Definizione dell'interruzione circadiana nei disturbi neurodegenerativi

Le malattie neurodegenerative comprendono un ampio gruppo di condizioni clinicamente e patologicamente diverse ma collegate da una patologia condivisa di proteine ​​mal ripiegate. L'accumulo di aggregati insolubili è accompagnato da una progressiva perdita di neuroni vulnerabili. Per alcuni pazienti, i sintomi sono focalizzati sul motore (atassie), mentre altri presentano sintomi cognitivi e psichiatrici (demenze).

Le malattie neurodegenerative sono un gruppo di malattie comuni del sistema nervoso, come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson, la malattia di Huntington, ecc. La comparsa e lo sviluppo di queste malattie sono strettamente correlati all'immunità.

Prima di tutto, l'immunità è una garanzia importante affinché il corpo rimanga sano. Il sistema immunitario protegge il corpo dalle infezioni riconoscendo e attaccando gli agenti patogeni che invadono il corpo. La salute del sistema immunitario è strettamente correlata al normale funzionamento di vari sistemi del corpo.

In secondo luogo, l’insorgenza e lo sviluppo delle malattie neurodegenerative sono strettamente correlati all’immunità. Gli studi hanno dimostrato che l’immunità può influenzare la risposta immunitaria e la capacità di riparazione dei neuroni, il che ha un impatto importante sulla salute del sistema nervoso. Una diminuzione dell’immunità può rendere il sistema nervoso vulnerabile agli agenti patogeni e agli attacchi autoimmuni, che possono portare a malattie neurodegenerative.

Infine, ci sono misure che possiamo adottare per rafforzare l’immunità e prevenire e ritardare l’insorgenza e la progressione delle malattie neurodegenerative. Ad esempio: mantenere uno stile di vita sano, come un corretto esercizio fisico, una dieta equilibrata, non fumare e non bere alcolici; difendere attivamente dagli agenti patogeni, come la vaccinazione tempestiva, il lavaggio frequente delle mani, ecc.; rafforzare l'allenamento immunitario, come integratori vitaminici ragionevoli, mangiare più frutta e verdura e mantenere l'umore Shu Chang e così via.

In conclusione, le malattie neurodegenerative sono strettamente correlate all’immunità. Migliorare attivamente l’immunità può prevenire e ritardare efficacemente l’insorgenza e lo sviluppo di malattie neurodegenerative. Credo che attraverso i nostri sforzi congiunti saremo in grado di inaugurare un futuro luminoso per la salute neurologica. Si può vedere che dobbiamo migliorare la nostra memoria. Le Cistanche possono migliorare significativamente la memoria perché la pasta di carne è un materiale medicinale tradizionale cinese con molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia della carne macinata deriva da una varietà di principi attivi in ​​essa contenuti, tra cui acido carbossilico, polisaccaridi, flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello attraverso vari canali.

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Tra i sintomi comuni delle malattie neurodegenerative c’è un’interruzione del ciclo sonno/veglia che si verifica nelle prime fasi della malattia e può essere un fattore di rischio per lo sviluppo della malattia. In molti casi, l’interruzione dei tempi del sonno e di altri marcatori ritmici fisiologici aumenta immediatamente la possibilità di un’interruzione del sistema di temporizzazione circadiano guidata dalla neurodegenerazione. Questa recensione si propone di riassumere le prove a sostegno dell'ipotesi che l'alterazione circadiana sia un sintomo fondamentale nelle malattie neurodegenerative, tra cui il morbo di Alzheimer, la malattia di Huntington e il morbo di Parkinson, e di discutere gli ultimi progressi in questo campo.

La revisione discute le prove che i processi neurodegenerativi possono alterare la struttura e la funzione del sistema circadiano e descrive interventi basati sul circadiano, nonché trattamenti farmacologici temporizzati che possono migliorare un'ampia gamma di sintomi associati ai disturbi neurodegenerativi. Identifica inoltre le principali lacune nelle nostre conoscenze.

introduzione

Il termine “malattia neurodegenerativa” (NDD) comprende un ampio gruppo di condizioni clinicamente e patologicamente diverse. Tuttavia, esiste una biologia condivisa, poiché queste malattie sono caratterizzate dall’accumulo di proteine ​​mal ripiegate in aggregati insolubili accompagnati da una progressiva perdita di neuroni. Questi aggregati proteici sono formati dall'huntingtina mutante nella malattia di Huntington (HD); amiloide e tau nella malattia di Alzheimer (AD); e -sinucleina mal ripiegata nel morbo di Parkinson (PD) e disturbi correlati (1). Queste malattie condividono elementi comuni dovuti alla natura tossica degli aggregati proteici. Esistono anche prove che le proteine ​​mal ripiegate possono essere trasmesse da cellula a cellula con aggregati che fungono da modello chimico per la loro formazione nelle cellule riceventi (2).

La combinazione di vulnerabilità selettiva e diffusione può spiegare come le NDD influenzano diverse reti di cellule.

