Fragilità nel trapianto di rene: una rassegna sulla sua valutazione, variazione e impatto a lungo termine

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Il problema della fragilità nel trapianto di rene è un argomento sempre più discusso nel campo dei trapianti, in parte generato anche dalle molteplici comorbilità di cui sono affetti questi pazienti. I criteri attualmente utilizzati per stabilire la presenza e il grado di fragilità possono essere rapidamente valutati nella pratica clinica, anche nei pazienti con malattia renale cronica (CKD). Gli obiettivi principali di questo lavoro sono: (i) descrivere il metodo di valutazione e l'impatto che la fragilità ha nei pazienti affetti da CKD, (ii) esplorare come la fragilità dovrebbe essere studiata nella valutazione pre-trapianto, (iii) come la fragilità cambia dopo un trapianto e (iv) l'impatto che la fragilità ha a lungo termine sulla sopravvivenza dei pazienti sottoposti a trapianto renale.

Parole chiave

malattia renale cronica, fragilità, sopravvivenza del trapianto, trapianto renale.

introduzione

La fragilità nel trapianto di rene è un argomento sempre più discusso nel campo dei trapianti. Nella pratica clinica, i nefrologi si prendono cura frequentemente di pazienti fragili affetti da molteplici comorbilità [1-3]. È importante ricordare che la "fragilità" non è sempre associata all'invecchiamento e che anche i pazienti relativamente giovani possono risentirne in una certa misura [4]. Lo stato di fragilità nei pazienti con malattia renale cronica (CKD) è oggi più diffuso che in passato [5], riflettendo la migliore capacità del nefrologo di migliorare la sopravvivenza del paziente. Come riportato di recente, la mortalità della popolazione con CKD di età superiore ai 65 anni è progressivamente diminuita [6]. Inoltre, le patologie ad alto impatto di fragilità sono sempre più frequenti e coinvolgono sempre più soggetti anziani [7, 8].

Questo lavoro mira a descrivere l'impatto della fragilità sui pazienti con CKD. Verranno discussi anche la valutazione pre-trapianto della fragilità, il suo decorso dopo un trapianto renale (RTx) e il suo impatto sulla sopravvivenza a lungo termine dei pazienti.

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Fragilità: di cosa si tratta veramente?

Nel corso degli anni, sono stati compiuti molti sforzi per ottenere una definizione più precisa di fragilità nella popolazione generale [9-11]. Sfortunatamente, manca ancora un consenso sull'esatta definizione operativa di fragilità. Per questo motivo, una valutazione geriatrica completa è ancora considerata il gold standard per definire la fragilità. Nei contesti di ricerca, la fragilità è per lo più operazionalizzata dal fenotipo Fried o dall'indice di fragilità (FI) [12, 13].

Questo aspetto è stato minimamente esplorato nei pazienti con CKD, e ancor meno nei pazienti con RTx. Harhay et al. [14] hanno riassunto la maggior parte degli strumenti di fragilità disponibili che sono stati applicati alle popolazioni con CKD, dipendenza dalla dialisi e RTx. I diversi strumenti sono variamente composti da misurazioni oggettive e/o soggettive dello stato di salute generale e della morbilità, delle prestazioni funzionali e delle disabilità, con alcune scale che includono anche il supporto sociale, l'uso di farmaci, la nutrizione e la cognizione. In particolare, la presenza di fragilità misurata con Clinical Frailty Scale, Physical Frailty phenotype (PFP), Groningen Frailty Indicator (GFI), FI, scala FRAIL e SF-12 PCS, era significativamente correlata a complicanze e/ o la mortalità nei pazienti in dialisi o RTx [15-19].

Attualmente, in ambito nefrologico, in assenza di linee guida chiare, la definizione operativa di fragilità è solitamente quella proposta da Fried et al. [12] nel 2001, il cosiddetto fenotipo della fragilità, uno dei più comunemente adottati in letteratura. In questo modello, la fragilità viene valutata attraverso la valutazione di cinque criteri (Fig. 1): perdita di peso involontaria, spossatezza, debolezza muscolare, velocità di deambulazione lenta e scarsa attività fisica. La fragilità è quindi fenotipicamente descritta come una sindrome multicomponente, che considera fattori oggettivi e soggettivi ed è caratterizzata da un'aumentata vulnerabilità ai fattori di stress.

Ogni componente ha un punteggio di {{0}} se negativo e 1 se presente. La somma dei punti ottenuti da ciascun fattore compone un punteggio finale da 0 a 5:

• non fragile: punteggio pari a 0;

• pre-fragile: punteggio di 1 o 2;

• fragile: punteggio compreso tra 3 e 5.

