è stata studiata per la prima volta nei protozoi dal premio Nobel Elizabeth Blackburn, la sua importanza per la salute umana durante lo sviluppo, l'invecchiamento e il cancro è diventata presto evidente [98].

I telomeri sono sequenze di DNA ripetitive altamente conservate situate all'estremità dei cromosomi, che controllano la replicazione cellulare e contribuiscono a mantenere la stabilità cromosomica.

I telomeri diminuiscono di 50-200 basi dopo ogni round di divisione cellulare. Quando il telomero raggiunge una lunghezza minima critica, le cellule diventano senescenti. Le cellule in divisione esprimono la telomerasi, un enzima ribonucleoproteico che sintetizza e allunga il DNA telomerico [99].

La telomerasi umana contiene due subunità: il componente RNA della telomerasi umana (hTR; noto anche come hTERC) e la trascrittasi inversa della telomerasi umana (hTERT). hTR è composto da uno stampo di RNA complementare al 3/overhang dei telomeri [100]. hTERT agisce come subunità catalitica che aggiunge DNA telomerico alla sporgenza 3/ [101,102].

Il livello di espressione dell'mRNA di hTERT è altamente correlato all'attività della telomerasi cellulare [103], indicando che hTERT è essenziale per l'attività della telomerasi. Pertanto, sarà utile studiare il meccanismo alla base della regolazione hTERT al fine di sfruttare la telomerasi per la diagnosi e il trattamento del cancro.

La telomerasi è presente in circa il 90% delle cellule tumorali e dei tessuti tumorali, dimostrando che contribuiscono alla proliferazione infinita delle cellule tumorali [104]. È stato dimostrato che la curcumina ha effetti inibitori sulla telomerasi e induce l'accorciamento dei telomeri e l'apoptosi nelle cellule tumorali cerebrali. Inibizione della crescita indotta dalla curcumina e arresto del ciclo cellulare a G2/M nelle cellule di medulloblastoma e glioblastoma [105].

In vari tipi di cancro, è stato dimostrato che la curcumina mira selettivamente alle cellule che esprimono l'enzima telomerasi, rendendo queste cellule più vulnerabili alla citotossicità indotta dalla curcumina delle cellule tumorali. È importante sottolineare che lo studio sopra menzionato ha rivelato che l'azione complessa e diversificata della curcumina e la sua efficacia potrebbero dipendere dai tipi cellulari utilizzati. Gli studi a lungo termine sulle cellule tumorali cerebrali hanno evidenziato l'uso della curcumina come adiuvante per la terapia del cancro. L'accorciamento dei telomeri guida la senescenza delle cellule renali e porta all'invecchiamento renale.

Khaw e colleghi hanno dimostrato che la curcumina sopprime l'attività della telomerasi nelle cellule tumorali del cervello, che è associata alla riduzione dei livelli di hTERT. Il trattamento con curcumina induce un significativo accorciamento dei telomeri nelle cellule tumorali cerebrali suggerendo la sua potenziale applicazione clinica come inibitore della telomerasi e l'uso della curcumina nella terapia adiuvante del cancro [105]. Al contrario, nelle cellule normali la curcumina migliora la vitalità agendo sulla telomerasi quando le cellule sono state stimolate con molecole tossiche. Uno studio condotto su cellule SK-N-SH trattate con A 1–42, curcumina e Cur1 ha migliorato la vitalità cellulare. Normalmente, hTERT era inibito da A 1–42; il telomero accorciato non poteva ripristinare la lunghezza e quindi c'erano molte cellule apoptotiche. Il trattamento con curcumina e Cur1 potrebbe legarsi ad A 1–42 e antagonizzare la neurotossicità; quindi, l'espressione di hTERT è stata sovraregolata, la lunghezza del telomero ridotta è stata ripristinata e il numero di cellule è stato aumentato. La sovraregolazione di hTERT non è stata osservata nelle cellule SK-N-SH trattate con curcumina o Cur1 senza trattamento A 1–42, portando alla conclusione che la curcumina e Cur1 non hanno alcun effetto sulla sovraregolazione di hTERT nelle cellule normali [106]. È importante sottolineare che l'azione della curcumina è complessa e diversa e la sua efficacia può dipendere dai tipi cellulari utilizzati nello studio. Studi a lungo termine sulle cellule tumorali cerebrali sottolineano l'uso della curcumina nella terapia adiuvante del cancro.