Tra i sintomi comuni dell’NDD c’è un’interruzione del ciclo sonno/veglia, che si verifica nelle prime fasi della progressione della malattia. In molti casi, la tempistica del sonno e i marcatori fisiologici ritmici sono interrotti, il che aumenta la possibilità di un’interruzione guidata dall’NDD del sistema di temporizzazione circadiano. L'orologio circadiano è un programma temporale che genera una struttura 24-ora sui processi biologici dall'espressione genetica al comportamento. Gli orologi circadiani sono autonomi, producono ritmi anche in assenza di segnali ambientali quotidiani e sono ampiamente distribuiti in tutto il cervello e il corpo. Il sistema di temporizzazione circadiano dei mammiferi comprende un orologio centrale nel nucleo soprachiasmatico (SCN), che riceve informazioni sulla luce attraverso un percorso specializzato, nonché informazioni su altri segnali ambientali rilevanti, come i tempi del cibo. Il SCN comunica con il resto del cervello attraverso diversi percorsi, inclusi i centri di eccitazione, il sistema nervoso autonomo e l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). Dato questo potente mix di vie di uscita, l’orologio centrale può regolare i ritmi in tutto il corpo e la maggior parte dei tessuti ha orologi molecolari autonomi dalle cellule. Il risultato è un’ampia struttura temporale che influenza tutti i sistemi biologici. Uno dei principi centrali del campo circadiano è che questa struttura temporale è essenziale per la nostra salute (3, 4) e la sua interruzione ha costi avvertiti in tutto il nostro corpo.

A livello cellulare e molecolare, il meccanismo dell'orologio molecolare guida la trascrizione ritmica di diversi geni (4). Questo meccanismo circadiano guida la regolazione temporale dei processi biologici chiave coinvolti nell'elaborazione delle proteine ​​che potrebbero avere un impatto sulla formazione di aggregati (5) e sulla trasmissione di proteine ​​mal ripiegate (6). È importante sottolineare che l'eliminazione delle proteine ​​mal ripiegate è guidata dal sonno attraverso la regolazione del flusso glinfatico (7). Per questi motivi, molti ricercatori (8, 9) preferiscono un modello bidirezionale in cui la patologia in corso può avere un impatto sui ritmi circadiani e i ritmi circadiani interrotti possono accelerare la patologia (Figura 1).

Il termine "disturbo circadiano" è ampiamente utilizzato nel contesto dell'NDD ma non è ben definito dai ricercatori (10). Sebbene esistano diversi parametri ritmici chiave guidati dal sistema circadiano (ad esempio, ampiezza, fase, periodo), i genetisti si concentrano principalmente sulla lunghezza del ciclo endogeno e noi abbiamo una comprensione dettagliata dei meccanismi molecolari sottostanti. Misurata in condizioni costanti, la lunghezza del ciclo generata dal sistema di temporizzazione circadiano è precisa e quantificabile, vale a dire un risultato eccellente da esplorare mediante strategie genetiche mutazionali e inverse (11). Con la definizione più ristretta, potremmo limitare la nostra discussione sui pazienti con disturbi circadiani e sui modelli animali, inclusa la ridotta ampiezza, la frammentazione (la perdita degli stati di sonno/veglia normalmente consolidati) e un aumento della variabilità da ciclo a ciclo dei ritmi giornalieri. Sfortunatamente, questi sintomi hanno diverse possibili spiegazioni alternative. Ad esempio, una riduzione dell’ampiezza del ritmo può essere causata da difetti in molti processi a valle del sistema di temporizzazione circadiano. Ciò è particolarmente preoccupante nel caso della MH e della PD, in cui il sintomo chiave è un’interruzione dell’attività motoria attraverso i circuiti dei gangli della base. Anche se dobbiamo stare attenti nelle nostre interpretazioni, le interruzioni nello schema temporale del comportamento o nei ritmi fisiologici aumentano, come minimo, la possibilità di deficit nel sistema di temporizzazione circadiano.

Deficit guidati da NDD nel sistema di temporizzazione circadiano

Classicamente, il sistema di temporizzazione circadiano consiste in un percorso di ingresso della luce; un orologio centrale situato nel SCN; e molteplici percorsi di output (Figura 2). Gli orologi circadiani molecolari sono ampiamente distribuiti e controllano localmente il modello temporale della trascrizione. Potrebbe essere utile considerare la possibile disfunzione guidata dall’NDD in ciascuno di questi componenti.

Deficit guidati da NDD nel rilevamento della luce circadiana

Il ciclo quotidiano luce/buio (LD) è un potente regolatore del comportamento attraverso sia l'effetto diretto della luce che la sincronizzazione dell'orologio circadiano endogeno (21). La luce viene rilevata dalle cellule gangliari retiniche intrinsecamente fotorecettive (ipRGC) che utilizzano la melanopsina come fotopigmento (22, 23). Gli ipRGC possono anche rispondere a segnali guidati da bastoncelli e coni (24). Gli ipRGC integrano queste informazioni luminose (25) e inviano una proiezione diretta all'orologio circadiano centrale, dove questo segnale sincronizza le oscillazioni circadiane. Gli ipRGC sono anche alla base, in parte, dell'impatto diretto della luce sull'umore e sulla cognizione (26, 27).

Esistono prove che i pazienti con malattia di Parkinson e AD hanno meno ipRGC con ridotta complessità dendritica (28, 29). Il contributo dei bastoncelli, dei coni e degli ipRGC al riflesso pupillare alla luce può essere stimato mediante pupillometria. In particolare, la risposta della pupilla post-illuminazione (PIPR) è una metrica affidabile della funzione ipRGC ed è compromessa nei pazienti con PD e AD (30–32). I pazienti a rischio di AD presentano una variabilità significativa nel PIPR rispetto ai controlli sani, suggerendo che questo riflesso evocato dalla luce potrebbe essere predittivo (32, 33). Anche se è necessario ulteriore lavoro, questo test relativamente semplice potrebbe diventare un’importante misura clinica per l’interruzione del percorso di ingresso della luce nel sistema circadiano.

