Effetti delle interazioni del lattato e del monossido di carbonio sulla neuroprotezione e sulla neuroconservazione Parte 3

Molecolare

Regolazione del pH

Il normale funzionamento del sistema nervoso centrale è influenzato dal pH poiché i cambiamenti influenzano i microcircuiti strettamente regolati.

Esiste una stretta relazione tra il sistema nervoso e la memoria. Il sistema nervoso è uno dei sistemi più importanti del corpo umano. È responsabile della ricezione, trasmissione ed elaborazione di informazioni esterne, informazioni interne e istruzioni di attività. Allo stesso tempo, la memoria è uno dei nuclei delle capacità cognitive umane ed è inseparabile dal normale funzionamento del sistema nervoso.

I neuroni del sistema nervoso sono cellule estremamente importanti nel cervello umano. Hanno plasticità e connettività estremamente elevate e possono trasmettere ed elaborare informazioni attraverso scambi di segnali chimici ed elettrici tra neuroni. Attraverso l'auto-organizzazione e il controllo del feedback tra i neuroni plastici, possiamo stabilire e mantenere varie reti neurali e quindi realizzare le nostre capacità cognitive, incluso l'apprendimento, la memoria, il pensiero, ecc.

La memoria si riferisce alla capacità delle persone di preservare e riprodurre esperienze, conoscenze e informazioni. Nel sistema nervoso, la formazione e l'immagazzinamento della memoria si completano attraverso lo scambio di segnali chimici ed elettrici tra i neuroni. L'apprendimento profondo di Huangpu Education mostra che la "plasticità neurale" è uno dei meccanismi importanti per la formazione e l'immagazzinamento della memoria umana. La neuroplasticità si riferisce alla capacità dei neuroni di adattarsi e immagazzinare nuove informazioni attraverso cambiamenti nella morfologia, struttura e funzione dopo aver ricevuto informazioni e stimolazione.

Ulteriori ricerche sulla neuroplasticità hanno scoperto che attraverso l’esercizio e l’allenamento continui, l’attività neuronale nel sistema nervoso può essere stimolata, promuovendo così la formazione e il miglioramento della memoria. Ad esempio, leggere più libri e giornali non solo amplia le conoscenze delle persone, ma aiuta anche a promuovere la neuroplasticità, migliorando così la memoria. Allo stesso tempo, anche l’esercizio fisico e uno stile di vita sano sono modi importanti per promuovere la neuroplasticità e il miglioramento della memoria.

Insomma, esiste una stretta relazione tra sistema nervoso e memoria. Attraverso un esercizio e un allenamento adeguati, è possibile migliorare la neuroplasticità e il potenziamento della memoria, esercitando così meglio le capacità cognitive umane. Pertanto, dovremmo prestare attenzione ad uno stile di vita sano, condurre maggiori conoscenze e allenamento fisico, stimolare le attività del sistema nervoso e migliorare continuamente il nostro livello cognitivo e la qualità della vita. Si vede che dobbiamo migliorare la memoria, e la Cistanche può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentare i livelli di acetilcolina e i fattori di crescita, che sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l'apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello ottenga nutrimento ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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Diversi processi regolano l’H+ nel sistema nervoso centrale: sequestro intracellulare di H+, diffusione di CO2, tamponamento di H+, trasporto di membrana di equivalenti acido/base attraverso le membrane cellulari, attività dell’anidrasi carbonica, trasportatori di acido monocarbossilico, protonATPasi di tipo vacuolare, ecc.

L'estrusione di acidi, lo scambio Na+/H+, il cotrasporto Na+-HCO3– e lo scambio Cl–/HCO– Na+-dipendente mediano i livelli di pH.143-146 Nel midollo spinale, le cellule hanno due tipi di molecole nella membrana cellulare che rilevano i livelli di pH, di cui una reagisce al pH acido (subunità 3 del canale ionico sensibile all'acido) e l'altra ai livelli di pH alcalino (PKD2L 1). Con l'attività neuronale, il lattato viene rilasciato e il pH diventa più acido.

Un pH più basso e un pH più alto inibiscono l'attività motoria attraverso la secrezione di somatostatina dai terminali nervosi delle cellule del canale centrale sensibili al pH.147 Il gating/conduttanza dei canali ionici, lo scambio di metaboliti e l'eccitabilità neuronale, la trasmissione sinaptica e le giunzioni via gap di comunicazione intercellulare dipendono dal pH e successiva elaborazione delle informazioni.

Il lattato e il CO del sistema nervoso centrale possono provocare variazioni del pH. La normalizzazione del pH può verificarsi a più livelli come indicato sopra e sia il lattato che la CO influenzano molti di questi processi. Non sono stati condotti studi per valutare l’interazione tra lattato e CO sul pH del sistema nervoso centrale.

Trasporto dell'acqua e omeostasi

Il trasporto dell’acqua e l’omeostasi nel sistema nervoso centrale dipendono in parte dai cotrasportatori: sono state suggerite modalità attive e passive. Il numero e il tipo di cotrasportatori per cellula e permeabilità all'acqua dell'unità variano.

