Determinanti della soglia di dimensione massima glomerulare

La biopsia renale è un approccio standard consolidato per la diagnosi istopatologica delle malattie renali, con ulteriori informazioni disponibili anche per determinare una strategia di intervento terapeutico e prevedere gli esiti della malattia renale. Finora, i campioni bioptici sono stati utilizzati per varie analisi morfometriche dei reni, principalmente per scopi di ricerca [1-4]. L'approccio più ampiamente accettato è la misurazione delle dimensioni dei glomeruli, che possono essere considerati morfologicamente quasi sferici e consentono l'utilizzo di qualsiasi sezione dei materiali bioptici ottenuti. Utilizzando materiali bioptici, studi precedenti hanno misurato indici di dimensioni glomerulari, come il diametro glomerulare, l'area della sezione trasversale glomerulare e il volume glomerulare stimato. Altri studi hanno utilizzato campioni di biopsia renale per stimare la densità glomerulare per area come surrogato del numero totale di nefroni [5].

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Inoltre, un recente nuovo approccio ha consentito la stima del numero totale di nefroni per rene combinando la valutazione del volume corticale sull'immagine TC e la misurazione basata sulla stereologia della densità glomerulare volumetrica nei campioni bioptici [6]. L'obiettivo principale di questi approcci morfometrici per la stima del numero o della dimensione glomerulare in un contesto clinico è quello di chiarire le correlazioni clinico-istologiche durante la progressiva perdita di nefroni funzionanti, in cui l'ipertrofia glomerulare può verificarsi come surrogato dell'iperfiltrazione/ipertensione glomerulare [7 ]. In effetti, l'allargamento glomerulare nella biopsia renale diagnostica è stato costantemente identificato come un segno distintivo di esiti renali peggiori in una serie di malattie renali eziologicamente diverse in studi precedenti [1-3]. Un precedente studio in pazienti con diabete ha dimostrato che la dimensione glomerulare può determinare il tasso di progressione della perdita della funzione renale in soggetti destinati a sviluppare nefropatia diabetica [4].

Fig. 1. Fattori che possono determinare le conseguenze della risposta ipertrofica glomerulare alle lesioni. Vari fattori locali sistemici o intrarenali possono determinare le conseguenze della risposta ipertrofica glomerulare alle lesioni. Questi includono la domanda metabolica di tutto il corpo, la diversità strutturale o numerica del rene (nefroni/podociti) tra individui, fattori acquisiti, come invecchiamento/comorbilità o glomerulopatie specifiche e l'equilibrio tra ipertensione glomerulare e vulnerabilità. A seconda del numero e della gravità di questi determinanti, l'allargamento compensatorio del glomerulo rimane o ne risulta uno stato scompensatorio, che porta alla glomerulosclerosi. DM, diabete mellito; HTN, ipertensione; IgAN, nefropatia da immunoglobulina A

Gli studi hanno suggerito alcuni fattori che possono essere essenziali per la determinazione della variabilità delle dimensioni glomerulari tra gli individui. Uno studio che ha confrontato vari indici morfometrici renali nelle autopsie di bambini e adulti ha mostrato chiaramente una stretta relazione tra dimensione corporea e dimensione glomerulare [8]. La differenza nella dimensione glomerulare tra bambini e adulti con conte totali di nefroni simili era di circa 6-volte, corrispondente alla differenza della dimensione corporea. Una correlazione tra dimensione corporea e dimensione glomerulare è stata costantemente identificata in diversi studi basati sulla biopsia e una tipica caratteristica istopatologica nella glomerulopatia proteinurica osservata negli individui obesi è il marcato ingrossamento dei glomeruli, chiamato glomerulomegalia [9]. Questi risultati suggeriscono che la domanda metabolica di tutto il corpo dovuta a un aumento delle dimensioni corporee è principalmente un importante determinante della dimensione glomerulare sia in condizioni sane che/o malate. In secondo luogo, studi su serie di autopsie senza apparenti malattie renali hanno rivelato che il numero di nefroni umani varia significativamente tra individui ed è inversamente correlato con la dimensione glomerulare [10]. Coerentemente con l'ipotesi di fallimento dell'adattamento glomerulare sollevata da studi sperimentali su animali utilizzando un modello di ablazione renale [7], la riduzione innata o acquisita del numero di nefroni è stata collegata all'ingrandimento delle dimensioni glomerulari in molti studi [10]. Il terzo fattore è il numero di podociti glomerulari. I podociti glomerulari sono cellule altamente differenziate con una capacità limitata di dividersi o rigenerarsi e sono essenziali per mantenere la struttura e la filtrazione del glomerulo. Il distacco dei podociti dovuto alla mancata copertura della superficie glomerulare può costituire un percorso verso il fallimento della filtrazione glomerulare, che è strettamente associato alla comparsa di lesioni da glomerulosclerosi focale segmentale (FSGS) come risultato della cicatrizzazione glomerulare [11]. Da notare, uno studio recente ha dimostrato che il numero di podociti glomerulari varia significativamente tra gli individui e si perde progressivamente con il normale invecchiamento [12]. Il numero di podociti glomerulari può quindi limitare la risposta ipertrofica glomerulare e determinare la soglia massima della dimensione glomerulare.