Nei modelli murini HD, la degenerazione delle ipRGC si verifica nelle prime fasi della progressione della malattia (34, 35). Esistono diversi modi per testare l’impatto della luce sul sistema circadiano. Forse la misura più definitiva è l’entità degli spostamenti di fase evocati dalla luce quando i topi vengono tenuti costantemente al buio. È importante sottolineare che i modelli HD mostrano riduzioni significative nell’entità dei ritardi di fase indotti dalla luce, nonché tempi più lunghi per il reinserimento in uno spostamento nel ciclo LD (35-37). Complessivamente, dati preclinici convincenti suggeriscono che l'input di luce nel sistema circadiano è compromesso nella MH. La situazione nel PD e nell’AD è meno chiara. I dati comportamentali sono contrastanti, con alcuni gruppi che non hanno riscontrato alcun impatto sul percorso di input della luce in modelli murini consolidati per PD (38) o AD (39). D'altra parte, la linea dell'apolipoproteina E4–knockout (APOE4-KO), un modello di AD, ha mostrato una riduzione significativa dell'entità degli sfasamenti indotti dalla luce (40), nonché un aumento dell'attività durante la luce fase del ciclo LD (39, 41). Sebbene siano possibili altri meccanismi, una riduzione della capacità della luce di ripristinare l’orologio circadiano potrebbe spiegare la riduzione dell’ampiezza del ritmo in condizioni LD, nonché l’aumento della variabilità da ciclo a ciclo.

Deficit guidati dall’NDD nel SCN

Il SCN dell'ipotalamo contiene la cosiddetta rete oscillatoria principale necessaria per coordinare i ritmi circadiani in tutto il corpo. Diversi studi hanno esaminato i cambiamenti strutturali post-mortem nel SCN nell’NDD (42–47). Questi studi mostrano una riduzione del numero e delle dimensioni delle cellule, nonché una riduzione delle cellule che esprimono peptidi intestinali vasoattivi (esprimenti VIP) e arginina vasopressina (esprimenti AVP) nel SCN. Un paio di studi particolarmente impattanti sono riusciti a misurare i ritmi giornalieri dei soggetti con AD e quindi a esaminare i SCN dei pazienti post-mortem. Il primo studio ha rilevato che la perdita specifica dei neuroni neurotensinici del SCN era associata alla perdita di attività e all'ampiezza della temperatura nei pazienti con AD (48). Il lavoro del laboratorio Saper (49) ha scoperto che l'ampiezza del ritmo circadiano nei soggetti con AD era correlata al numero di neuroni SCN che esprimono VIP. L'AD era inoltre associato a una fase circadiana ritardata rispetto ai soggetti cognitivamente sani. Insieme, questi dati sono coerenti con la possibilità che il danno al SCN stesso sia alla base dell’interruzione circadiana nell’NDD, almeno nelle fasi successive della malattia.
Esistono prove di cambiamenti anatomici del SCN nei modelli murini di NDD. Ad esempio, sono stati segnalati casi di riduzione dell'espressione VIP nel SCN nei modelli HD (50, 51). Inoltre, vi è una riduzione della dimensione definita da Nissl del SCN maschile, ma non femminile, in un modello HD (51). Forse il caso più chiaro di patologia SCN deriva dal lavoro sul modello APOE4-KO (40). Gli autori hanno trovato prove di amiloidosi e deposizione di tau, nonché di deterioramento mitocondriale e sinaptico, nel mutante SCN. La taopatia è stata osservata anche nel SCN dei topi Tg4510 anziani (un modello per l'AD) (52), evidenziando l'importanza dell'età come variabile. Questi deficit nei modelli murini sono tutti osservati principalmente in animali giovani e di mezza età (12 mesi o meno), mentre i dati umani sono tutti post-mortem. Può darsi che i deficit nei topi siano più pronunciati verso la fine della loro vita.

Una proprietà caratteristica dei neuroni SCN è che generano un ritmo circadiano di attività neurale con un'attività spontanea maggiore durante il giorno che durante la notte. Questo ritmo di attività neurale è fondamentale per la sincronia delle cellule all’interno del circuito SCN, nonché per la capacità di questo nucleo di guidare gli output in tutto il corpo. Questi ritmi nell'attività elettrica del SCN sono influenzati dall'età e mostrano già una riduzione dell'ampiezza e un aumento della variabilità entro la mezza età (53). I ritmi dell'attività neurale del SCN vengono interrotti precocemente nell'NDD e sono accompagnati dalla perdita della normale variazione giornaliera del potenziale di membrana a riposo nei neuroni del SCN (36, 38, 51, 54). Pertanto, esistono prove di fisiopatologia a livello del SCN nei modelli murini di NDD.

Alterazione guidata da NDD negli output guidati da SCN

Come misurato mediante actigrafia, molti pazienti con NDD presenteranno una maggiore frammentazione del ciclo sonno/veglia misurata dall'aumento del risveglio notturno e dall'aumento del sonno durante il giorno (8, 9, 55, 56). Il circuito attraverso il quale il SCN controlla l'attività locomotoria non è ben compreso ma certamente passa attraverso la regolazione dopaminergica dei circuiti del ganglio della base. Le popolazioni cellulari in questa regione sono vulnerabili alle patologie guidate da PD e HD. Comprendere l’impatto delle NDD sulla regolazione circadiana delle regioni di controllo motorio è un’area importante per la ricerca futura.

Melatonina. Uno dei circuiti circadiani meglio compresi è il controllo temporale della secrezione di melatonina. I circuiti coinvolti nell'aumento notturno della secrezione di melatonina e della funzione autonomica sono relativamente ben definiti (57). I recettori della melatonina sono espressi in tutto il corpo (58) e hanno un ampio impatto sui sistemi biologici. Lo stesso SCN esprime alti livelli di recettori della melatonina e l'interazione tra l'SCN e la ghiandola pineale forma un circuito di feedback neuroendocrino (59). Da un punto di vista clinico, l'insorgenza della melatonina in condizioni di scarsa illuminazione (DLMO) può essere utilizzata come misura di laboratorio per determinare la fase del ciclo circadiano (60). I livelli di melatonina vengono comunemente misurati nel plasma o nella saliva, poiché ciò consente un campionamento frequente per una determinazione più precisa della fase.

