L'apprendimento precedente della paura consente la rapida assimilazione di nuovi ricordi di paura direttamente nelle reti corticali Parte 1

Astratto

ALungo termine: per favore, la formazione della memoria in tutti i capitoli implica livelli in cui ci sono riorganizzazioni definite correttamente: i circuiti cerebrali, chiamati consolidamento del sistema. Non è chiaro se e come una precedente esperienza di paura influenzi il consolidamento del sistema di nuovi ricordi. Nei ratti, abbiamo scoperto che il precedente apprendimento della paura uditiva consente alla corteccia uditiva secondaria di codificare immediatamente nuovi ricordi uditivi, che richiedono esclusivamente l’attivazione di meccanismi cellulari di consolidamento sinaptico all’interno della corteccia uditiva secondaria. Risultati simili sono stati ottenuti nella corteccia cingolata anteriore per i ricordi di paura contestuali.

Inoltre, l’apprendimento precedente ha consentito connessioni da queste cortecce all’amigdala basolaterale (BLA) per supportare la recente ritenzione della memoria. Proponiamo che la riorganizzazione dei circuiti che caratterizzano il consolidamento del sistema avvenga solo nel primo momento in cui un evento viene appreso, consentendo successivamente l'immediata assimilazione di nuovi eventi analoghi nei siti di stoccaggio finali.

Apprendimento e memoria sono inseparabili, si influenzano e si promuovono a vicenda. L’apprendimento può migliorare ed espandere la memoria e una memoria eccellente può anche permetterci di apprendere in modo più efficiente.

Nel processo di apprendimento, dobbiamo padroneggiare costantemente nuove conoscenze e abilità, il che ci impone di usare costantemente il nostro cervello per accettare, comprendere e ricordare. Attraverso l'apprendimento continuo e la pratica ripetuta, il nostro cervello formerà una "rete neurale" in modo che possiamo padroneggiare più facilmente le nuove conoscenze e memorizzarle in modo più efficiente.

Allo stesso tempo, una buona memoria può anche permetterci di apprendere in modo più efficiente. Se riusciamo a richiamare e applicare rapidamente le conoscenze apprese in precedenza, possiamo padroneggiare nuove conoscenze più velocemente, connettere conoscenze e abilità diverse più facilmente ed essere in grado di adattarci meglio a diversi ambienti e compiti di apprendimento.

Pertanto, dovremmo concentrarci sulla coltivazione e sul miglioramento delle nostre capacità di apprendimento e memoria. Puoi migliorare le tue capacità di apprendimento e di pensiero leggendo di più, scrivendo di più, pensando di più, ecc. Puoi anche promuovere la salute del cervello attraverso un'alimentazione sana e un riposo adeguato. Quando abbiamo eccellenti capacità di apprendimento e memoria, possiamo andare oltre, imparare di più e realizzare i nostri sogni. Si può vedere che dobbiamo migliorare la nostra memoria. La Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese con molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia della carne macinata deriva dai vari principi attivi che contiene, tra cui acidi, polisaccaridi, flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello in vari modi.

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introduzione

I nuovi ricordi subiscono un prolungato processo di stabilizzazione o “consolidamento” per essere mantenuti a lungo. Il consolidamento della memoria avviene sia a livello sinaptico che a livello di sistema [1–3]. Il consolidamento sinaptico comporta cambiamenti nella trasmissione e nella forza sinaptica e viene normalmente raggiunto entro pochi minuti o ore dopo l'apprendimento. Il consolidamento del sistema si riferisce a una riorganizzazione dipendente dal tempo dei circuiti cerebrali che supportano la memoria, e di solito si ritiene che richieda ore e giorni nei roditori e settimane o mesi negli esseri umani.

Il modello standard di consolidamento del sistema è stato originariamente proposto per le memorie dipendenti dall'ippocampo e presuppone che la formazione e il recupero di nuovi ricordi richiedano inizialmente l'ippocampo. Nel corso del tempo e probabilmente attraverso un'interazione ricorrente tra l'ippocampo e la neocorteccia, i circuiti che supportano la memoria si riorganizzano in modo che, alla fine, una rete corticale distribuita possa immagazzinare e recuperare ricordi remoti [1–5]. Questa idea è stata dimostrata anche nei ricordi di paura ippocampo-dipendenti, vale a dire ricordi di paura contestuali, che inizialmente dipendono dall'ippocampo e diventano progressivamente dipendenti da una rete corticale che comprende la corteccia cingolata anteriore (ACC) e la corteccia prefrontale [1,2 ,6–8].