Il principale punto di forza di questa valutazione è che può essere facilmente ottenuta nella pratica clinica in non più di 10 minuti poiché si basa su una valutazione fenotipica e su semplici misurazioni [20].

Da notare che in letteratura sono presenti molte definizioni di fragilità. Il FI, a differenza del punteggio Fried, è composto da 30-70 deficit. Sono misurati da sintomi clinici, menomazioni funzionali, risultati di laboratorio, disabilità e comorbidità. Il rapporto tra il numero di disavanzi presenti e il numero totale di item valutati fornisce il punteggio dell'indice. Quindi, fornisce una misura meno soggettiva della gravità della fragilità [13].

La sarcopenia, definita come ridotta massa e funzione muscolare, è stata utilizzata anche come indicatore oggettivo di fragilità. Può essere valutato mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia o stimato mediante tomografia computerizzata, risonanza magnetica o bioimpedenza [21].

La Short Physical Performance Battery si concentra sulla misurazione della funzione degli arti inferiori, che è associata alla massa muscolare di riserva fisiologica e pertanto è stata utilizzata anche per valutare la fragilità. Tuttavia, al momento, nessuna applicazione della Short Physical Performance Battery nella CKD è convalidata [22].

Il punteggio di Clegg si basa su 36 variabili dai dati delle cure primarie, inclusi sintomi, segni, malattie, disabilità e valori di laboratorio anormali, indicati come deficit. Il punteggio è il numero di deficit presenti, espresso come proporzione equamente ponderata del totale [23].

La Minnesota Leisure Time Activity Scale è un questionario utilizzato dalla popolazione generale. Il suo uso non è affidabile nella popolazione con insufficienza d'organo avanzata perché si concentra principalmente su attività da moderate a forti [24].

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Fragilità nei pazienti con CKD

Per molti anni sono stati fatti tentativi per identificare la prevalenza e l'impatto della fragilità nei pazienti con CKD [25, 26].

La tabella 1 riassume gli studi più rilevanti e numerosi riguardanti la valutazione della fragilità nei pazienti con CKD, differenziandoli in base alla sottopopolazione in esame (pazienti con CKD stadio 1 a 5, in dialisi o trapiantati di rene) e allo strumento di valutazione della fragilità utilizzato.

Nel 2009, Wilhelm-Leen et al. [27] hanno stimato una prevalenza di fragilità nei pazienti con CKD di circa il 2,8%. Tuttavia, è essenziale notare che tra le persone con CKD da moderata a grave (GFR <45 ml/min), è aumentata fino al 20,9%. Una sotto-analisi, che ha osservato la diversa prevalenza dei criteri di fragilità fisica attraverso i diversi stadi della CKD, ha identificato il comportamento sedentario e la debolezza muscolare come i più rappresentati. La presenza di fragilità ha anche aumentato in modo indipendente e significativo il rischio di mortalità a breve termine nei pazienti con CKD.

È stato anche fatto un tentativo per valutare l'impatto della fragilità nella popolazione in emodialisi [39, 40]. In particolare, Bao et al. [28] hanno dimostrato come la presenza di fragilità sia associata ad un significativo aumento del rischio di ospedalizzazione e di mortalità a lungo termine in una coorte di 1576 pazienti in emodialisi. Uno studio di Chao et al. [18] hanno confrontato sei tipi di questionari self-report per valutare la fragilità nei pazienti in dialisi cronica [questionario Strawbridge (SQ), scala Edmonton Frail (EFS), scala FRAIL semplice (SFS), GFI, questionario G8 e indicatore Tilburg Frail (TFI) ]. I risultati hanno mostrato che la semplice scala FRAIL potrebbe avere una relazione più stretta con le complicanze della dialisi, avendo una correlazione coerente con età (P=.02), albumina sierica inferiore (P=.03), livelli di creatinina (P < .01) e livelli di ferritina più elevati (P ​​= .02). Oggigiorno è risaputo che la massa muscolare, la forza muscolare e l'infiammazione sono tutti importanti predittori di esiti nella popolazione CKD, con albumina sierica bassa e creatinina sierica bassa che hanno una correlazione diretta con la mortalità [41, 42].

