Gli inibitori della pompa protonica causano CKD e progressione di CKD?: PRO

introduzione

Gli inibitori della pompa protonica (PPI) sono tra i farmaci più ampiamente prescritti negli Stati Uniti, con tendenze all'aumento dell'uso negli ultimi due decenni. Tre PPI sono disponibili senza prescrizione medica e la classe è generalmente considerata sicura. La percentuale complessiva di utenti di PPI è aumentata dal 6% nel 2002-2003 al 7% nel 2016-2017 (1). I dati del Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) hanno rilevato che al 19% dei pazienti in dialisi negli Stati Uniti sono stati prescritti PPI (2). Dei pazienti in dialisi da meno di 1 anno, il 54% riceveva PPI (2). Gli IPP vengono spesso assunti dai pazienti per un periodo inappropriatamente lungo. Lee e colleghi hanno scoperto che la durata mediana dell'uso di PPI era di 120 giorni (intervallo interquartile 63-273 giorni) nei pazienti con CKD stadio 3-4 e 106 giorni (intervallo interquartile 56-266 giorni) nei pazienti con CKD stadio 5 (3). La nefrite interstiziale acuta (AIN) è stata segnalata in serie di casi (4). Diversi studi basati sulla popolazione hanno esaminato l'associazione tra uso di PPI e AKI, CKD o ESKD. In questa recensione, esamineremo le prove a sostegno del rischio di CKD incidente o progressione di CKD con una prescrizione di PPI.

A un'ampia percentuale di pazienti in dialisi per un anno o meno sono stati prescritti PPI (54%) o antagonisti del recettore dell'istamina -2 (H2RA; 36%) rispetto a quelli in dialisi per periodi più lunghi.

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Criteri per le associazioni causali

Ampi studi osservazionali di coorte rappresentano la principale fonte di dati pubblicata per esaminare l'associazione tra uso di PPI e CKD incidente, progressione CKD ed ESKD incidente. Per generalizzare i risultati di tali studi osservazionali alla cura dei nostri pazienti, i medici dovrebbero considerare i criteri di Bradford-Hill per le associazioni causali (5). I dati degli studi osservazionali dovrebbero avere validità interna ed essere privi di bias. Fonti tipiche di bias in questi studi includono (1) bias di informazioni derivanti da un'esposizione a farmaci sconosciuta o dalla frequenza della misurazione della funzionalità renale e (2) confusione derivante da rischi concorrenti. Criteri come la temporalità, la plausibilità biologica, la coerenza dell'associazione e l'evidenza di un effetto dose-risposta supportano la dimostrazione di una relazione causale (5).

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Studi basati sulla popolazione

Lazarus e colleghi hanno valutato il tasso di CKD incidente sulla base della codifica diagnostica in 10.482 partecipanti di età compresa tra 45 e 64 anni con un eGFR di 0,60 ml/min per 1,73 m2 dalla coorte di rischio di aterosclerosi nelle comunità che hanno riferito l'uso di PPI o H2RA ( 6). Hanno riscontrato che il tasso di CKD incidente era di 14,2/1000 anni-persona negli utilizzatori di PPI rispetto a 10,7/1000 anni-persona negli utilizzatori di H2RA (6). Gli autori hanno continuato a replicare i risultati in 248.751 pazienti ambulatoriali con un eGFR ambulatoriale di $ 60 ml/min per 1,73 m2 dal Geisinger Health System. Qui, gli autori hanno definito la CKD in base ai criteri GFR (cioè 60 mL/min per 1,73 m2) e hanno riscontrato che il tasso di CKD incidente era di 20,1/1000 anni-persona nel PPI rispetto a 18,3/1000 anni-persona negli utilizzatori di H2RA (6) . È stato riscontrato che gli utilizzatori di PPI hanno un aumento del 3% del rischio di 10-anno di CKD (Tabella 1) (6).

Xie e colleghi hanno valutato il tasso di CKD incidente (definito dai criteri eGFR) nelle coorti PPI (N5173,321), H2RA (N520,270) e di controllo (N5173,321) del Veterans Affairs Health System (7). Gli autori hanno utilizzato la corrispondenza del punteggio di propensione per i gruppi e hanno condotto analisi di sensibilità, controllando il numero di misurazioni di eGFR per soggetto, il rapporto albumina-creatinina urinaria, il bicarbonato sierico e l'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina o angiotensina bloccanti del recettore. Hanno dimostrato che gli utilizzatori di PPI avevano un rapporto di rischio (HR) di 1,28 (intervallo di confidenza del 95% [CI], da 1,23 a 1,34) per CKD incidente, con un rischio attribuibile dell'1%, che è stato costantemente dimostrato, anche dopo la corrispondenza della propensione (Tabella 1) (7). Il rischio di ESKD o di una riduzione dello 0,50% dell'eGFR era elevato nei pazienti trattati con PPI (HR51,47; 95% CI, da 1,38 a 1,57). Gli autori hanno documentato un'associazione graduata tra esiti renali avversi e durate più lunghe dell'uso di PPI (vale a dire, 0,30 giorni rispetto a 30 giorni) (7).