An overriding question in glomerular hypertrophy is the extent to which the glomerulus can be enlarged in size without losing the filtration function. In this issue of Kidney and Blood Pressure Research, Zamami et al. [13] raised and attempted to answer this important question. They measured the maximal glomerular diameter (max GD) as a surrogate of glomerular hypertrophy in patients with biopsy-diagnosed kidney diseases and cross-sectionally examined correlations between clinical and histopathological findings. The main outcome measure in this study was the appearance of FSGS lesions in the same biopsy specimens, which was regarded as a state of glomerular adaptation failure (partial loss of the glomerular filtration function) due to the excessive enlargement of the glomeruli. Consistent with their hypothesis, the authors demonstrated that max GD was independently associated with the appearance of FSGS lesions in multivariable analyses. The BMI did not show an independent association with FSGS lesions in multivariable models, suggesting that glomerular size was more closely related to FSGS lesions than to body size in the study population. Further, this study found that a max GD of >224 μm was the threshold value that was associated with the appearance of FSGS lesions. Interestingly, this threshold was similar to that determined in a previous study of Japanese patients for predicting worse kidney outcomes in patients with IgA nephropathy, which was >242 μm [3]. 

Diversi fattori sistemici e locali possono determinare la conseguenza della risposta ipertrofica glomerulare alle lesioni, a seconda del numero e della gravità di questi fattori (Fig. 1). È importante sottolineare che lo studio di Zamami et al. [13] hanno analizzato i campioni bioptici di pazienti con CKD con vari gradi di lesioni glomerulari attive e/o croniche. Precedenti studi sugli animali hanno suggerito che la diversità strutturale dei reni, come la riduzione del numero di nefroni o del numero di podociti per rene, può produrre ulteriori differenze nella suscettibilità alle lesioni glomerulari e alla progressiva perdita della funzione renale [14, 15]. Uno studio precedente utilizzando un modello animale di glomerulonefrite ha dimostrato che un aumento della differenza nella pressione idraulica transcapillare può compensare una diminuzione del coefficiente di ultrafiltrazione capillare glomerulare, possibilmente per preservare la filtrazione glomerulare del singolo nefrone [16]. Questi risultati suggeriscono che un equilibrio tra la risposta ipertrofica glomerulare e la vulnerabilità glomerulare è un importante determinante della conseguenza della risposta glomerulare alle lesioni. Il riscontro di un'associazione tra max GD e comparsa di lesioni FSGS secondarie, in presenza di glomerulopatie umane – come riportato da Zamami et al. [13] – può quindi fornire informazioni preziose per considerare gli approcci al trattamento dei pazienti con malattia renale progressiva in ambito clinico. Un'ulteriore convalida della soglia massima della dimensione glomerulare associata alla comparsa della glomerulosclerosi identificata in questo studio può aprire la strada per chiarire i meccanismi fisiopatologici coinvolti in un comune percorso di progressione nella malattia renale cronica.