Più recentemente, la riorganizzazione dipendente dal tempo dei circuiti cerebrali è stata descritta anche per le memorie ippocampali indipendenti [1,9–15], suggerendo che potrebbe rappresentare un meccanismo generale di mantenimento della memoria nel tempo. Ad esempio, le cortecce uditive di ordine superiore (Te2) [10,13,16,17], prefrontale [9,11,12] e retrospleniale [14,15] sono fondamentali per i ricordi uditivi di paura remoti ma non recenti.

La maggior parte degli studi precedenti sono stati eseguiti su animali sperimentalmente naïve. Tuttavia, la maggior parte dei ricordi si basa su esperienze passate. Piaget [18] e Bartlett [19] hanno suggerito per primi che nuovi ricordi legati a precedenti esperienze analoghe possono essere assimilati più facilmente. Allo stesso modo, Morris e colleghi hanno dimostrato che, nei ratti, esperienze precedenti hanno accelerato il consolidamento di nuove memorie spaziali legate alle associazioni sapore-luogo attraverso la loro incorporazione in uno "schema" associativo [3,20,21]. Successivamente, è stato dimostrato che il precedente apprendimento contestuale della paura modifica anche i meccanismi molecolari che sono alla base della formazione di nuovi ricordi nell’ippocampo [22,23]. Tuttavia, non è noto se e come le precedenti esperienze di paura influenzino lo sviluppo e la dinamica del consolidamento a livello di sistema di nuovi ricordi di paura.

In questo studio, abbiamo affrontato il coinvolgimento di Te2 e ACC nel consolidamento delle memorie uditive o contestuali attraverso il blocco dei recettori ionotropi del glutammato, l'inibizione della sintesi proteica e tramite l'inattivazione optogenetica nei ratti naïve e nei ratti che avevano precedentemente appreso un'altra evento di paura analogo.

Risultati

Il consolidamento del sistema di un precedente apprendimento della paura uditiva rende necessaria la corteccia uditiva di ordine superiore per la formazione di nuovi ricordi

Abbiamo studiato se e come un precedente evento di paura possa influenzare il consolidamento dei ricordi uditivi della paura a livello della rete neocorticale. Ci siamo concentrati sulla corteccia uditiva di ordine superiore (Te2) perché studi precedenti hanno dimostrato che negli animali naïve questa corteccia è necessaria per i ricordi uditivi di paura remoti ma non per quelli recenti [10,13,16,17]. Nei mammiferi, la corteccia uditiva può essere divisa in una regione centrale, corrispondente alla corteccia uditiva primaria, e un'area di cintura circostante, la cui parte più posteriore corrisponde all'area designata Te2 da Zilles e colleghi [24].

Sulla base dell’atlante di Zilles [25], Te2 corrisponde principalmente alla corteccia associativa temporale descritta nell’atlante di Paxinos e Watson [26] e comprende anche la corteccia etorinale ventralmente adiacente, mentre l’area temporale ventrale sopra progettata da Paxinos e Watson [26] è stato incluso sia nel campo uditivo primario che in quello secondario [10,24–28] (Fig 1A).

Due gruppi di ratti sono stati addestrati ad associare un tono (stimolo condizionato a tono puro 3-kHz, CS2) e uno shock leggermente doloroso (stimolo incondizionato, US). Due settimane prima di creare questa associazione, 1 gruppo di animali ha imparato l'associazione di un tono diverso (15-kHz tono puro, CS1) con gli Stati Uniti, in un ambiente diverso (gruppo CS1-CS2), mentre l'altro gruppo ha ricevuto solo stimoli dolorosi immediati in modo temporalmente compresso (gruppo shock-CS2), per ostacolare i processi associativi e la formazione di ricordi di paura contestuali a lungo termine (Figg. 1A, S1A e S1C e Tabella S1) [29,30 ]. Abbiamo scelto l'intervallo di tempo di 2 settimane sulla base di studi precedenti che hanno studiato l'evoluzione temporale delle cellule engramiche durante il consolidamento della memoria del sistema a 10 e 14 giorni dopo il condizionamento [7,12,31].