È stato segnalato che i pazienti HD hanno una fase ritardata della secrezione di melatonina, che diventa più ritardata con la progressione della malattia (61). Un altro studio ha documentato livelli ridotti di melatonina nei pazienti con MH premanifesta (62), con un ulteriore calo dei livelli di melatonina con la progressione verso la MH manifesta. In entrambi i gruppi, il DLMO intersoggettivo era più variabile rispetto ai controlli. Tuttavia, un altro studio sui portatori dell'allele HD non ha riscontrato alcun cambiamento nel DLMO, anche tra gli individui con un aumento dei risvegli notturni (63). Tra i pazienti con malattia di Parkinson, vi è evidenza di una riduzione dell’ampiezza della secrezione di melatonina, ma supporto misto per una differenza di fase (64-66). Un fattore complicante è che i farmaci dopaminergici usati per trattare la malattia di Parkinson incidono anche sulla secrezione di melatonina (67). I primi lavori condotti su pazienti con AD hanno trovato prove di una diminuzione dei livelli di melatonina (65-70). Lavori più recenti hanno scoperto che il DLMO veniva ritardato con ampiezza ridotta nei pazienti con lieve deterioramento cognitivo (71). Dato che le misurazioni possono essere effettuate da campioni di saliva, la relativa mancanza di dati sui tempi di secrezione di melatonina nei pazienti con NDD è sorprendente. Per i pazienti con NDD, sarebbe interessante esaminare la variabilità intrasoggettiva nel DLMO, poiché i dati dell’attività suggeriscono che la variabilità giornaliera è probabilmente maggiore rispetto ai controlli. La nostra mancanza di conoscenza sull’impatto dell’NDD sulla ritmicità della melatonina si estende ai modelli murini, poiché la maggior parte si trova sul background C57 e quindi non produce melatonina ritmica.

Temperatura corporea interna. La temperatura corporea interna (CBT) è un altro indicatore ben accettato della ritmicità circadiana che è alta durante il giorno e bassa durante la notte negli esseri umani. I ritmi circadiani nella CBT sono indipendenti dall'attività locomotoria ma dipendono da un SCN intatto (72–74). Le proiezioni viaggiano dal SCN alla zona subparaventricolare e questi neuroni sono necessari per guidare i ritmi circadiani della CBT (75). Le nuove tecnologie consentono di misurare continuamente la CBT attraverso capsule wireless e forse anche dispositivi indossabili che dovrebbero facilitare le misurazioni nelle popolazioni di pazienti.

È stato segnalato che i pazienti HD presintomatici avevano una CBT diurna elevata (76), ma i ritmi non erano misurati. Nel PD, l'ampiezza del ritmo CBT era ridotta in un sottogruppo di pazienti con disturbo comportamentale del sonno con movimenti oculari rapidi (RBD) e demenza a corpi di Lewy (77). La relazione tra RBD e ridotta ampiezza dei ritmi CBT è stata osservata in altri lavori (78, 79). Nell'AD, i primi studi non hanno riscontrato differenze nell'ampiezza del ritmo CBT, ma la fase era ritardata nei soggetti con AD (80). Un sottogruppo di pazienti con agitazione notturna nota come "comportamento del tramonto" mostrava in realtà un ritmo di ampiezza maggiore che era anche ritardato in fase (81). In uno studio degno di nota, la CBT è stata misurata in individui anziani, raggruppati in soggetti invecchiati in buona salute o con probabile AD e in soggetti giovani (82). Gli autori hanno riscontrato una riduzione dell'ampiezza dei ritmi circadiani nella CBT in entrambi i gruppi di anziani rispetto ai giovani. Un ritardo di fase è stato osservato nei probabili soggetti con AD, ma non nei controlli di pari età. Nel complesso, i dati suggeriscono che alcuni, ma non tutti, i pazienti con NDD mostrano riduzioni di ampiezza o un ritardo di fase in questi ritmi.

L’ipotesi che i ritmi della CBT siano essenzialmente intatti nelle prime fasi della progressione della malattia NDD e che tali ritmi diventino attenuati e sfasati nelle fasi successive potrebbe essere facilmente testata in studi sugli animali. Ad esempio, accurati studi longitudinali su modelli murini di MH hanno riscontrato ritmi CBT intatti nelle prime fasi della progressione della malattia e questi ritmi mostravano un’ampiezza ridotta e una maggiore variabilità da ciclo a ciclo man mano che la malattia progrediva (83-85). Un altro studio ha utilizzato la telemetria per misurare i ritmi CBT nei topi AD giovani e di mezza età (3xTgAD) (86). I ritmi della CBT erano in fase avanzata negli animali giovani e, verso la mezza età, mostravano effettivamente un aumento di ampiezza. La CBT come misura dell’output guidato dalla SCN è probabilmente sottoutilizzata nei modelli murini di NDD.

Cortisolo. Il rilascio di cortisolo dalla corteccia surrenale è sotto la regolazione dell’asse HPA e molteplici livelli di questo asse sono sotto il controllo circadiano (59, 87). Uno dei ritmi circadiani più robusti è quello del cortisolo circolante che raggiunge il picco appena prima del risveglio. Questo ormone è il più vicino possibile a un segnale universale di "sveglia" e può preparare il corpo all'attività futura. I recettori dei glucocorticoidi e dei mineralcorticoidi hanno una distribuzione diffusa. È interessante notare che i recettori dei glucocorticoidi non si trovano all’interno del SCN, suggerendo che l’aumento giornaliero della concentrazione di cortisolo potrebbe agire come un segnale di uscita unidirezionale dal SCN. La misurazione del cortisolo è di routine, anche se principalmente nel siero, il che rende difficile il campionamento frequente. Il cortisolo può essere misurato anche nella saliva, ma si pensa che l'aumento mattutino avvenga prima del risveglio, quindi il campionamento frequente necessario per catturare il ritmo disturberà il ciclo sonno/veglia.

