Effetto e meccanismo del verbascoside nel trattamento delle malattie neurodegenerative

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Astratto: Verbascoside è il principio attivo delle erbe cinesi come la Rehmannia glutinosa,Cistanchedeserticola e Forsizia. Gli studi hanno dimostrato che il verbascoside può antagonizzare la neurotossicità mediata da ioni amiloide, glutammato e perossinitrito attraverso la trasduzione del segnale Nrf2, ERK e PI3K/Akt e inibire l'apoptosi della via mitocondriale; attraverso la trasduzione del segnale NF-κB e TAK-1/JNK/AP-1 regola la funzione immunitaria, inibisce l'infiammazione; regola anche l'autofagia. Verbasin ha mostrato risultati terapeutici inIl morbo di Alzheimeremorbo di Parkinson.

Parole chiave: Verbasin; Il morbo di Alzheimer; morbo di Parkinson

Verbascoside(Verbascoside/Acteoside), alias ergosteroside, Verbasin, appartiene ai glicosidi fenilpropanoidi. Gli studi hanno dimostrato che cinque specie di Rehmannia glutinosa, Rehmannia glutinosa leaf, Lithoptera lima leaf, Cistanche deserticola, Forsythia suspense e Sycamore flower contengono diverse quantità di verbascoside, tra cui la foglia di Rehmannia glutinosa ha il contenuto più alto. Da un punto di vista medicinale, Rehmannia glutinosa e Cistanche deserticola sono i medicinali cinesi più comunemente usati contenenti verbasin e sono ampiamente utilizzati nella pratica clinica.Verbasinha varie funzioni fisiologiche come antiossidante, risposta antinfiammatoria, neuroprotezione, regolazione immunitaria, antitumorale e cicatrizzazione delle ferite. Il meccanismo del verbascoside nel trattamento delle comuni malattie neurodegenerativeIl morbo di Alzheimere viene introdotto il morbo di Parkinson.

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1 Effetto farmacologico di Verbasin

1. 1 Lo stress antiossidante, antagonizza la neurotossicità, inibisce l'apoptosi neuronale

1. 1. 1 Up-regulation dell'eme HO-1 attraverso i percorsi Nrf2, ERK e PI3K/Akt

L'ossigenasi-1 (HO-1) è l'enzima limitante la velocità nel processo di catabolismo dell'eme, che catalizza la conversione dell'eme in biliverdina, monossido di carbonio e ferro libero e converte le suddette sostanze in bilirubina in forma protezione endogena Le sostanze sono fattori chiave nella risposta al danno ossidativo. Gli studi hanno dimostrato che HO-1 ha un effetto neuroprotettivo sul danno neuronale indotto dallo stress ossidativo. Attraverso studi sperimentali, HONG et al. scoperto che l'espressione della proteina HO-1 era aumentata in modo dipendente dal tempo e dalla concentrazione dopo il trattamento delle cellule PC12 con verbasin. Studi in vivo hanno dimostrato che la verbena induceva l'espressione della proteina HO-1 nei ratti SD e il meccanismo era dovuto principalmente all'attivazione di Nrf2 da parte della verbena. fattore di trascrizione e sovraregola l'espressione HO-1 attraverso i percorsi ERK e PI3K/Akt. Tra questi, la maggior parte dei geni che codificano per la disintossicazione di fase II e gli enzimi antiossidanti hanno una sequenza ARE nella loro regione del promotore e Nrf2 è un importante fattore di trascrizione che regola l'espressione del gene HO-1 guidato da ARE e il suo prodotto di espressione è la superossido dismutasi (SOD), la catalasi e altri enzimi antiossidanti e il sistema di riduzione del GSH sono coinvolti nella regolazione dello stress ossidativo nell'organismo; ERK e Akt sono entrambi i principali enzimi di conversione del segnale coinvolti nella protezione cellulare dallo stress ossidativo. Pertanto, questo studio ritiene cheVerbasinè un attivatore di Nrf2 e un induttore dell'espressione di HO-1 e svolge un ruolo antiossidante e alleviante la neurotossicità attraverso la sovraregolazione di HO-1.