7. Nuove strategie di nanoconsegna per aumentare le attività farmacologiche della curcumina

Per aumentare la solubilità, la stabilità, la biodisponibilità e l'attività della curcumina, è stata trovata una strategia comune in diverse ricerche: l'incapsulamento.

Diversi gruppi di ricerca hanno mostrato il miglioramento della curcumina incapsulata rispetto alla molecola libera. Sono state utilizzate due classi principali di nanocarrier: nanocarrier sintetici e naturali.

Sono stati sviluppati diversi tipi di nanocarrier sintetici per fornire la curcumina: formulazioni di curcumina a base lipidica (liposomi, nanoparticelle solido-liquido, carrier lipidici nanostrutturati) e formulazioni di curcumina a base polimerica (micelle, nanoparticelle polimeriche, coniugati polimerici) (per una rassegna cfr. [96.107]).

A causa della ricchezza di lavori incentrati sulle strategie che utilizzano queste formulazioni sintetiche di curcumina, riassumeremo di seguito solo due strategie utilizzate per la sua nanoconsegna (vedi Figura 3).

I liposomi sono sistemi composti da uno o più doppi strati costituiti da fosfolipidi che intrappolano molecole idrofile, lipofile e anfifile [108]. Sono state elaborate modifiche di questa struttura convenzionale, come liposomi contenenti uno strato superficiale di polietilenglicole, liposomi teragnostici contenenti agente immagine e liposomi contenenti specifico ligando target [109]. In vitro, la curcumina liposomiale ha determinato l'inibizione della proliferazione, l'induzione dell'apoptosi e la soppressione della motilità delle cellule di carcinoma endometriale dipendente dalla concentrazione [110]. Inoltre, non è stata trovata alcuna tossicità dimostrabile nel modello zebrafish e i tumori sono soppressi dopo il trattamento con liposomi incapsulati con curcumina [110].

Figura 3. Sistemi incapsulati con curcumina nel cervello.

Inoltre, la riduzione delle disfunzioni osservate nelle malattie neurodegenerative è stata evidenziata utilizzando particelle di curcumina lipidica solida. Il trattamento acuto delle particelle di curcumina lipidica solida fornisce più effetti antiamiloidi, antinfiammatori e neuroprotettivi rispetto alla curcumina libera in un modello murino di malattia di Alzheimer [111]. Nello stesso modello animale, le particelle di curcumina lipidica solida hanno ridotto le placche amiloidi e la morte neuronale, prevenuto la perdita della colonna vertebrale dendritica e preservato i marcatori pre e postsinaptici, oltre a migliorare parzialmente i risultati comportamentali [112].

Le micelle sono particelle colloidali nanometriche autoassemblanti con un nucleo idrofobo e un guscio idrofilo [113]. È stato dimostrato che le micelle di curcumina sono un'eccellente formulazione acquosa di curcumina iniettabile per via endovenosa; questa formulazione può inibire la crescita del carcinoma del colon inibendo l'angiogenesi e uccidendo direttamente le cellule tumorali [114].

Inoltre, è stato notato che le nanomicelle caricate di curcumina sopprimevano la progressione dell'AD riducendo la fibrillazione proteica e inibendo l'amiloidogenesi attraverso il processo di glicazione dovuto al rilascio di curcumina, prevenendo così la formazione e l'accumulo di fibrille amiloidi e glicazione. Questo effetto è anche sostenuto da una maggiore efficacia delle micelle caricate di curcumina a causa della loro degradazione o idrolisi e successivamente del rilascio di curcumina comeantiossidanteagente [115].