Nonostante queste sfide, diversi studi hanno esaminato l’impatto dell’NDD sui ritmi del cortisolo. Un primo studio ha esaminato la secrezione di cortisolo per 24-ora in pazienti MH in stadio iniziale, senza farmaci, e ha riscontrato ritmi di ampiezza più elevati nella popolazione MH (61). Un altro studio ha riscontrato lievi disturbi o nessun disturbo nella secrezione mattutina di cortisolo nei portatori di HD che precedevano l'insorgenza dei sintomi motori (63, 88, 89). È stato riportato che gli stati successivi di MH mostrano un avanzamento di fase simile a quello osservato con l'invecchiamento (90), così come un cortisolo elevato (91). In un importante studio, Hartmann e colleghi (92) hanno confrontato direttamente pazienti con malattia di Parkinson e AD con controlli di pari età con campionamento di 24-ora ogni 15 minuti. I pazienti con AD e PD avevano concentrazioni plasmatiche totali di cortisolo significativamente più elevate. I pazienti con malattia di Parkinson hanno anche mostrato un'ampiezza ridotta del ritmo di secrezione di cortisolo, mentre il ritmo nei pazienti con malattia di Alzheimer sembrava essere in fase avanzata. Uno studio più recente ha anche scoperto che i pazienti con malattia di Parkinson avevano concentrazioni plasmatiche totali di cortisolo significativamente elevate (93) senza alcun cambiamento nei tempi di insorgenza o compensazione del cortisolo. Tuttavia, diversi pazienti con malattia di Parkinson (41%) hanno mostrato profili di cortisolo aritmici. Altri studi hanno riscontrato ritmi intatti nella secrezione di cortisolo anche in pazienti i cui schemi di attività erano interrotti (94). Nel complesso, molti studi hanno trovato prove di livelli elevati di cortisolo nei pazienti con NDD, ma con una secrezione ritmica generalmente intatta.

Nonostante queste sfide, diversi studi hanno esaminato l’impatto dell’NDD sui ritmi del cortisolo. Un primo studio ha esaminato la secrezione di cortisolo per 24-ora in pazienti MH in stadio iniziale, senza farmaci, e ha riscontrato ritmi di ampiezza più elevati nella popolazione MH (61). Un altro studio ha riscontrato lievi disturbi o nessun disturbo nella secrezione mattutina di cortisolo nei portatori di HD che precedevano l'insorgenza dei sintomi motori (63, 88, 89). È stato riportato che gli stati successivi di MH mostrano un avanzamento di fase simile a quello osservato con l'invecchiamento (90), così come un cortisolo elevato (91). In un importante studio, Hartmann e colleghi (92) hanno confrontato direttamente pazienti con malattia di Parkinson e AD con controlli di pari età con campionamento di 24-ora ogni 15 minuti. I pazienti con AD e PD avevano concentrazioni plasmatiche totali di cortisolo significativamente più elevate. I pazienti con malattia di Parkinson hanno anche mostrato un'ampiezza ridotta del ritmo di secrezione di cortisolo, mentre il ritmo nei pazienti con malattia di Alzheimer sembrava essere in fase avanzata. Uno studio più recente ha anche scoperto che i pazienti con malattia di Parkinson avevano concentrazioni plasmatiche totali di cortisolo significativamente elevate (93) senza alcun cambiamento nei tempi di insorgenza o compensazione del cortisolo. Tuttavia, diversi pazienti con malattia di Parkinson (41%) hanno mostrato profili di cortisolo aritmici. Altri studi hanno riscontrato ritmi intatti nella secrezione di cortisolo anche in pazienti i cui schemi di attività erano interrotti (94). Nel complesso, molti studi hanno trovato prove di livelli elevati di cortisolo nei pazienti con NDD, ma con una secrezione ritmica generalmente intatta.

Deficit guidati da NDD nel meccanismo dell'orologio molecolare

I ritmi dell'attività neurale nel SCN sono guidati da circuiti di feedback molecolare autonomi delle cellule (96, 97). Esistono prove che l’invecchiamento può avere un impatto sull’espressione del gene dell’orologio nella corteccia umana. Uno studio dettagliato del laboratorio di McClung ha utilizzato le informazioni sull'ora della morte per esaminare il modello temporale dell'espressione genica nella corteccia prefrontale umana (17). Gli autori hanno scoperto che le persone anziane hanno interrotto i modelli di espressione di PER1, mentre l'espressione di PER2 ha mostrato un avanzamento di fase. In generale, la trascrizione di molti geni ha mostrato spostamenti di fase o perdita di ritmicità nella popolazione anziana. È interessante notare che un sottoinsieme di geni che non erano ritmici nei tessuti degli adulti più giovani sono diventati ritmici nella popolazione più anziana. Questo tipo di complessità nell’espressione genica è ciò che ci aspettiamo dai pazienti affetti da NDD. Un altro studio ha esaminato l'espressione del gene dell'orologio nel tessuto post-mortem (proencefalo e pineale) e ha trovato prove di alterazioni nella fase dei ritmi del gene dell'orologio nel cervello dei pazienti con AD rispetto ai controlli (16). Allo stesso modo, lo schema ritmico diurno nell'espressione di diversi geni dell'orologio veniva perso nella ghiandola pineale dei pazienti con AD (98). Infine, la metilazione ritmica di BMAL1 viene interrotta nell'AD e ciò è correlato alla patologia tau, ai disturbi cognitivi e alla veglia notturna (99, 100). Questi risultati supportano l’idea che i ritmi nell’espressione del gene orologio sono interrotti nei pazienti con AD, ma è necessario ulteriore lavoro in quest’area.