In entrambi i gruppi, Te2 è stato inattivato 24 ore dopo l'associazione CS2 (tono 3-kHz)-US mediante iniezione di 6-ciano-7-nitrochinossalina2,3-dione (CNQX), che blocca selettivamente i recettori locali del glutammato dell'acido -amino-3-idrossi-5-metil-isossazolo4-propionico (AMPA). I gruppi di controllo hanno ricevuto soluzione salina invece di CNQX. La ritenzione della memoria è stata testata 4 giorni dopo (Fig 1B). Questa procedura consente di agire specificamente sui processi di consolidamento della memoria senza interferire con i processi sensoriali o motori che si verificano durante le fasi di acquisizione o recupero [32-34].

In linea con i risultati precedenti [10,13,16,17], la memoria della paura recentemente acquisita non è stata influenzata dall'inattivazione corticale negli animali che non avevano precedentemente appreso l'altra associazione uditiva della paura. Sorprendentemente, i ratti nel gruppo CS1-CS2 hanno mostrato una diminuzione del congelamento dopo l'inattivazione di Te2, suggerendo che la recente ritenzione di memoria nel CS2 era significativamente compromessa nei ratti che avevano appreso l'altra, distinta, associazione di paura uditiva 2 settimane prima (Fig 1C ). Questo effetto è stato specificamente causato dal precedente apprendimento associativo perché era assente negli animali che avevano sperimentato solo stimoli dolorosi immediati (Fig 1C). Questi risultati sono stati ottenuti anche controbilanciando i 2 toni (S1D Fig).

Abbiamo poi indagato se questo fenomeno possa essere indotto anche da un'esperienza uditiva estranea a processi associativi o da un apprendimento associativo ma non correlato a stimoli uditivi. Te2 è stato inattivato 24 ore dopo l'associazione CS2 (tono 3-kHz)-US in ratti che 2 settimane prima avevano ricevuto solo stimoli uditivi (tono puro 15-kHz) non accoppiati ad alcun US (tono-CS2 gruppo) o in ratti che hanno imparato ad associare uno stimolo olfattivo agli Stati Uniti (gruppo odore-CS2). In entrambi i gruppi non sono stati rilevati effetti amnesici (Fig. 1D, 1E e S1E). Pertanto, apprendere un'associazione precedente tra un tono e gli US, ma non percepire gli stimoli uditivi o gli US da soli o apprendere un'associazione di paura di una modalità sensoriale diversa, rende il Te2 necessario per apprendere nuove memorie uditive di paura.

Ciò ha sollevato la questione se l'assimilazione corticale dei ricordi recenti avvenga specificamente attraverso il graduale processo di consolidamento del sistema, innescato dalla memoria precedente, o se sia semplicemente dovuto a un'esperienza di paura precedentemente appresa, indipendentemente dal fatto che il consolidamento del sistema sia avvenuto. Abbiamo ripetuto l'esperimento precedente ma con il primo e il secondo apprendimento della paura separati l'uno dall'altro da sole 7 ore, invece di 2 settimane. Inoltre, poiché il consolidamento del sistema può verificarsi durante il sonno [1–3], abbiamo eseguito un ulteriore esperimento in cui le 2 associazioni sono state separate l'una dall'altra per 24 ore, per verificare se un ciclo giorno-notte potesse essere sufficiente per la riorganizzazione del circuito corticale [ 35]. Tuttavia, l'inattivazione di Te2 non ha influenzato il congelamento del CS2 recente che è rimasto elevato in tutti i gruppi, suggerendo così che l'inattivazione di Te2 non ha influenzato la ritenzione della memoria recente (Fig. 1F e 1G).

Ciò ha sollevato la questione se l'assimilazione corticale dei ricordi recenti avvenga specificamente attraverso il graduale processo di consolidamento del sistema, innescato dalla memoria precedente, o se sia semplicemente dovuto a un'esperienza di paura precedentemente appresa, indipendentemente dal fatto che il consolidamento del sistema sia avvenuto. Abbiamo ripetuto l'esperimento precedente ma con il primo e il secondo apprendimento della paura separati l'uno dall'altro da sole 7 ore, invece di 2 settimane. Inoltre, poiché il consolidamento del sistema può verificarsi durante il sonno [1–3], abbiamo eseguito un ulteriore esperimento in cui le 2 associazioni sono state separate l'una dall'altra per 24 ore, per verificare se un ciclo giorno-notte potesse essere sufficiente per la riorganizzazione del circuito corticale [ 35]. Tuttavia, l'inattivazione di Te2 non ha influenzato il congelamento del CS2 recente che è rimasto elevato in tutti i gruppi, suggerendo così che l'inattivazione di Te2 non ha influenzato la ritenzione della memoria recente (Fig. 1F e 1G).