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Trapianto renale e fragilità

Sebbene RTx garantisca frequentemente una risoluzione quasi completa dell'uremia, spesso non è in grado di risolvere completamente alcune complicanze metaboliche, tipiche della malattia renale cronica avanzata [43, 44]. Inoltre, fin dall'inizio della sua storia di trapianto, il ricevente presenta condizioni immunologiche, metaboliche e psicologiche, che devono essere considerate al momento dell'accettazione nella lista d'attesa RTx [45, 46]. Questi fattori devono anche essere regolarmente rivalutati ed eventualmente trattati (quando possibile) per tutta la durata del trapianto. A complicare ulteriormente la questione, non ci sono ancora linee guida per aiutare i medici a decidere se ammettere un paziente anziano fragile nella lista d'attesa del trapianto. Ciò significa che la decisione se considerare o meno un paziente fragile adatto a RTx è principalmente correlata a opinioni o politiche soggettive che variano tra i centri.

Fragilità nel periodo pre-trapianto

Il problema della valutazione della fragilità nella popolazione dializzata e di come questa possa influenzare qualsiasi RTx è ancora molto dibattuto [30]. Nel 2019 è stato organizzato un incontro internazionale per riportare le evidenze disponibili sulla fragilità nei pazienti in attesa di trapianto di organo solido. L'ambizione dell'incontro era anche quella di sviluppare e validare una definizione e caratterizzazione standard per i pazienti fragili, da applicare in questa specifica pratica clinica. Alla fine di questo incontro, tuttavia, si decise che le conoscenze su un tema così importante erano ancora relativamente scarse e limitate. È stato confermato che la fragilità rappresenta una condizione comune nei pazienti con malattia d'organo allo stadio terminale in attesa di trapianto ed è associata a prognosi sfavorevole in coloro che rimangono nella lista attiva del trapianto. Tuttavia, è stato particolarmente sottolineato che il metodo ottimale per misurare la fragilità in questi pazienti è ancora lontano dall'essere determinato, lasciando un certo grado di libertà nella scelta degli strumenti da adottare [47].

In a paper published by McAdams-DeMarco et al. [33], 537 patients on the RTx waiting list were evaluated and classified according to the PFP. A state of overt frailty was present in ∼20% of patients. Pre-frailty was found in 33% of this population, meaning that >Il 50% dei pazienti nell'elenco RTx attivo presentava una maggiore vulnerabilità a fattori di stress endogeni e/o esogeni. Valuteremo di seguito come questa fragilità possa influenzare il successo del trapianto e la sopravvivenza a breve ea lungo termine del paziente.

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Ma quali sono i potenziali fattori che determinano lo sviluppo della fragilità nei pazienti RTx?

Alcuni sono fattori universali, come la senescenza cellulare e il declino mitocondriale, tipici della vecchiaia, che possono favorire l'instaurarsi di una condizione di fragilità. Tuttavia, i pazienti con CKD presentano alcune peculiarità (Fig. 2); ad esempio, la fragilità è significativamente legata al tempo trascorso in dialisi prima del trapianto [48]. Politerapia, malnutrizione e scarso esercizio fisico sono fattori che a lungo andare possono certamente favorire, mantenere e aumentare la fragilità. Inoltre, non va dimenticato che questi pazienti presentano spesso comorbilità come vasculopatie periferiche, diabete mellito e depressione. Il risultato di tutto ciò è un aumento importante del grado di infiammazione sottostante e quindi un ulteriore stimolo allo sviluppo della fragilità. D'altra parte, a volte è difficile capire cosa viene prima o dopo. Ad esempio, molte malattie hanno un substrato patogeno basato sull'infiammazione. L'infiammazione cronica è anche la base dell'invecchiamento infiammato e potrebbe anche essere un forte fattore determinante delle condizioni che causano la fragilità.

L'impatto dell'infiammazione sulla fragilità è stato recentemente dimostrato in 2300 pazienti con insufficienza renale cronica, rilevando la relazione tra fragilità, funzioni cognitive e biomarcatori urinari di danno tubulare. I pazienti fragili avevano livelli più elevati di citochine infiammatorie rispetto ai controlli, a sostegno dell'associazione tra infiammazione e fragilità [49]. Lavori recenti di Pérez-Sáez et al. [31] hanno anche mostrato una maggiore prevalenza di fragilità nelle pazienti con CKD di sesso femminile (47,2% delle donne fragili contro il 22,5% degli uomini fragili; P < 0,001), come descritto nella popolazione generale. Ciò è possibile a causa delle donne che hanno una massa magra inferiore e un livello più elevato di sarcopenia e l'impatto di fattori sociali (ad esempio, reddito inferiore); le comorbidità erano invece più presenti negli uomini fragili. Questo fenomeno deve essere ulteriormente valutato, soprattutto perché la maggiore prevalenza di fragilità nelle pazienti di sesso femminile è in contrasto con la loro minore mortalità negli stadi avanzati di CKD.