L'espressione del gene orologio può essere misurata dalla maggior parte delle popolazioni cellulari, quindi è possibile osservare i cambiamenti guidati dalla malattia nel periodo e nella fase nei tessuti periferici. Questa sembra essere una strategia molto promettente e uno studio ha esaminato l'espressione del gene orologio nelle cellule mononucleate del sangue periferico prelevate da pazienti con PD precoce e ha scoperto la perdita di ritmo in BMAL1 e l'espressione alterata sia di PER2 che di REV-ERB (93). Per fornire un altro esempio, la metilazione ritmica di BMAL1 era alterata nei fibroblasti di pazienti con AD (99). La misurazione dell'espressione genica dell'orologio ritmico dai tessuti periferici offre numerosi vantaggi rispetto al tessuto post-mortem. Potrebbe avere la limitazione che, almeno in alcuni tessuti, la fase sarà fortemente influenzata dal ciclo alimentazione/veloce.

L'espressione del gene orologio nei modelli murini MH è stata esplorata in dettaglio. Nel modello R6/2 con impatto più grave, è stata osservata un'interruzione dei ritmi PER2 e BMAL1 nel SCN e nello striato in vivo (101). È interessante notare che, quando l'espressione del gene dell'orologio è stata misurata con la bioluminescenza guidata da PER2-, gli effetti principali erano sulla fase dei ritmi, mentre la bioluminescenza misurata nell'SCN appariva relativamente intatta (102, 103). Questa osservazione che i ritmi di espressione sono peggiori in vivo che in vitro solleva la possibilità che l’orologio molecolare nel SCN sia relativamente intatto, ma che i segnali extra-SCN stiano interrompendo il ritmo in vivo. Sono stati svolti anche alcuni lavori correlati con i modelli AD. Ad esempio, nel KO APOE4, il modello circadiano dell'espressione del gene dell'orologio centrale nel SCN era interrotto (40). Esistono anche prove di ritmi interrotti nell'espressione del gene orologio al di fuori del SCN nei modelli di AD (52, 104, 105). Nel complesso, i dati sull'espressione genica provenienti dai modelli murini suggeriscono che esiste una desincronizzazione interna tra l'SCN e gli orologi periferici nell'NDD.

Possibili meccanismi alla base dell'interruzione circadiana nelle NDD

L’orologio molecolare che guida le oscillazioni circadiane si trova in tutto il corpo. I neuroni e le cellule gliali esprimono oscillazioni quotidiane che forniscono una struttura temporale alla trascrizione, alla biologia cellulare e alle proprietà di rete di tutti i principali sistemi nervosi nervosi colpiti dall’NDD. Le analisi sull'intero genoma rivelano il controllo circadiano globale sui processi coinvolti in percorsi funzionalmente importanti, come la trascrizione, la modifica e il rimodellamento della cromatina, il metabolismo, l'infiammazione e la segnalazione cellulare (Figura 3). Pertanto, nel tentativo di comprendere i meccanismi attraverso i quali il disturbo circadiano può accelerare i sintomi e la patologia del NDD, ci sono diversi possibili percorsi mediatori (8, 9, 55, 106, 107) e tre intersezioni particolarmente promettenti tra ritmi circadiani e NDD verranno brevemente descritte. considerato qui.

Proteostasi

Le vie di proteostasi controllano la biogenesi, il ripiegamento, il traffico e la degradazione delle proteine. Questi percorsi sono implicati nelle NDD la cui patologia è definita dall'aggregazione di proteine ​​caratteristiche. Un'ipotesi comune è che l'espressione cronica di proteine ​​mal ripiegate nelle prime fasi della vita porti all'accumulo di specie e aggregati mal ripiegati che sopraffanno la proteostasi (108). Esistono alcune prove della regolazione circadiana dei sistemi di controllo della qualità delle proteine, inclusi gli chaperon molecolari, il sistema ubiquitina-proteasoma e il percorso di degradazione autofagia-lisosomiale nel cervello. Ad esempio, l'analisi dell'ontologia genetica delle trascrizioni nel SCN ha rilevato un arricchimento per i geni coinvolti nella stabilizzazione e nel ripiegamento delle proteine ​​che sono espressi ritmicamente attraverso i tipi di cellule (5). Sebbene relativamente inesplorate, le reti di proteostasi sono probabilmente importanti per comprendere i collegamenti tra disfunzione circadiana e NDD. Nel fegato esiste una buona evidenza della regolazione circadiana dell'autofagia (109) e nei fibroblasti sono stati osservati ritmi dell'attività proteasomale (110). Inoltre, diversi chaperoni molecolari, comprese le proteine ​​da shock termico (Hsp70, Hsp90), sono fondamentali nel ripiegamento e nell'unfolding delle proteine ​​(111). Il legame del DNA del fattore di shock termico 1 (HSF1) è altamente ritmico (112) e guida l'espressione delle proteine ​​da shock termico all'inizio dell'attività. Esistono prove che la regolazione dipendente dall'HSF1-della risposta allo shock termico in vivo è compromessa nei modelli murini MH (113). Utilizzando un modello HD di Drosophila, vi sono prove dell'esistenza della proteina organizzatrice Hsp70/90 nella regolazione dell'aggregazione e della tossicità dell'huntingtina mutante (mHtt) (114). Gli esperimenti per determinare il ruolo del sistema circadiano nella regolazione della rete di proteostasi nel sistema nervoso centrale sembrano essere un'area particolarmente promettente per il lavoro futuro.