In un recente studio che ha valutato l'effetto comparativo della curcumina convenzionale con le nanoparticelle di curcumina - curcumina liposomiale (LCC) - su un modello sperimentale di ratto di nefrotossicità indotta dalla gentamicina, è stato osservato che l'LCC era più efficiente. È interessante notare che LCC ha migliorato tutti i parametri dello stress ossidativo: MDA, NO, stress ossidativo totale. Nel loro insieme, la curcumina ha mostrato un effetto migliorativo dose-dipendente sui parametri dello stress ossidativo plasmatico/antiossidantecapacità, livello di MMP-2 e -9 e parametri di funzionalità renale nel modello di nefrotossicità indotta da gentamicina [116].

Tra i nanocarrier naturali, gli esosomi sono stati usati come efficiente sistema di somministrazione di farmaci [117,118]. Gli esosomi appartengono alla famiglia delle vescicole extracellulari e vengono rilasciati dalle cellule per esocitosi dopo la maturazione dei corpi multivescicolari. La loro composizione proteica, lipidica e di acido nucleico conferisce loro la capacità di mediare la comunicazione cellulare. Gli esosomi possiedono la proprietà intrinseca di essere biocompatibili e non causano alcun effetto collaterale. Inoltre, le loro piccole dimensioni consentono di attraversare le barriere biologiche e di sfuggire al sistema immunitario. Possono legare molecole idrofobiche, come i farmaci, favorendone il trasporto, la biodisponibilità e l'assorbimento [117]. In effetti, gli esosomi possono essere manipolati per generare esosomi incapsulati con curcumina. Sono possibili due strategie di incapsulamento passivo: (i) trattamento cellulare con curcumina e isolamento degli esosomi rilasciati (esosomi caricati) e (ii) carico di curcumina negli esosomi (esosomi innescati).

La curcumina può essere autoassemblata nella membrana lipidica dell'esosoma dall'interazione tra le code idrofobiche e il farmaco idrofobo. L'inserimento nel doppio strato lipidico ha assicurato la protezione della curcumina dalla degradazione [119].

L'effetto terapeutico degli esosomi a base di curcumina caricata è stato dimostrato per la prima volta in un contesto infiammatorio [119]. La curcumina incapsulata ha aumentato la solubilità, la stabilità e la biodisponibilità della curcumina e ha migliorato la consegna della curcumina ai monociti attivati. Di conseguenza, questo nuovo sistema di somministrazione di farmaci ha assicurato la protezione dei topi dallo shock settico indotto da LPS [119].

Altri studi hanno dimostrato l'effetto benefico degli esosomi prodotti dal trattamento di diversi tipi di cellule con la curcumina. È stato dimostrato che la curcumina promuove la secrezione di esosomi in un modello di compromissione del traffico di colesterolo intracellulare [120]. Infatti, gli esosomi caricati da cellule leucemiche trattate con curcumina hanno ridotto la crescita delle cellule leucemiche [121] così come l'angiogenesi tumorale diminuendo la migrazione delle cellule endoteliali, l'espressione della molecola di adesione delle cellule vascolari-1 e la riduzione di strutture [122].

Allo stesso modo, gli esosomi delle cellule dell'adenocarcinoma pancreatico e del carcinoma polmonare non a piccole cellule trattati con curcumina possedevano proprietà antitumorali [123,124].

Esosomi di cellule endoteliali cerebrali di topo trattate con curcumina hanno aumentato l'espressione della proteina di giunzione e la permeabilità delle cellule endoteliali migliorata. Gli effetti benefici di questi esosomi sono anche dovuti alla loro capacità di ridurre lo stress ossidativo endoteliale [125].

Gli esosomi carichi di curcumina sono stati somministrati per via intranasale in tre modelli di malattia mediata dall'infiammazione, un modello di infiammazione cerebrale indotta da LPS, un'encefalite autoimmune sperimentale e un modello di tumore cerebrale GL26 protetto dall'infiammazione cerebrale indotta da LPS; la progressione del peptide glicoproteico degli oligodendrociti mielinici ha indotto un'encefalomielite autoimmune sperimentale e ha ritardato significativamente la crescita del tumore al cervello nel modello tumorale GL26 senza effetti collaterali osservabili [126].