1. 1. 2 Inibizione dell'apoptosi della via mitocondriale

Le specie reattive dell'ossigeno (ROS) sono prodotti di riduzione di un singolo elettrone di una classe di ossigeno nel corpo. Sono prodotti dai fagociti nel corpo attraverso il meccanismo dello scoppio respiratorio quando vengono stimolati e sono i principali mediatori dei fagociti per svolgere la fagocitosi e l'uccisione. Tuttavia, se si verifica un'anomalia nel corpo, le specie reattive dell'ossigeno perdono l'equilibrio e si accumulano, causando un danno ossidativo. I ROS possono essere generati nei mitocondri, portando all'attacco dei radicali liberi dei fosfolipidi di membrana e a una diminuzione del potenziale di membrana mitocondriale (MMP), con conseguente rilascio della proteina intermembrana citocromo c dai mitocondri e, infine, all'attivazione della caspasi-3. L'elevazione di Bax, un membro della famiglia Bcl-2, e la sua traslocazione alla membrana mitocondriale svolgono un ruolo chiave nella via dell'apoptosi mitocondriale. Dopo la traslocazione nella membrana mitocondriale, Bax può omodimerizzare e attivare le caspasi terminali alterando la funzione mitocondriale, con conseguente rilascio di fattori pro-apoptotici nel citoplasma. Bcl-2 ha inibito la depolarizzazione mitocondriale e la produzione di ROS, mentre Bax ha indotto la depolarizzazione mitocondriale e la produzione di ROS. Bax e Bcl-2 sono correlati al processo di apoptosi indotto da agenti generatori di ROS come A 25-35. Gli studi hanno dimostrato che Verbasin inibisce l'aumento dei ROS intracellulari e svolge un ruolo antiossidante; allo stesso tempo, riduce il rapporto Bax/Bcl-2, perché il rilascio del citocromo c nei mitocondri innesca l'attivazione della caspasi, bloccando questo passaggio chiave interferirà con il programma di morte cellulare, salvando così i neuroni morenti. Lo studio ha anche mostrato che il verbascoside attenuava la disfunzione mitocondriale indotta da A 25-35-, che proteggeva le cellule SHSY5Y dalla neurotossicità A 25-35. Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato che la verbasina ha un significativo effetto neuroprotettivo sull'apoptosi indotta da disfunzione mitocondriale indotta da MPP più nelle cellule PC12, che è correlata allo scavenging dei radicali liberi, inibendo la riduzione del potenziale della membrana mitocondriale e proteggendo dallo stress ossidativo- danno tossico indotto. imparentato.

1. 1. 3 Inibendo l'afflusso di calcio indotto dal glutammato, sottoregolando la produzione di NO

Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso centrale, che è coinvolto nella trasmissione sinaptica ed è correlato alla plasticità neuronale, all'apprendimento e alla memoria. Ma l'iperattivazione provoca neurotossicità mediata dal glutammato, che svolge un ruolo chiave in una varietà di malattie neurodegenerative. L'eccitotossicità indotta dal glutammato è caratterizzata dal rapido afflusso di ioni calcio in eccesso, seguito dall'attivazione di una varietà di enzimi tra cui NOS, che produce NO in eccesso aumentando la formazione di ROS, con conseguente neurotossicità. Poiché la perdita dell'omeostasi degli ioni calcio può causare la depolarizzazione mitocondriale, il potenziale di membrana della membrana mitocondriale interna può essere dissipato, aprendo così il poro di transizione della permeabilità mitocondriale, con conseguente passaggio del citocromo C, fattore che induce l'apoptosi e altre sostanze, quindi glutammato cause L'afflusso di ioni calcio può produrre danno ossidativo ed effetti pro-apoptotici. Gli studi hanno dimostrato che il verbascoside mantiene il potenziale mitocondriale riducendo l'afflusso di calcio indotto dal glutammato, migliorando il sistema di difesa antiossidante contro la neurotossicità.

1. 1. 4 Inibizione dell'iperattivazione mitocondriale indotta da ONOO--

ONOO- (perossinitrito) è prodotto dalla reazione rapida dell'anione superossido (O2-) e dell'ossido nitrico (NO) generati dall'attivazione rispettivamente di NOPH ossidasi e iNOS, rispetto alle specie reattive dell'ossigeno e alle specie reattive dell'azoto, ONOO- hanno una maggiore penetrazione della membrana e una maggiore citotossicità per il SNC [10]. La proteina 1 correlata alla dinamica (Drp1) è un importante mediatore mitotico, ONOO- può mediare la modifica della nitrazione e l'assemblaggio di Drp1, promuovere il reclutamento mitocondriale e l'attivazione mitotica e aumentare la permeabilità della membrana mitocondriale, quindi i mitocondri sono gli obiettivi principali di ONOO-. In uno studio sperimentale che utilizzava il verbascoside per il trattamento di topi modello di sclerosi multipla, i ricercatori hanno scoperto che il verbascoside riduce la produzione di ONOO, l'espressione di iNOS e NADPH ossidasi down-regolata e inibisce la fagocitosi in eccesso mediata da ONOO. , la protezione delle cellule neuronali dalla citotossicità della nitrificazione sopprime l'apoptosi neuronale e il danno mitocondriale nel midollo spinale del topo.