Vi sono prove crescenti di una regolazione sonno/veglia della clearance delle proteine ​​mal ripiegate nel sistema glinfatico cerebrale, un flusso di massa di fluido interstiziale mediato dall'astroglia (7). Come descritto sopra, le NDD interrompono il sonno ed è logico proporre che una riduzione del sonno porti a una diminuzione dell’eliminazione dei rifiuti cerebrali. L'attività del sistema glinfatico è elevata durante il sonno e bassa durante la veglia (115). Esistono ritmi giornalieri sia nei livelli di amiloide (A) che nei livelli extracellulari di tau (116). L'argomentazione secondo cui questi ritmi sono guidati dal sonno deriva dalle osservazioni secondo cui l'anestesia può imitare in modo acuto l'impatto del sonno (117), mentre la privazione del sonno aumenta la deposizione di placca A, così come la patologia tau (118, 119). Esistono anche prove che il sonno interrotto aumenta la produzione di A (120). Quindi i dati attuali suggeriscono che il sonno può regolare sia la generazione che la rimozione di A.

Sebbene il sonno possa essere un fattore diretto, ci sono anche buone ragioni per sospettare che sia coinvolto anche il sistema circadiano. Ad esempio, la delezione di Bmal1 provoca una grave frammentazione circadiana, attenua significativamente i ritmi A e aumenta la deposizione di placche amiloidi in un modello murino transgenico di AD (121). Inoltre, i dati suggeriscono che l’afflusso e la clearance glinfatica presentano ritmi circadiani che raggiungono il picco durante la fase di riposo intermedio dei topi. È importante sottolineare che la perdita del canale idrico acquaporina-4 (AQP4), che è localizzato nelle estremità vascolari degli astrociti, elimina la differenza giorno-notte sia nell'afflusso glinfatico che nel drenaggio ai linfonodi (122). Infine, il sistema circadiano regola l’attività neurale in molte regioni del sistema nervoso centrale e questi ritmi potrebbero avere un impatto sulla deposizione della placca A.

Trasmissione di proteine ​​mal ripiegate

Molte proteine ​​patologiche correlate alla NDD subiscono la trasmissione da cellula a cellula attraverso meccanismi non chiari. L'iniezione e la diffusione di fibrille A sintetiche o -sinucleina attraverso circuiti anatomicamente definiti suggeriscono che avvenga la trasmissione sinaptica di proteine ​​mal ripiegate (2). Il sistema circadiano regola l’attività neurale, così come la trasmissione sinaptica, quindi l’interruzione del sistema circadiano potrebbe alterare la diffusione delle proteine ​​mal ripiegate attraverso questo meccanismo. Lavori recenti hanno evidenziato la relazione tra ritmi circadiani, sonno e trasmissione sinaptica nel prosencefalo dei topi (6, 123). In questi studi, gli autori hanno esaminato la regolazione trascrizionale, traslazionale e post-traduzionale delle molecole coinvolte nella trasmissione sinaptica nelle preparazioni di sinaptoneurosomi nel prosencefalo durante il ciclo LD. La maggior parte dei geni coinvolti nella segnalazione sinaptica mostravano ritmi giornalieri robusti. Queste trascrizioni formavano due onde acute, con le trascrizioni che precedono l'alba (impulso di sonno) legate al metabolismo e quelle che anticipano il tramonto (impulso di veglia) legate alla trasmissione sinaptica. Quando i topi venivano temporaneamente privati ​​del sonno, la traduzione delle proteine ​​coinvolte nella segnalazione sinaptica rimaneva ritmica, mentre i geni associati al metabolismo venivano soppressi. La privazione del sonno ha abolito quasi tutti i cicli di fosforilazione nei sinaptoneurosomi. Gli autori hanno concluso che l'orologio circadiano regola direttamente la trascrizione della rete di geni coinvolti nella trasmissione sinaptica e regola indirettamente la traduzione attraverso lo stato comportamentale. Pertanto, ci si aspetterebbe che l'interruzione del ciclo sonno/veglia osservata nell'NDD interrompa il modello temporale dell'attività elettrica e della trasmissione sinaptica osservata nei circuiti corticali e alteri la trasmissione delle proteine ​​mal ripiegate.

Infiammazione

Il sistema immunitario è composto da una rete diversificata di cellule, tessuti e organi (p. es., globuli bianchi, milza, timo e midollo osseo) collegati tra loro dalla funzione e sincronizzati nel tempo. Lo schema temporale della funzione immunitaria è una caratteristica generale, con il sistema circadiano che guida un sistema immunitario più attivo quando l’organismo è sveglio e lo smorza durante i periodi di sonno (124, 125). Negli organi periferici, la nostra comprensione delle interazioni molecolari tra l’orologio circadiano e il sistema immunitario è piuttosto avanzata. Ad esempio, le risposte infiammatorie polmonari che hanno ricevuto tanta attenzione al tempo del COVID-19 sono sotto controllo circadiano. Lavori recenti hanno implicato REV-ERB come regolatore critico della fibrosi nelle cellule mesenchimali (126). Altri studi hanno trovato prove evidenti del fatto che l’orologio circadiano molecolare guida l’espressione o la repressione dei geni immunitari (127). Inoltre, l'acetilazione o metilazione ritmica degli istoni regola la trascrizione dei geni infiammatori. Esistono anche prove che le proteine ​​dell’orologio circadiano possono impegnarsi in interazioni fisiche dirette con componenti di percorsi infiammatori chiave, come i membri della famiglia delle proteine ​​NF-κB. Questa intima associazione tra ritmicità circadiana e funzione immunitaria probabilmente serve ad aumentare la protezione durante le ore del giorno in cui siamo fuori nel mondo, limitando al tempo stesso il costo della sovrastimolazione durante le ore di sonno.