A riprova che il concetto di fragilità non è solo legato all'invecchiamento, la fragilità può essere presente anche in individui cronologicamente giovani e adulti. Un lavoro pubblicato nel 2017 basato su 663 pazienti RTx ha mostrato segni di fragilità rispettivamente nel 45% e nel 40% delle persone di età compresa tra 46 e 65 anni e 18-45 anni. I principali fattori coinvolti nella definizione dello stato di paziente fragile sono stati la sedentarietà e la debolezza muscolare. Inoltre, i pazienti trapiantati fragili erano a maggior rischio di riospedalizzazione precoce dopo il trapianto, indipendentemente dall'età [35]. Lo stato di fragilità sembra inoltre migliorare il potere discriminante dei modelli statistici anagrafici precedentemente pubblicati nella stima del rischio di riospedalizzazione precoce dopo il trapianto. L'area sotto la curva dei modelli delle caratteristiche operative del ricevitore è aumentata da 0,63 a 0,70 dopo aver aggiunto la fragilità agli 11 fattori tradizionali. Questi dati mostrano inoltre che la fragilità potrebbe essere considerata un predittore indipendente dall'età di potenziali complicanze post-trapianto, anche a breve termine. Pertanto, una valutazione della fragilità pre-trapianto potrebbe consentire ai medici di identificare quei pazienti che sono a più alto rischio di sviluppare complicanze post-trapianto [32].

Restano però ancora aperti due importanti interrogativi: è possibile in qualche modo diminuire lo stato di fragilità nel periodo pre-trapianto? E, se possibile, questo può avere un impatto sull'esito post-operatorio del paziente?

Nel 2019 è stato pubblicato uno studio riguardante il ruolo della 'preabilitazione' prima della RTx nei pazienti in lista d'attesa attiva. La pre-abilitazione è stata definita come il processo di aumento della capacità operativa funzionale per migliorare la tolleranza agli eventi stressanti. Lo studio mirava a valutare la fattibilità di un programma di pre-abilitazione settimanale basato sul centro e i suoi effetti sulla degenza ospedaliera post-trapianto. I pazienti hanno mostrato un significativo miglioramento della loro capacità fisica e motoria dopo soli 2 mesi di programma. Inoltre, i pazienti hanno riportato anche un significativo miglioramento del loro stato di salute generale. Dei 18 pazienti studiati, 5 hanno ricevuto RTx nel periodo di follow-up. Questi pazienti, confrontati con pazienti appaiati per età, sesso e razza, hanno avuto degenze ospedaliere post-trapianto più brevi (5 contro 10 giorni) [29]. Questo studio dimostra l'importanza della terapia fisica mirata e del mantenimento dell'attività fisica per i pazienti nell'elenco dei trapianti, con l'obiettivo di avere un impatto positivo sui risultati a breve termine. Questi risultati concordano con quanto osservato nella popolazione generale [50].

1. Il trapianto renale modifica lo stato di fragilità?

Come accennato in precedenza, la fragilità al momento del trapianto è un evento relativamente frequente nei pazienti con insufficienza renale cronica. È importante valutare se può cambiare nel periodo post-trapianto. Un lavoro pubblicato nel 2015 ha dimostrato che circa il 50% (su 349 pazienti trapiantati) era affetto da un certo grado di fragilità (20% apertamente fragile) al momento della RTx. Dopo 1, 2 e 3 mesi è stata condotta una rivalutazione della fragilità. Sebbene la prima valutazione abbia mostrato un aumento della prevalenza della fragilità (dal 20% al 33%), la fragilità è diminuita nei mesi successivi alla RTx (pazienti fragili, 17%). Questo lavoro dimostra inequivocabilmente che la fragilità può peggiorare subito dopo il trapianto, ma gli effetti positivi dell'intervento sono visibili a lungo termine. Inoltre, lo studio conferma la natura reversibile della condizione di fragilità [51]

La valutazione degli effetti di RTx sulla qualità della vita (QOL) auto-riferita è altrettanto importante. In un lavoro recente, la qualità della vita (percepita sia nel dominio fisico che in quello mentale) è stata valutata in 443 pazienti fragili RTx; la valutazione ha considerato in particolare l'onere della malattia renale cronica. In questo caso le valutazioni sono state effettuate dopo 1 e 3 mesi dal trapianto. I risultati hanno mostrato un significativo miglioramento della qualità della vita percepita, soprattutto dopo il terzo mese. Va inoltre notato che miglioramenti significativi (soprattutto nel dominio mentale) erano presenti dopo 1 mese. Questi risultati hanno implicazioni speciali per i candidati a RTx in condizioni di fragilità e insufficiente tolleranza alla dialisi [36].