1. 2 Regolare la funzione immunitaria

1. 2. 1 Inibizione dell'attivazione di NF-KB

NF-κB (potenziamento della catena leggera κ delle cellule B attivato dal fattore nucleare) è un importante fattore di trascrizione nucleare intracellulare, che partecipa alla risposta infiammatoria e immunitaria del corpo e regola l'apoptosi e la risposta allo stress. , la cui iperattivazione è associata a una varietà di alterazioni infiammatorie. L'interleuchina-32 (IL-32) è una citochina pro-infiammatoria che può indurre i macrofagi a produrre una grande quantità di fattore di necrosi tumorale, che è strettamente correlato all'insorgenza di infiammazione cronica e tumori. Gli studi hanno dimostrato che IL-32 induce le cellule precursori degli osteoclasti a degradare IκB in modo dipendente dal tempo, attiva la via NF-κB, influenza il rilascio di varie citochine e fattori di adesione e produce effetti antinfiammatori. Il meccanismo principale è che IL-32 stimola i domini di oligomerizzazione nucleotidica 1 e 2, attivando così la proteina 2/RICK/CARDI-AK che interagisce con il recettore della serina/treonina chinasi, con conseguente attivazione di NF-κB. Negli ultimi anni, studi stranieri hanno dimostrato che il verbascoside inibisce l'espressione di una serie di fattori pro-infiammatori (come IL-1, IL{20}} e TNF-) bloccando IL-32 e bloccando la via NF-κB, inibendo così l'espressione delle citochine pro-infiammatorie. L'attivazione di cellule simili ai macrofagi svolge un ruolo antinfiammatorio. Oltre a IL-32, TLR4 (recettore Toll-like 4) attiva i neutrofili attraverso la via NF-κB e aumenta la produzione di citochine pro-infiammatorie. In uno studio sperimentale sull'emorragia intracerebrale, abbiamo scoperto che inibendo la segnalazione di TLR4, il verbascoside ha inibito l'attivazione della microglia in un sistema di co-coltura e in un modello murino di ICH, riducendo così la tossicità infiammatoria neuronale.

1. 2. 1 Inibisci l'attivazione della via di segnalazione TAK-1/JNK/AP-1

La chinasi b-attivata del fattore di crescita trasformante-1 (TAK-1) è un membro della famiglia delle proteine ​​chinasi attivate dal mitogeno (MAPK), che è diventata un regolatore chiave del segnale attivato da AP-1- cascate di trasduzione. Diverse linee di evidenza supportano l'attivazione di molecole pro-infiammatorie come i lipopolisaccaridi batterici attraverso TAK-1 per attivare varie protein chinasi tra cui p38, JNK, IKK-b e PKB/Akt. Inoltre, è stata segnalata anche l'attivazione del fattore di trascrizione AP-1 nella fosforilazione di MAPK. Queste vie di segnalazione intracellulare che controllano l'espressione di geni correlati possono mediare la risposta infiammatoria. La fase della proteina tirosina fosfato (SHP-1) è un importante regolatore negativo dell'espressione genica infiammatoria nel sistema immunitario e nel sistema nervoso centrale. SHP-1 produce funzioni antinfiammatorie favorendo la sopravvivenza dei macrofagi. Inoltre, SHP-1 è un importante regolatore negativo di diverse chinasi, come ERK1/ERK2 MAPK, p38 MAPK e JNK, che svolgono un ruolo nella produzione di ossido nitrico indotta da IFN e/o LPS. È stato dimostrato che il verbascoside può prevenire e inattivare la fosforilazione di TAK1 causata dal lipopolisaccaride, determinando una significativa diminuzione del livello della proteina JNK, con conseguente inattivazione del fattore di trascrizione AP-1. I ricercatori hanno messo a tacere il gene che codifica per la proteina SHP-1 e hanno dimostrato che la sua perdita trascrizionale è associata alla fosforilazione del sistema TAK-1/JNK, con conseguente aumento dell'espressione AP-1, suggerendo che il l'effetto inibitorio del verbascoside dipende dall'SHP-1. Nel complesso, il verbascoside ha attenuato l'attivazione della via di segnalazione TAK-1/JNK/AP-1 aumentando la fosforilazione di SHP1 ed ha esercitato un effetto antinfiammatorio.