È noto che l’apprendimento della paura può essere accompagnato da un processo di generalizzazione della paura, in cui la paura si diffonde a nuovi stimoli [36-39]. Per tale motivo, abbiamo pre-esposto i ratti al tono 15-kHz prima del suo accoppiamento con gli Stati Uniti, una procedura che ha ridotto significativamente la generalizzazione della paura (S2 Fig). L'inattivazione di Te2 dopo l'associazione 3-kHz US ha indotto un decremento nel congelamento di questo CS2 (S2 Fig). Un risultato simile è stato ottenuto condizionando i ratti al rumore bianco (WN) invece che al tono 15-kHz, cioè uno stimolo marcatamente diverso dalla tecnica 3-kHz che non ha suscitato una significativa generalizzazione della paura (S2 Fig ). Pertanto, l’apprendimento precedente della paura consente alla neocorteccia di codificare rapidamente nuovi ricordi anche in assenza di generalizzazione della paura.

L'apprendimento previo della paura consente al Te2 di codificare nuovi ricordi immediatamente e solo attraverso meccanismi cellulari di consolidamento sinaptico

Successivamente, abbiamo considerato come il consolidamento del sistema della prima memoria favorisse il consolidamento corticale della seconda memoria. Poiché il Te2 è stato disattivato 24 ore dopo il secondo apprendimento, potrebbero esserci 2 interpretazioni. Il consolidamento del sistema della prima memoria può accelerare entro 24 ore il consolidamento del sistema della seconda memoria, come proposto per le memorie spaziali [3,20,21]. In alternativa, il consolidamento del sistema della prima memoria può riorganizzare i circuiti corticali in modo che possano codificare immediatamente nuove informazioni, senza richiedere un altro ciclo di riorganizzazione a livello del sistema.

Per affrontare questo punto, abbiamo disattivato Te2 1 h dopo il secondo apprendimento, cioè entro un periodo troppo breve per completare il consolidamento della memoria del sistema, anche se accelerato (Fig 1H e 1I). Fondamentalmente, negli animali che avevano precedentemente appreso un'altra associazione, l'inattivazione di Te2 ha compromesso la recente ritenzione della memoria (Fig 1I). Questo breve intervallo di tempo dopo l'apprendimento si adatta meglio ed è normalmente associato al periodo di consolidamento sinaptico [1,2].

Questo risultato ha sollevato l’interessante possibilità che, dopo aver appreso la paura, la corteccia possa codificare nuovi ricordi semplicemente attraverso i meccanismi cellulari che sono alla base del consolidamento sinaptico locale [1,2]. Per testare questa possibilità, l'anisomicina è stata iniettata in Te2 1 h dopo l'apprendimento della paura. Si ritiene che l'anisomicina, un inibitore della traduzione ad ampio spettro, interferisca con il consolidamento della memoria attraverso l'inibizione della sintesi proteica [1,2], sebbene uno studio recente abbia dimostrato che può ridurre l'attività neurale [40]. In effetti, CNQX e anisomicina influenzano i processi di memoria in modo diverso [41,42].

L'anisomicina ha causato una significativa diminuzione del congelamento al recente CS2 solo negli animali che avevano appreso un altro evento di paura remota (Fig. 1J e 1K). Nel complesso, questi dati mostrano che, una volta appreso inizialmente un evento di paura, il consolidamento del sistema innescato da questo evento consente alla corteccia di codificare immediatamente nuovi ricordi successivi, attraverso i meccanismi cellulari coinvolti localmente nella formazione delle memorie a lungo termine e che sono caratteristici di consolidamento sinaptico.

L'apprendimento precedente consente le connessioni da Te2 all'amigdala basolaterale per supportare la conservazione della memoria recente e remota

La diversa scala temporale (min/h rispetto a giorni/settimane) è solo una delle caratteristiche che distinguono il consolidamento sinaptico dal consolidamento del sistema. La caratteristica chiave del modello di consolidamento del sistema è che i circuiti neurali che supportano la memoria subiscono una riorganizzazione dipendente dal tempo, in modo che le regioni del cervello che contribuiscono alla conservazione dei ricordi recenti possano differire da quelle richieste per i ricordi remoti [1–5,9,35] .

Mostrando che il consolidamento del sistema di un ricordo precedente consente alla corteccia di essere necessaria anche per ricordi recenti, i nostri risultati suggeriscono che il consolidamento del sistema indotto dal primo evento appreso può riorganizzare i circuiti cerebrali in modo che anche i circuiti coinvolti nell'immagazzinamento di ricordi remoti possano essere coinvolti nel consolidamento precoce dei recenti ricordi di paura.