Inoltre, è stato notato il potenziale terapeutico degli esosomi di cellule staminali embrionali carichi di curcumina nel ripristino neurovascolare a seguito di lesioni da ischemia-riperfusione nei topi. Il trattamento con questi esosomi ha innescato una serie di effetti benefici tra cui riduzione del punteggio neurologico, volume dell'infarto, edema, infiammazione e astrogliosi [127].

Gli esosomi derivati ​​da cellule di granulosa di bufalo trattate con curcumina hanno alleviato l'infiammazione mediata da LPS diminuendo l'espressione di citochine pro-infiammatorie e ripristinando la produzione di 17- estradiolo [128].

Recentemente, gli esosomi sono stati ingegnerizzati per la somministrazione polmonare di peptidi terapeutici e curcumina nei polmoni per inalazione [129,130]. Questi esosomi hanno aumentato il rilascio di curcumina e le citochine pro-infiammatorie nelle cellule attivate con LPS. In un modello animale di ALI, hanno anche aumentato l'efficienza di somministrazione della curcumina, riducendo l'infiammazione nei polmoni.

Tutti gli studi suggeriscono che la curcumina incapsulata può essere considerata un ottimo strumento per il trattamento di diverse patologie, aumentando la biodisponibilità e l'efficacia della curcumina senza effetti collaterali osservati.

8. Conclusioni

La scoperta di nuove strategie per contrastare l'invecchiamento e le malattie legate all'invecchiamento è un obiettivo importante della ricerca moderna. A nostro avviso, la curcumina è uno dei migliori candidati per raggiungere questo obiettivo con le sue proprietà antivirali, antinocicettive, antinfiammatorie, antipiretiche e antifatica. È importante sottolineare che la curcumina è priva di qualsiasi tossicità significativa nella maggior parte delle indagini precliniche e cliniche e poche indagini hanno riportato effetti negativi della curcumina. Inoltre, i prodotti naturali possono essere una fonte sicura, protetta e affidabile per trovare farmaci responsabili del controllo dell'attuale pandemia, e anche se gli effetti benefici della curcumina contro SARS-CoV-2 non sono stati ancora segnalati, la curcumina ha alcuni effetti clinici utili che potrebbero essere efficaci per gestire i sintomi del paziente infetto da COVID-19. La curcumina infatti può modulare gli eventi di ingresso cellulare SARS-CoV-2, la loro replicazione e la cascata molecolare manifestando conseguenze fisiopatologiche del COVID-19. Per le sue importanti e salutari proprietà, riteniamo che l'integrazione alimentare con la curcumina possa essere un approccio adeguato per prevenire un ampio pannello di malattie e migliorare la qualità della vita.

In questa recensione abbiamo descritto ilanti etàpotenziale della curcumina con particolare riguardo alla prevenzione e cura delle malattie del cervello, in diversi modi: (1) agendo su diverse proteine ​​bersaglio, (2) inducendoantiossidanteed eventi antinfiammatori, (3) modulando la neuroprotezione della microglia e (4) agendo sulle telomerasi per arrestare la progressione del cancro.

Le nuove formulazioni di curcumina discusse in questa recensione possono aiutare a migliorare la biodisponibilità e la stabilità del composto naturale, aumentandone laanti etàpotenziale.

Quest'ultimo aspetto riguardante ilanti etàil potere della curcumina può aumentare la gamma di applicazioni farmacologiche del polifenolo giallo e merita ulteriori indagini in modelli in vivo, nonché in indagini cliniche.

Contributi dell'autore: Tutti gli autori elencati hanno apportato un contributo sostanziale, diretto e intellettuale al lavoro e ne hanno approvato la pubblicazione. CP ha progettato la revisione e ha supervisionato e rivisto criticamente la versione finale del manoscritto per il suo contenuto intellettuale. TB, RS, MAP, MELT, VM, GM hanno contribuito alla progettazione della revisione e hanno redatto il manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

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Dichiarazione di consenso informato: Non applicabile.

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Conflitti di interesse: Gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi.

Disponibilità dei campioni: i campioni dei composti non sono disponibili presso gli autori.