1. 3 Inibizione della tossicità dell'amiloide

L'amiloide (A) è un polipeptide contenente da 39 a 43 aminoacidi prodotti dalla proteolisi della proteina precursore dell'amiloide (APP) da - e -secretasi. nel sangue e nel liquido cerebrospinale. Se A si accumula troppo, può depositarsi nel tessuto cerebrale per formare placche senili, che è uno dei principali marker patologici del morbo di Alzheimer. Tra questi, A 1-42 ha una tossicità più forte ed è una proteina chiave nella patogenesi dell'AD. L'iniezione intracerebrale di A {5}} nei ratti AD può causare compromissione della memoria, cambiamenti morfologici nel tessuto cerebrale e includere il sistema nervoso colinergico e monoamminico. degenerazione neuronale. La ricerca di Hu Hangjing ha scoperto che la verbena può resistere al danno sinaptico e all'apoptosi neuronale causata dalla deposizione di A 1-42 aumentando l'espressione di SHY (una proteina che regola il rilascio di neurotrasmettitori) nei neuroni nel cervello. Studi stranieri hanno scoperto che nei modelli animali simili all'AD, il meccanismo mediante il quale un'iniezione di A 1-42 nel ventricolo laterale porta a un deterioramento della memoria è strettamente correlato alla deposizione di A e alle successive reazioni a cascata, come la disfunzione colinergica centrale, inclusa la diminuzione Livelli di ACh e AChE. l'attività è sovraregolata. Verbasin in 2. 5 a 5. A 0 mg/kg, il livello di ACh nell'ippocampo può essere aumentato e la sovraregolazione dell'attività di AChE nell'ippocampo può essere inibita, ma solo in 5,5. A 0 mg/kg, può ridurre la deposizione di A e invertire il disturbo del livello corticale di Ach nei ratti perfusi di A 1-42. Altri studi hanno dimostrato che la verbasina inibisce l'aggregazione di A 42 in modo dose-dipendente e la parte catecola della sua molecola gioca un ruolo chiave in questa attività inibitoria.

1.4 Regolazione dell'autofagia

L'obiettivo della rapamicina nei mammiferi (mTOR) è una serina/treonina-protein chinasi conservata che regola l'inizio della traduzione della proteina. È coinvolto nella trasduzione del segnale in molteplici vie di segnalazione, tra cui la trascrizione genica, la biosintesi del ribosoma, l'inizio della traduzione delle proteine, l'autofagia e l'apoptosi. L'autofagia è una modalità di morte cellulare programmata. Un'autofagia moderata può mantenere l'omeostasi cellulare e rispondere a stimoli esterni, mentre un'autofagia eccessiva può danneggiare gli organelli e le strutture cellulari, causando alterazioni funzionali anormali. Lo stress ossidativo produce un gran numero di specie reattive dell'ossigeno e azoto reattivo, che possono inibire la via di segnalazione di mTOR, con conseguente blocco della corrispondente traduzione dell'mRNA e dell'espressione proteica. Tuttavia, alcuni studi hanno dimostrato che il verbascoside può ridurre la formazione di autofagosomi e può anche aumentare l'espressione di marcatori dell'autofagia come Beclin-1, LC3-II e P62 per attivare il percorso mTOR quando il il corpo è stimolato dall'ischemia esterna e dall'ipossia. , che indica che la verbasin può non solo inibire l'eccessiva attivazione dell'autofagia, ma anche mantenere una certa attività autofagica e svolgere un ruolo nella protezione dei neuroni regolando l'equilibrio dell'autofagia.

2 Verascoside nel trattamento delle malattie neurodegenerative

2. 1 Malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (AD) è la malattia neurodegenerativa progressiva più comune, caratterizzata da disturbi del comportamento come disfunzione cognitiva e perdita neuronale, placche senili e grovigli neurofibrillari. alterazioni patologiche nodali. cognizione dei pazienti con AD