Se i risultati derivati ​​dallo stato di fragilità in generale e dalla QOL sono incoraggianti, lo stesso non si può dire per la funzione cognitiva a lungo termine. In un recente lavoro pubblicato da Chu et al. [37] 665 pazienti sottoposti a trapianto renale sono stati valutati per la funzione cognitiva a 3 mesi, 6 mesi, 1 anno e poi fino a 4 anni dopo il trapianto (follow-up mediano di 1,5 anni dopo il trapianto); Il 15 per cento di loro presentava uno stato di fragilità dopo il trapianto. È stato osservato un miglioramento delle funzioni cognitive generali sia nel gruppo fragile che in quello non fragile. Sfortunatamente, tra 1 anno e 4 anni dopo il trapianto, i pazienti fragili hanno avuto un importante declino della funzione cognitiva, un evento assente nella coorte non fragile.

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2. La fragilità influisce sulla sopravvivenza?

Un altro argomento dibattuto è l'effetto della fragilità pre-trapianto sulla sopravvivenza a lungo termine RTx. Tre aree principali di fragilità sono state particolarmente esplorate e devono essere considerate: terapia immunosoppressiva; Recupero funzionale RTx e sopravvivenza a lungo termine di pazienti fragili.

Nel 2015, McAdams DeMarco et al. [34] hanno esplorato la relazione tra terapia con micofenolato mofetile (MMF), fragilità e perdita renale in 525 pazienti trapiantati (prevalenza della fragilità: 19,5%). Durante il primo anno di RTx, nella metà dei pazienti si è resa necessaria la riduzione o l'interruzione del MMF. Questi pazienti erano più anziani e avevano una maggiore prevalenza di RTx da donatore deceduto. Nei 4 anni successivi a RTx, l'MMF è stato più frequentemente ridotto nei pazienti fragili rispetto ai pazienti non fragili. Infatti, la fragilità ha rappresentato un fattore di rischio significativo e indipendente per la riduzione o l'interruzione del farmaco [hazard ratio (HR) 1,29]. Inoltre, i pazienti che hanno ridotto o interrotto l'immunosoppressore hanno presentato un rischio più elevato di rigetto del trapianto durante il primo anno di follow-up. Il meccanismo che collega la terapia immunosoppressiva e la fragilità rimane poco chiaro. Probabilmente, sono coinvolti scarsa tolleranza all'immunosoppressione e riserve fisiologiche ridotte nei pazienti con fragilità.

È stato riportato che i pazienti fragili hanno un rischio aumentato dell'80% di avere un recupero ritardato della funzione renale dopo il trapianto, richiedendo la dialisi durante la prima settimana, la cosiddetta "funzione del trapianto ritardata" (DGF). È interessante notare, tuttavia, che solo quattro articoli hanno, fino ad oggi, esplorato questa relazione, lasciando così la questione aperta alla necessità di ulteriori studi [38]. Il danno cellulare e la morte cellulare causati dal danno ischemico e da riperfusione, tipici dell'immediato periodo post-trapianto, possono portare al rilascio di mediatori infiammatori. Lo scenario pro-infiammatorio può quindi attivare le cellule immunitarie e un'ulteriore infiammazione determinando il danno delle cellule epiteliali tubulari renali. In questo contesto, il background infiammatorio caratteristico della fragilità può contribuire attivamente. Allo stesso tempo, l'infiammazione è associata a una ridotta risposta immunitaria efficace alla stimolazione immunogenica e all'incapacità di smaltire efficacemente i detriti cellulari [52-54]. Questi aspetti potrebbero spiegare l'associazione tra fragilità e rischio di DGF.

The role played by frailty in mortality in RTx patients is particularly relevant. Data published in 2015 showed 5-year survivals of 91.5%, 86.0%, and 77.5% for non-frail, mildly frail, and frail recipients of RTx, respectively. Furthermore, being frail was independently associated with a >2- volte l'aumento del rischio di morte [48].

I dati più recenti provenienti da quasi 20 000 candidati RTx hanno mostrato una permanenza più lunga nella lista d'attesa del trapianto per i pazienti fragili; questo reperto potrebbe essere associato al possibile deterioramento dello stato clinico e al peggioramento della fragilità. Vi è stata, tuttavia, una significativa riduzione della mortalità nei pazienti fragili che hanno ricevuto un RTx, evidente già dal sesto mese post-trapianto, rispetto ai pazienti rimasti in dialisi [55]. Questo fatto supporta l'utilità e l'importanza di eseguire un RTx in tutti i casi possibili.