Per testare questa idea, abbiamo analizzato il circuito cerebrale che trasporta le informazioni da Te2 all'amigdala basolaterale (BLA). Infatti, oltre al Te3 e alla corteccia peririnale, il Te2 rappresenta la principale area corticale che invia input uditivi al BLA. Negli animali naïve, mentre il BLA è coinvolto sia in intervalli di tempo recenti che in quelli remoti, il percorso che discende da Te2 a questo nucleo è necessario in intervalli di tempo remoti, ma non recenti [13,17,43]. Abbiamo tracciato le proiezioni Te2 al BLA iniettando retrosfere nel BLA di ratti addestrati nelle 2 diverse associazioni di paura uditiva, separate da 2 settimane, e in quelli in cui l'associazione CS2-US era preceduta solo da stimoli dolorosi immediati (Figura S3A).

Entrambi i gruppi sono stati testati per la ritenzione della memoria della paura recente e i cervelli sono stati raccolti 90 minuti dopo. L'analisi quantitativa in cieco dei neuroni marcati con Te2- ha mostrato un numero simile di neuroni che proiettavano al BLA nei 2 gruppi (Fig. 2A e 2B). Tuttavia, negli animali che avevano appreso le 2 diverse associazioni di paura, c'era una maggiore espressione della proteina cFos attività-dipendente (Fig 2C), così come un numero maggiore di cellule doppie positive che mostravano colocalizzazione dell'espressione cFos e retrogradazione tracciante (Fig 2D). Questi dati hanno mostrato che il percorso Te2-to-BLA era significativamente più attivato durante la conservazione di una memoria recentemente acquisita nei ratti che avevano appreso le 2 diverse associazioni.
Inoltre, in entrambi i gruppi, il numero di cellule che esprimono cFos era correlato al congelamento mostrato durante il recente test di memoria (Fig 2E). È interessante notare che, normalizzando il numero di cFos e di cellule doppie positive retromarcate sulla quantità totale di neuroni cFos-positivi, non abbiamo riscontrato alcuna differenza tra i 2 gruppi (Fig 2F). Questi dati suggeriscono che, nei ratti naïve, l'apprendimento di una nuova associazione per la prima volta può attivare (o "etichettare" [44]) il percorso Te2-to-BLA. Il successivo processo di consolidamento del sistema può aumentare l'attività in questo percorso in modo che il successivo apprendimento di una nuova associazione possa essere supportato da un numero maggiore di neuroni attivati ​​che formano questo percorso.

Per verificare se il percorso Te{{0}}a-BLA fosse causalmente necessario per la recente ritenzione della memoria, abbiamo iniettato un vettore virale adeno-associato (AAV-5) che esprime la pompa del cloruro sensibile alla luce potenziata alorodopsina eNpHR3.0, combinata con una proteina fluorescente rossa (mCherry) nel Te2. L'espressione della proteina di fusione era sotto il controllo di un promotore CaMKII (AAV5-CaMKIIa-eNpHR3.0-mCherry) che guida l'espressione all'interno dei neuroni piramidali, i neuroni che sono la principale fonte di efferenze ai nuclei sottocorticali [43,45]. Un altro gruppo di ratti ha ricevuto il vettore di controllo (AAV5-CaMKIIa-mCherry). Le fibre ottiche sono state impiantate bilateralmente sopra il BLA per inibire i terminali Te2 nel BLA (Figg. 3A-3C e S3B) [43].

I ratti sono stati addestrati ad apprendere l'associazione CS2 (3-tono kHz)-US e, 24 ore dopo, abbiamo testato la recente ritenzione della memoria. Durante il test di ritenzione, l'inibizione delle proiezioni Te2-to-BLA ha causato una diminuzione significativa del congelamento al CS2 solo nei ratti a cui era stato iniettato il vettore eNpHR3.0-mCherry che avevano precedentemente appreso un tono distinto ( 15-tono kHz, associazione CS1)-US (Fig 3A e 3D). È importante sottolineare che in questi ratti, l'inibizione di questo percorso ha ridotto significativamente la risposta di congelamento durante la ritenzione dell'associazione CS1-US remota (Fig 3E). Pertanto, una volta che gli animali hanno formato una nuova memoria per la prima volta, i circuiti neurali coinvolti nella conservazione della memoria in momenti remoti sono necessari anche per la conservazione di nuovi ricordi formati successivamente.

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