La disfunzione e i disturbi dei neurotrasmettitori sono strettamente correlati alla cascata amiloide, all'oligomerizzazione dell'amiloide e alla citotossicità dell'amiloide. Ci sono molti fattori coinvolti nel meccanismo patologico dell'AD, tra cui la cascata amiloide A, l'iperfosforilazione della proteina Tau, lo stress ossidativo e la cascata infiammatoria. Secondo la ricerca esistente, i principali modelli cellulari utilizzati per il trattamento del morbo di Alzheimer dalla verbena sono cellule PC12 e cellule SH-SY5Y, e i modelli animali sono modelli di ratto AD perfusi con A 1-42, d-galattosio e scopolamina topi con demenza Modello e induzione combinata di AlCl3

modello guidato di invecchiamento del topo [30]. Il suo meccanismo terapeutico può essere riassunto come segue: ①Ridurre la deposizione A, migliorare la deposizione A nel cervello dei pazienti con AD e migliorare la normale attività sinaptica tra i neuroni bloccati dalla deposizione A. ②Ridurre la produzione di ROS mediata da A , regolare la via di segnalazione dell'apoptosi attraverso la famiglia Bcl-2, il citocromo c e la caspasi-3, proteggere le cellule nervose dal danno ossidativo e ridurre l'apoptosi. (3) In vitro, partecipa all'effetto neuroprotettivo contro la neurotossicità A attivando le vie di segnalazione ERK e PI3 K/Akt e provocando contemporaneamente la traslocazione nucleare di Nrf2 per aumentare l'espressione di HO-1. ④ Aumento significativo dei neuroni dell'ippocampo e dei corpi di Nissl, riduzione della latenza di risposta dei topi modello AD e riduzione del numero di errori per alleviare il deterioramento della memoria.

2. 2 Morbo di Parkinson

morbo di Parkinson(PD) è la seconda malattia neurodegenerativa più comune caratterizzata da manifestazioni cliniche come tremore a riposo, bradicinesia, miotonia, disturbi dell'andatura posturale e neuroni dopaminergici nigrostriatali. Degenerazione, aggregazione di -sinucleina e altri cambiamenti patologici. La massiccia degenerazione dei neuroni dopaminergici provoca una sottoregolazione della MAP2 e un aumento della caspasi-3 e questi cambiamenti possono portare alla depolarizzazione mitocondriale e aggravare l'apoptosi dei neuroni dopaminergici. Inoltre, i cambiamenti nell'espressione della tirosina idrossilasi nel sistema nigrostriatale sono strettamente correlati all'insorgenza e allo sviluppo del morbo di Parkinson. Secondo la ricerca esistente, i principali modelli animali utilizzati per il trattamento del morbo di Parkinson con verbasin sono ratti con morbo di Parkinson indotti da rotenone e modelli di lesioni nervose di pesce zebra indotti da 6-idrossidopamina (6-OHDA). Il suo meccanismo terapeutico può essere sintetizzato nei seguenti aspetti: 1) attraverso la penetrazione della barriera ematoencefalica, l'attivazione della via Nrf{10}}ARE, l'aumento dell'attività di SOD, CAT, GSH-Px e altre sostanze antiossidanti e riducendo il contenuto di MDA per esercitare attività di disintossicazione e neuroprotettiva. ②Ridurre la -sinucleina, ridurne l'espressione combinandosi con la caspasi-3, aumentare l'espressione di MAP2 e proteggere le cellule neuronali danneggiate da MPP plus e glutammato. ③ Aumento significativo dell'espressione dell'mRNA e della proteina della tirosina idrossilasi (TH) e il numero di neuroni immunoreattivi della tirosina idrossilasi ha ridotto la perdita dell'espressione di TH nella substantia nigra in vivo e ha bloccato 6-OHDA in vivo. I neuroni dopaminergici della substantia nigra danneggiati muoiono.

3 Conclusione

Malattie neurodegenerative comuni,Il morbo di Alzheimer, emorbo di Parkinson, entrambi compaiono nella fase avanzata della disfunzione cognitiva, che porta un pesante fardello per molti individui e famiglie. Con lo sviluppo della medicina, la ricerca delle persone sulle malattie neurodegenerative ha continuato ad approfondire e il trattamento multicanale e multi-mirato è stato utilizzato per migliorare i sintomi dei pazienti con malattie neurodegenerative. Il glicoside verbasico è il principio attivo di Rehmannia glutinosa,Cistanche, Forsythia e altre medicine tradizionali cinesi. Antagonizza la neurotossicità mediata da ioni amiloide, glutammato e perossinitrito attraverso la trasduzione del segnale come Nrf2, ERK e PI3K/Akt. Inibisce l'apoptosi della via mitocondriale; regola la funzione immunitaria e inibisce l'infiammazione attraverso la trasduzione del segnale NF-κB e TAK-1/JNK/AP-1; regola anche l'autofagia. Pertanto, il verbascoside mostra buone prospettive terapeutiche nel morbo di Alzheimer e nel morbo di Parkinson ed è una classe di farmaci con potenziale di sviluppo.