Conclusioni

In conclusione, la RTx dovrebbe essere sempre considerata nello spettro delle opzioni terapeutiche per i pazienti fragili (Fig. 3).

La valutazione della fragilità nella pratica clinica dovrebbe essere incorporata di routine nella valutazione dei potenziali candidati RTx. Fornisce informazioni complementari per stimare meglio le riserve individuali e identificare meglio coloro che potrebbero trarre maggiori benefici dal trapianto. La valutazione della fragilità nella popolazione in dialisi consentirebbe ai programmi di trapianto e ai medici di riconoscere più facilmente i pazienti che potrebbero non essere idonei a ricevere un RTx a causa delle loro condizioni o a causa di un alto rischio di complicanze. Inoltre, l'identificazione della fragilità potrebbe introdurre il paziente a programmi multidisciplinari volti a offrire protocolli/soluzioni adattate. Queste possono includere strategie pre-abilitative o la gestione delle comorbilità che influenzano negativamente il profilo di rischio dell'individuo. In questo modo ad ogni paziente verrà offerta la soluzione più adatta alla sua condizione, indipendentemente dalla sua età anagrafica.

RIFERIMENTI

1. Murton M, Goff-Leggett D, Bobrowska A et al. Il peso della malattia renale cronica secondo le categorie KDIGO della velocità di filtrazione glomerulare e dell'albuminuria: una revisione sistematica. Adv Ther 2021;38:180–200.

2. Fried LF, Folkerts K, Smeta B et al. Revisione mirata della letteratura sul carico di malattia nei pazienti con malattia renale cronica e diabete di tipo 2. Am J Manag Care 2021;27: S168–77.

3. Fraser SD, Roderick PJ, maggio CR et al. L'onere della comorbidità nelle persone con malattia renale cronica stadio 3: uno studio di coorte. BMC Nephrol 2015;16:193

4. Loecker C, Schmaderer M, Zimmerman L. Frailty negli adulti giovani e di mezza età: una revisione integrativa. J Frailty Ageing 2021;10:327–33.

5. Chowdhury R, ​​Peel NM, Krosch M, et al. Fragilità e malattia renale cronica: una revisione sistematica. Arch Gerontol Geriatr 2017;68:135–42.

6. Foster BJ, Mitsnefes MM, Dahhou M et al. Cambiamenti nella mortalità in eccesso per malattia renale allo stadio terminale negli Stati Uniti dal 1995 al 2013. Clin J Am Soc Nephrol 2018;13: 91–9.

7. Wild S, Roglic G, Green A et al. La prevalenza globale del diabete: stime per l'anno 2000 e proiezioni per il 2030. Diabetes Care 2004;27:1047–53.

8. Morley J.E. Diabete, sarcopenia e fragilità. Clin Geriatr Med 2008;24:455–69, vi

9. Morley J, Vellas B, Abellan van Kan G, et al. Fragilità del consenso: un invito all'azione. J Am Med Dir Assoc 2013;14:392–7.

10. Fried LP, Ferrucci L, Darer J et al. Districare i concetti di disabilità, fragilità e comorbilità: implicazioni per un migliore targeting e cura. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004;59:255–63.

11. Collard RM, Boter H, Schoevers RA et al. Prevalenza della fragilità nelle persone anziane residenti in comunità: una revisione sistematica. J Am Geriatr Soc 2012;60:1487–92.

12. Fried LP, Tangen CM, Walston J et al. Fragilità negli anziani: prove per un fenotipo. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001;56:M146–56.

13. Mitnitski AB, Mogilner AJ, Rockwood K. Accumulo di deficit come misura sostitutiva dell'invecchiamento. Sci World J 2001;1:323–36.

14. Harhay MN, Rao MK, Woodside KJ et al. Una panoramica della fragilità nel trapianto di rene: misurazione, gestione e considerazioni future. Nephrol Dial Transplant 2020;35:1099– 1112.

15. Alfaadhel TA, Soroka SD, Kiberd BA et al. Fragilità e mortalità in dialisi: valutazione di una scala di fragilità clinica. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:832–40.

16. Garonzik-Wang JM, Govindan P, Grinnan JW et al. Fragilità e funzione ritardata dell'innesto nei riceventi di trapianto di rene. Arch Surg 2012;147:190–3.