Per valutare ulteriormente il meccanismo di sviluppo di CKD dagli IPP, Xie e colleghi hanno valutato se l'intervento nell'AKI modulasse il rischio di CKD con l'uso di PPI. Gli utilizzatori di PPI incidenti avevano un rischio aumentato di CKD incidente (1,26; IC 95%, da 1,20 a 1,33), calo dell'eGFR dello 0,30% (1,22; IC 95%, da 1,16 a 1,28) e calo dell'ESKD o dell'eGFR dello 0,50% (1,30; IC al 95%, da 1,15 a 1,48) (Tabella 1) (8). La proporzione dell'effetto PPI mediato dall'AKI era del 45%, 46% e 47% per la CKD incidente, con un calo dell'eGFR dello 0,30% e dell'ESKD o dello 0,50% dell'eGFR, rispettivamente (8). Gli autori hanno dimostrato che l'uso di PPI era associato a un aumentato rischio di esiti correlati a CKD, anche in assenza di AKI intervenuto (8).

Abbiamo utilizzato i dati di sorveglianza post-marketing dal database di segnalazione degli eventi avversi della Food and Drug Administration (FDA) per stimare il rischio di eventi avversi correlati ai reni riportati negli utilizzatori di PPI e H2RA. Un totale di 42.537 rapporti PPI e 8309 rapporti H2RA sono stati utilizzati per stimare gli odds ratio (ROR) riportati per gli eventi avversi correlati ai reni (9). Per l'esito della malattia renale cronica, il corrispondente ROR era 28,4 (IC 95%, da 12,7 a 63,5) e il rischio più elevato era associato a omeprazolo (ROR518,1; IC 95%, da 7,9 a 41), esomeprazolo (ROR529,9; 95 percento CI, da 13 a 67) e lansoprazolo (ROR5154.9; 95 percento CI, da 49 a 490) (Tabella 1) (9). Questi grandi ROR erano statisticamente significativi in ​​base agli intervalli CI al 95% comunemente usati e ai valori P infinitesimali.

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Una domanda chiave rimanente è quale sia il rischio di progressione della malattia renale cronica tra i pazienti con malattia renale cronica. Cholin e colleghi hanno valutato il rischio di progressione della malattia renale cronica nei pazienti con malattia renale cronica utilizzando i dati delle cartelle cliniche elettroniche. Hanno valutato il rischio di morte, ESKD con morte come rischio concorrente e morte con ESKD come rischio concorrente tra pazienti senza terapia antiacida (N515,961), utilizzatori di PPI (N58646) o utilizzatori di H2RA (N5848) (1{ {17}}). Dopo 4 anni, l'incidenza cumulativa di ESKD con morte come rischio competitivo non era statisticamente diversa tra i gruppi (utilizzatori di PPI: 2% [95% CI, da 1,7 a 2,4]; utilizzatori di H2RA: 1,5% [95% CI, da 0,8 a 2,8 ]; e nessun uso di farmaci: 2 percento [95 percento CI, da 1,4 a 1,9]; P50,22) (10). Anche l'incidenza cumulativa di morte con ESKD come rischio competitivo non era statisticamente diversa tra i gruppi.

Contrariamente a questi risultati, Grant e colleghi hanno riscontrato un aumento del rischio di progressione della malattia renale cronica tra gli utilizzatori di PPI. Hanno condotto uno studio osservazionale retrospettivo su 3824 pazienti con insufficienza renale cronica in trattamento da un nefrologo, di cui a 1195 è stato prescritto un PPI, valutando il rischio di eventi avversi maggiori correlati ai reni (ovvero, raddoppio della creatinina sierica o ESKD) con la morte come rischio competitivo (11). L'uso di PPI è stato associato a un rischio più elevato di progressione della malattia renale cronica (HR51,13; IC 95%, da 1,02 a 1,25, P50,02) in un'analisi del rischio HR causa-specifica, che ha tenuto conto della pressione arteriosa, dell'eGFR, della proteinuria e delle comorbilità di insufficienza cardiaca e diabete (Tabella 1) (11).

Questi studi osservazionali sembrano essere coerenti e sufficienti per stabilire una relazione causale. Gli studi hanno utilizzato farmaci di confronto come gli H2RA, che controllano i fattori confondenti in base all'indicazione del farmaco, hanno tenuto conto della sequenza temporale degli eventi nell'attenta costruzione dei criteri di inclusione per l'esposizione, hanno dimostrato un gradiente di rischio con esposizioni più lunghe e hanno tenuto conto dei rischi concorrenti o confondenti. Inoltre, l'associazione è stata replicata in modo coerente in numerosi studi di grandi dimensioni. Tuttavia, il meccanismo biologico della lesione non è stato ancora completamente identificato perché gli studi sperimentali che chiariscono i percorsi della lesione sono difficili da condurre, data la cronicità della lesione. Xie e colleghi hanno dimostrato che l'intervento di AKI o AIN è responsabile di circa il 46% della CKD incidente e della progressione di CKD, suggerendo percorsi aggiuntivi per il danno renale cronico associato a PPI (8,12). La FDA riferisce di rivelare livelli ridotti di magnesio, calcio, potassio e sodio (10), mentre i medici indicano in particolare l'ipomagnesemia, che è un evento avverso ben documentato associato all'uso di PPI (13) e può svolgere un ruolo nella progressione della malattia renale cronica (14).