Riferimenti

1 Fogo A, Ichikawa I. Evidenza di un legame patogeno tra ipertrofia glomerulare e sclerosi. Am J Rene Dis. 1991;17(6): 666–9.

2 Nishimoto K, Shiiki H, Nishino T, Uyama H, Iwano M, Dohi K. Ipertrofia glomerulare reversibile in pazienti adulti con glomerulosclerosi segmentale focale primaria. J Am Soc Nephrol. 1997;8(11):1668–78.

3 Tsuboi N, Kawamura T, Ishii T, Utsunomiya Y, Hosoya T. Cambiamenti nella densità e nelle dimensioni glomerulari nelle biopsie renali seriali durante la progressione della nefropatia da IgA. Trapianto di Nephrol Dial. 2009;24(3):892–9.

4 Bilous RW, Mauer SM, Sutherland DE, Steffes MW. Volume glomerulare medio e velocità di sviluppo della nefropatia diabetica. Diabete. 1989;38(9):1142–7.

5 Kataoka H, ​​Ohara M, Honda K, Mochizuki T, Nitta K. Diametro glomerulare massimo come indicatore prognostico di 10-anno per la nefropatia da IgA. Trapianto di Nephrol Dial. 2011; 26(12):3937–43.

6 Denic A, Mathew J, Lerman LO, Lieske JC, Larson JJ, Alexander MP, et al. Velocità di filtrazione glomerulare del singolo nefrone negli adulti sani. N Inglese J Med. 2017 15;376(24):2349–57.

7 Hostetter TH, Olson JL, Rennke HG, Venkatachalam MA, Brenner BM. Iperfiltrazione nei nefroni residui: una risposta potenzialmente avversa all'ablazione renale. Sono J Physiol. 1981;241(1):F85–93.

8 Puelles VG, Douglas-Denton RN, CullenMcEwen LA, Li J, Hughson MD, Hoy WE, et al. Numero di podociti in bambini e adulti: associazioni con dimensioni glomerulari e numeri di altre cellule residenti glomerulari. J Am Soc Nephrol. 2015;26(9):2277–88.

9 Tsuboi N, Okabayashi Y, Shimizu A, Yokoo T. La patologia renale dell'obesità. Rene Int Rep. 2017 Jan 23;2(2):251–60.

10 Nyengaard JR, Bendtsen TF. Numero e dimensioni dei glomeruli in relazione all'età, al peso dei reni e alla superficie corporea nell'uomo normale. Anat Rec. 1992;232:194–201.

11 Hodgin JB, Bitzer M, Wickman L, Afshinnia F, Wang SQ, O'Connor C, et al. Invecchiamento glomerulare e glomerulosclerosi globale focale: una prospettiva podometrica. J Am Soc Nephrol. 2015;26(12):3162–78.

12 Haruhara K, Sasaki T, de Zoysa N, Okabayashi Y, Kanzaki G, Yamamoto I, et al. Podometria nei reni di donatori viventi giapponesi: associazioni con numero di nefroni, età e ipertensione. J Am Soc Nephrol. 2021;32(5): 1187–99. ASN.2020101486.

13 Zamami, Kohagura K, Kinjo K, Nakamura T, Kinjo T, Yamazato M, et al. Associazione tra diametro glomerulare e glomerulosclerosi segmentale focale secondaria nella malattia renale cronica. Rene Sangue Pres Res. doi: 10.1159/000515528.

14 Cheng QL, Orikasa M, Morioka T, Kawachi H, Chen XM, Oite T, et al. Lesioni renali progressive indotte dalla somministrazione di anticorpo monoclonale 1-22-3 a ratti nefrectomizzati unilateralmente. Clin Exp Immunol. 1995; 102(1):181–5.

15 Matsusaka T, Sandgren E, Shintani A, Kon V, Pastan I, Fogo AB, et al. La lesione dei podociti danneggia altri podociti. J Am Soc Nephrol. 2011;22(7):1275–85.

16 Maddox DA, Bennett CM, Deen WM, Glassock RJ, Knutson D, Daugharty TM, et al. Determinanti della filtrazione glomerulare nella glomerulonefrite sperimentale nel ratto. J Clin Invest. 1975;55(2):305–18.

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