17. Van Munster BC, Drost D, Kalf A et al. Valore discriminante degli strumenti di screening della fragilità nella malattia renale allo stadio terminale. Clin Rene J 2016;9:606–10.

18. Chao CT, Hsu YH, Chang PY, et al. Una semplice scala FRAIL self-report potrebbe essere più strettamente associata alle complicanze della dialisi rispetto ad altri strumenti di screening della fragilità nei pazienti in dialisi cronica rurale. Nefrologia (Carlton) 2015;20: 321–8.

19. Reese PP, Shults J, Bloom RD, et al. Stato funzionale, tempo al trapianto e beneficio in termini di sopravvivenza del trapianto di rene tra i candidati in lista di attesa. Am J Kidney Dis 2015;66:837–45.

20. Gandolfini I, Regolisti G, Bazzocchi A et al. Fragilità e sarcopenia nei pazienti anziani sottoposti a trapianto di rene. Front Nutr 2019;6:169

21. Beaudart C, McCloskey E, Bruyère O et al. Sarcopenia nella pratica quotidiana: valutazione e gestione. BMC Geriatr 2016;16:170

22. Singer JP, Diamond JM, Anderson MR et al. Fenotipi di fragilità e mortalità dopo trapianto di polmone: uno studio prospettico di coorte. Am J Transplant 2018; 18: 1995–2004.

23. Clegg A, Bates C, Young J, et al. Sviluppo e validazione di un indice elettronico di fragilità utilizzando i dati delle cartelle cliniche elettroniche delle cure primarie di routine. Età Invecchiamento 2016;45:353–60.

24. Taylor HL, Jacobs DR Jr, Schucker B, et al. Un questionario per la valutazione delle attività fisiche nel tempo libero. J Chronic Dis 1978; 31: 741–55.

25. Chowdhury R, ​​Peel NM, Krosch M, et al. Fragilità e malattia renale cronica: una revisione sistematica. Arch Gerontol Geriatr 2017;68:135–42.

26. Shen Z, Ruan Q, Yu Z et al. Fragilità fisica correlata alla malattia renale cronica e deterioramento cognitivo: una revisione sistemica. Geriatr Gerontol Int 2017;17:529–44.

27. Wilhelm-Leen ER, Hall YN, K Tamura M et al. Fragilità e malattia renale cronica: la terza indagine nazionale di valutazione della salute e della nutrizione. Am J Med 2009;122:664–71.e2.

28. Bao Y, Dalrymple L, Chertow GM et al. Fragilità, inizio della dialisi e mortalità nella malattia renale allo stadio terminale. Arch Intern Med 2012;172:1071–7.

29. McAdams-DeMarco MA, Ying H, Van Pilsum Rasmussen S et al. Preabilitazione prima del trapianto di rene: risultati di uno studio pilota. Trapianto Clin 2019;33:e13450

30. Varughese RA, Theou O, Li Y et al. L'indice di fragilità dei deficit cumulativi prevede i risultati per i candidati al trapianto di organi solidi. Trapianto diretto 2021;7:e677

31. Pérez-Sáez MJ, Arias-Cabrales CE, Dávalos-Yerovi V et al. Fragilità tra i pazienti con malattia renale cronica in lista d'attesa per il trapianto di rene: il paradosso della fragilità sessuale. Clin Rene J 2021;15:109–18.

32. McAdams-DeMarco MA, Law A, Salter ML, et al. Fragilità e precoce riammissione ospedaliera dopo trapianto di rene. Am J Transplant 2013;13:2091–5.

33. McAdams-DeMarco MA, Law A, King E, et al. Fragilità e mortalità nei trapiantati di rene. Am J Transplant 2015;15:149–54.

34. McAdams-DeMarco MA, Law A, Tan J, et al. Fragilità, riduzione del micofenolato e perdita dell'innesto nei riceventi di trapianto di rene. Trapianto 2015;99:805–10.

35. McAdams-DeMarco MA, Ying H, Olorundare I et al. Componenti di fragilità individuale e mortalità nei riceventi di trapianto di rene. Trapianto 2017;101:2126–32.

36. McAdams-DeMarco MA, Olorundare IO, Ying H et al. Fragilità e qualità della vita correlata alla salute post-trapianto di rene. Trapianto 2018;102:291–9.

37. Chu NM, Gross AL, Shaffer AA et al. Fragilità e cambiamenti nella funzione cognitiva dopo il trapianto di rene. J Am Soc Nephrol 2019;30:336–45.