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Conclusione

Ampi studi osservazionali dimostrano costantemente un piccolo rischio assoluto di CKD incidente, progressione di CKD ed ESKD incidente tra i pazienti a cui sono stati prescritti PPI. Questi rischi giustificano un'attenta considerazione per l'indicazione del trattamento e la durata dell'uso con l'obiettivo di deprescrivere per minimizzare il rischio.

Riferimenti

1. Mishuk AU, Chen L, Gaillard P, Westrick S, Hansen RA, Qian J: Tendenze nazionali nell'uso e nella spesa di inibitori della pompa protonica da prescrizione negli Stati Uniti nel 2002-2017 [pubblicato online prima della stampa il 22 ottobre 2020]. J Am Pharm Assoc 61: 87–94, 2003.

2. Bailie GR, Mason NA, Elder SJ, Andreucci VE, Greenwood RN, Akiba T, Saito A, Bragg-Gresham JL, Gillespie BW, Young EW: Grandi variazioni nelle prescrizioni di farmaci gastrointestinali nei pazienti in emodialisi in tre continenti: la dialisi Studio dei risultati e dei modelli di pratica (DOPPS). Hemodial Int 10: 180–188, 2006 https://doi.org/10.1111/j.1542-4758.2006.00092.x

3. Lee HJ, Lee H, Oh SH, Park J, Park S, Jeon JS, Noh H, Han DC, Kwon SH: I pazienti con malattia renale cronica (CKD) sono esposti a più inibitori della pompa protonica (PPI) rispetto ai non -Pazienti con CKD [la correzione pubblicata appare in PLoS One 13: e0207561, 2018 10.1371/journal.pone.0207561]. PLoS One 13: e0203878, 2018

4. Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, Manley P, Williams L, Thein H, Voss D: inibitori della pompa protonica e nefrite interstiziale acuta: rapporto e analisi di 15 casi. Nefrologia (Carlton) 11: 381–385, 2006

5. Hill AB: L'ambiente e la malattia: associazione o causalità? Proc R Soc Med 58: 295–300, 1965

6. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, Sang Y, Chang AR, Coresh J, Grams ME: uso di inibitori della pompa protonica e rischio di malattia renale cronica. JAMA Intern Med 176: 238–246, 2016

7. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Balasubramanian S, Al-Aly Z: inibitori della pompa protonica e rischio di CKD incidente e progressione verso ESRD. J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016

8. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Yan Y, Al-Aly Z: Esiti renali a lungo termine tra gli utilizzatori di inibitori della pompa protonica senza intervento di danno renale acuto. Rene Int 91: 1482–1494, 2017

9. Makunts T, Cohen IV, Awdishu L, Abagyan R: L'analisi dei dati di sicurezza post-marketing per gli inibitori della pompa protonica rivela una maggiore propensione a danno renale, anomalie elettrolitiche e nefrolitiasi. Sci Rep 9: 2282, 2019

10. Cholin L, Ashour T, Mehdi A, Taliercio JJ, Daou R, Arrigain S, Schold JD, Thomas G, Nally J, Nakhoul NL, Nakhoul GN: Inibitore della pompa protonica vs. H 2- uso del bloccante del recettore e il rischio complessivo di progressione della malattia renale cronica. BMC Nephrol 22: 264, 2021

11. Grant CH, Gillis KA, Lees JS, Traynor JP, Mark PB, Stevens KI: Uso di inibitori della pompa protonica e progressione verso eventi renali avversi maggiori: un'analisi del rischio concorrente. QJM 112: 835–840, 2019

12. Al-Aly Z, Maddukuri G, Xie Y: inibitori della pompa protonica e il rene: implicazioni delle prove attuali per la pratica clinica e quando e come deprescrivere. Am J Rene Dis 75: 497–507, 2020

13. Park CH, Kim EH, Roh YH, Kim HY, Lee SK: L'associazione tra l'uso di inibitori della pompa protonica e il rischio di ipomagnesiemia: una revisione sistematica e una meta-analisi. PLoS One 9: e112558, 2014

14. Sakaguchi Y, Shoji T, Hayashi T, Suzuki A, Shimizu M, Matsumoto K, Kawabata H, Niihata K, Okada N, Isaka Y, Rakugi H, Tsubakihara Y: ipomagnesemia nella nefropatia diabetica di tipo 2: un nuovo predittore della fine malattia renale in stadio. Cura del diabete 35: 1591–1597, 2012

Linda Awdishu e Ruben Abagyan