Si ritiene che la neuroinfiammazione, misurata dall’attivazione cronica degli astrociti e della microglia, sia uno dei principali fattori che contribuiscono all’NDD (128-130). Come i neuroni, gli astrociti mostrano una robusta funzione dell'orologio circadiano (131). La delezione BMAL1 specifica del cervello ha indebolito la barriera emato-encefalica, causando perdita di periciti, astrogliosi, attivazione della microglia e aumento dell'espressione genica infiammatoria (132-134). Allo stesso modo, le microglia hanno orologi circadiani funzionali e la risposta infiammatoria delle microglia mostra variazioni circadiane (135, 136). Una delle scoperte chiave in quest'area è stata che il KO BMAL1 specifico del cervello porta ad una drammatica attivazione della microglia e alla degenerazione delle sinapsi (137). Lavori recenti implicano il componente dell'orologio circadiano REV-ERB come mediatore critico dell'attivazione microgliale e della neuroinfiammazione. Nei topi, la delezione di Rev-erb ha causato l’attivazione spontanea della microglia nell’ippocampo e un aumento dell’espressione delle trascrizioni proinfiammatorie, nonché dell’astrogliosi secondaria. La microglia primaria Rev-erb –/– mostrava fenotipi proinfiammatori e una maggiore attivazione basale di NF-κB (138). I ritmi giornalieri nella fagocitosi sinaptica microgliale sembrano essere guidati dall'espressione di Rev-erb. Pertanto, l’interruzione guidata dall’NDD negli astrociti e nella microglia fornisce un meccanismo attraverso il quale l’interruzione circadiana guida l’infiammazione nel cervello.

Lavoro futuro

Come descritto sopra, esiste una chiara evidenza che i pazienti con NDD mostrano un’interruzione del ciclo sonno/veglia e che la perdita di funzione nel sistema circadiano probabilmente contribuisce a questi sintomi. I modelli di topo e Drosophila ricapitolano la disfunzione circadiana osservata nei pazienti e offrono l'opportunità per studi meccanicistici. Gli interventi basati sul ritmo circadiano rappresentano un test critico dell’ipotesi che l’alterazione circadiana sia una componente integrale della malattia (139-141). Come minimo, speriamo di riuscire a contrastare il declino del ciclo sonno/veglia. In modo più ottimistico, potremmo persino ritardare la comparsa dei sintomi migliorando la regolazione circadiana della proteostasi o riducendo l’infiammazione. Naturalmente, potrebbe essere possibile migliorare la qualità della vita dei pazienti affetti da NDD senza alterare la patologia fondamentale della malattia. Una sfida particolare in questa popolazione è l’alto grado di variabilità nelle alterazioni del sistema circadiano. Questo lavoro è agli inizi (142), poiché stiamo ancora elaborando i meccanismi di interazione tra i tempi circadiani e la patologia NDD. Tuttavia, il trattamento temporizzato con luce, alimentazione ed esercizio fisico offre potenzialmente modi a basso costo per gestire l’NDD. Data l’eterogeneità dei sintomi riscontrati dai pazienti, la chiave del successo risiede probabilmente nella stratificazione dei soggetti negli studi clinici per concentrarsi su quelli che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio da un particolare trattamento.

Ad esempio, con la nostra migliore comprensione del ruolo della melanopsina nel percorso di input della luce, gli interventi luminosi che migliorano la stimolazione della melanopsina durante il giorno riducendola al minimo di notte sono molto promettenti. Questo tipo di illuminazione dinamica può migliorare il sonno notturno e ridurre la depressione e l'agitazione nei pazienti affetti da demenza che vivono in ambienti controllati (143). Questo studio si è concentrato sul sottogruppo di pazienti più anziani che presentavano disturbi del sonno. In lavori futuri, il PIPR potrebbe essere utilizzato come schermo per escludere soggetti con rilevamento della luce circadiana compromesso. Allo stesso modo, l’applicazione temporizzata di agenti farmacologici che manipolano la segnalazione di melatonina, istamina, orexina o glucocorticoidi offre modi per ottenere un maggiore utilizzo dei farmaci già affermati. È probabile che il tempo di dosaggio possa essere ottimizzato per massimizzare l’indice terapeutico (144–146). Ad esempio, il trattamento notturno con un farmaco che aumentava i livelli di istamina ha migliorato diverse misure comportamentali in un modello murino di MH (147). Infine, esistono nuove classi di agenti farmacologici che agiscono direttamente sul sistema di timing circadiano. Ad esempio, anche se è necessario molto più lavoro, piccole molecole che migliorano l’orologio come la nobiletina, un flavonoide degli agrumi, sono state proposte come trattamento per l’NDD (148, 149). Inoltre, è stato riportato che gli agonisti del REV-ERB aumentano la veglia e riducono il sonno nonché il comportamento ansioso nei topi (150, 151). Per parlare realisticamente di medicina circadiana (4), dobbiamo disporre di una serie di strumenti di lavoro che possiamo applicare per trattare i ritmi irregolari, frammentati e di bassa ampiezza che vediamo in tanti pazienti con NDD.

Indirizzare la corrispondenza a: Christopher S. Colwell, Dipartimento di Psichiatria e Scienze Biocomportamentali, Centro di ricerca sulle disabilità intellettuali e dello sviluppo, David Geffen School of Medicine, UCLA, 760 Westwood Plaza, Los Angeles, California 90095, USA. E-mail: ccolwell@mednet.ucla.edu.

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