38. Quint EE, Zogaj D, Banning LBD et al. Fragilità e trapianto di rene: una revisione sistematica e una meta-analisi. Trapianto Diretto 2021;7:e701

39. Lee HJ, figlio YJ. Prevalenza e fattori associati di fragilità e mortalità nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi: una revisione sistematica e una meta-analisi. Int J Environ Res Public Health 2021;18: 3471

40. Garcia-Canton C, Rodenas A, Lopez-Aperador C et al. Fragilità in emodialisi e previsione di scarsi risultati a breve termine: mortalità, ospedalizzazione e visite ai servizi di emergenza ospedaliera. Ren Fail 2019;41:567–75.

41. Isoyama N, Qureshi AR, Avesani CM et al. Associazioni comparative di massa muscolare e forza muscolare con la mortalità nei pazienti in dialisi. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9: 1720–8.

42. Gill TM, Gahbauer EA, Han L et al. Traiettorie della disabilità nell'ultimo anno di vita. N Engl J Med 2010;362:1173–80.

43. Abecassis M, Bartlett ST, Collins AJ, et al. Il trapianto di rene come terapia primaria per la malattia renale allo stadio terminale: una conferenza della National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF/KDOQITM). Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:471–80.

44. Alfieri C, Mattinzoli D, Messa P. Terziario e iperparatiroidismo da trapianto postrenale. Endocrinol Metab Clin North Am 2021;50:649–62.

45. Phillips S, Heuberger R. Disturbi metabolici a seguito di trapianto di rene. J Ren Nutr 2012;22:451–60.e1.

46. ​​De Pasquale C, Pistorio ML, Veroux M et al. Aspetti psicologici e psicopatologici del trapianto di rene: una revisione sistematica. Front Psychiatry 2020;11:106

47. Kobashigawa J, Dadhania D, Bhorade S, et al. Rapporto dell'American Society of Transplantation sulla fragilità nel trapianto di organi solidi. Am J Transplant 2019;19:984–94.

48. Kosoku A, Uchida J, Iwai T et al. La fragilità è associata alla durata della dialisi prima del trapianto nei trapiantati di rene: uno studio trasversale giapponese a centro singolo. Int J Urol 2020;27:408–14.

49. Miller LM, Rifkin D, Lee AK et al. Associazione di biomarcatori urinari di lesione e disfunzione del tubulo renale con indice di fragilità e funzione cognitiva nelle persone con CKD in SPRINT. Am J Kidney Dis 2021;78:530–40.e1.

50. Izquierdo M, Merchant RA, Morley JE et al. Raccomandazioni internazionali sull'esercizio negli anziani (ICFSR): linee guida di consenso degli esperti. J Nutr Health Aging 2021;25:824–53.

51. McAdams-DeMarco MA, Isaacs K, Darko L et al. Cambiamenti nella fragilità dopo il trapianto di rene. J Am Geriatr Soc 2015;63:2152–7.

52. Zhao H, Alam A, Soo AP et al. Il danno da ischemia-riperfusione riduce la sopravvivenza a lungo termine dell'innesto renale: meccanismo e oltre. EBioMedicina 2018;28:31–42.

53. Ferrucci L, Fabbri E. Inflammageing: infiammazione cronica nell'invecchiamento, malattie cardiovascolari e fragilità. Nat Rev Cardiol 2018;15:505–22.

54. Nieuwenhuijs-Moeke GJ, Pischke SE, Berger SP et al. Ischemia e danno da riperfusione nel trapianto di rene: meccanismi rilevanti nel danno e nella riparazione. J Clin Med 2020;9: 253

55. Sawinski D, Forde KA, Lo Re V III et al. Mortalità e risultati del trapianto di rene tra i pazienti in dialisi di mantenimento sieropositivi al virus dell'epatite C: uno studio di coorte retrospettivo. Am J Kidney Dis 2019;73: 815–26.

Carlo Alfieri 1,2, Silvia Malvica 1, Matteo Cesari 2,3, Simone Vettoretti 1, Matteo Benedetti 1, Elisa Cicero 1, Roberta Miglio 1, Lara Caldiroli 1, Alessandro Perna 4, Angela Cervesato 4 e Giuseppe Castellano 1,2

1 Dipartimento di Nefrologia, Dialisi e Trapianto Renale, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Policlinico Milano, Milano, Italia,

2 Dipartimento di Scienze Cliniche e Salute della Comunità, Università degli Studi di Milano, Milano, Italia,

3 Unità di Geriatria, IRCCS Istituti Clinici Scientifici Maugeri, Milano, Italia

4 Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Università della Campania 'L. Vanvitelli', Napoli, Italia