Le proteine ​​dei canali dell'acqua, AQP, appartengono a un'ampia famiglia di importanti proteine ​​intrinseche che sono parte integrante del trasporto dell'acqua e dell'omeostasi nel cervello umano e mediano il flusso dell'acqua tra i quattro compartimenti dell'acqua nel sistema nervoso centrale. Nel cervello sono espressi otto AQP: AQP1, AQP3, AQP4, AQP5, AQP7, AQP8, AQP9 e AQP11 con AQP1 e AQP4 espressi nelle concentrazioni più elevate.

Gli AQP ortodossi conducono solo acqua mentre le acquagliceroporine possono condurre anche altre piccole molecole. L'AQP9 è coinvolto nel flusso dell'acqua attraverso le membrane plasmatiche ed è anche permeabile ai monocarbossilati (cioè il lattato). L'AQP4, l'AQP più abbondante nel cervello, è concentrato nei processi astrocitici del piede, è importante per la difesa della BEE, la neuroplasticità, la rimozione delle scorie e l'omeostasi dell'acqua (trasporta l'acqua nel cervello ma la sposta anche fuori dal cervello in caso di edema). 148-150Gli AQP conducono anche molecole di gas.

L'AQP1 è stato associato alla permeazione dell'ossido nitrico quando ricostituito nelle vescicole lipidiche e in vivo. L'ossido nitrico è prodotto sia dall'ossido nitrico sintasi neuronale che dall'ossido nitrico sintasi endoteliale – L'AQP4 si trova in prossimità sia dell'ossido nitrico sintasi neuronale che dell'ossido nitrico sintasi endoteliale (esiste nelle membrane plasmatiche delle estremità dei piedi degli astrociti che circondano le cellule endoteliali dei capillari).

L'AQP4 è più adatto alla conduzione del gas rispetto all'AQP1.151-154 Non è chiaro se l'AQP sia in grado di condurre molecole di gas (e quali gas) e se la conduzione del gas mediata dall'AQP sia clinicamente importante. Gli studi iniziali suggeriscono che il lattato e il CO sono probabilmente influenzati dagli AQP. Sono necessari ulteriori studi per determinare gli effetti degli AQP su lattato e CO e le interazioni tra lattato, CO e AQP.

Omeostasi dei neurotrasmettitori

Ci sono più di 40 neurotrasmettitori nel sistema nervoso centrale umano: eccitatori (glutammato, acetilcolina, istamina, dopamina, noradrenalina, epinefrina), inibitori (GABA, serotonina, dopamina), neuromodulatori (dopamina, serotonina, acetilcolina, istamina, norepinefrina) e neuroormoni. (ormoni di rilascio, ossitocina, vasopressina).

La loro omeostasi, la capacità di una cellula/sistema di cellule nel cervello di identificare un cambiamento e di rispondere con una risposta compensatoria che ripristina la funzione di base, risulta dall'interazione di diversi meccanismi, tra cui la regolazione del rilascio di neurotrasmettitori da parte degli autorecettori, la produzione non sinaptica dei neurotrasmettitori , rilascio vescicolare dei neurotrasmettitori dalla presinapsi, assorbimento da parte dei trasportatori e diffusione dei neurotrasmettitori. Esistono gradienti di neurotrasmettitori e il loro mantenimento è cruciale per i processi neurologici: le glia che circondano la sinapsi sono uno dei principali effettori dei risultati.

Modelli computazionali hanno dimostrato che potrebbero essere necessarie configurazioni gliali specifiche, che sono necessarie fonti non sinaptiche per mantenere le concentrazioni extracellulari di neurotrasmettitori, trasportatori e che le densità delle sorgenti non sinaptiche possono co-variare per fornire tono agli autorecettori presinaptici e che la configurazione gliale sinaptica può essere suggerita per un dato neurotrasmettitore e una data concentrazione di neurotrasmettitore extracellulare.155-157Anche il CO (e l'ossido nitrico) è un neurotrasmettitore.

Non immagazzinato nelle vescicole sinaptiche, il rilascio di CO con depolarizzazione provoca l'attivazione di enzimi biosintetici: l'emeossigenasi 2 viene attivata dalla fosforilazione da parte della caseina chinasi 2.158,159 Gli effetti del lattato e del CO sull'omeostasi dei neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale continuano ad essere studiati. Il lattato funge da segnale ai neuroni per rilasciare più noradrenalina e la facilitazione, mediata da CO, delle interazioni delle cellule del sistema nervoso centrale influisce sui circuiti neurali.160-162 L'interazione tra lattato e CO nell'influenzare queste risposte è sconosciuta e deve essere studiata.

Omeostasi ionica

Ca2+

Il CO influenza la segnalazione del Ca2+ (necessario per la trasmissione sinaptica, la trascrizione genetica, l'eccitazione del sistema nervoso centrale e l'immagazzinamento della memoria) e può controllare il passaggio tra l'utilizzo del glucosio e del lattato durante l'attivazione del sistema nervoso centrale, l'attività sinaptica e la neuropatologia.

Il mantenimento della normale funzione del sistema nervoso centrale richiede la regolazione dell'omeostasi del calcio - regolazione della CO dei canali del calcio (K+ attivato dal calcio - distribuito sia nelle cellule eccitabili che in quelle non eccitabili, altamente sensibile alle concentrazioni di calcio intracellulare e al voltaggio e in grado di diminuire il Ca voltaggio-dipendente{{4} } attraverso l'iperpolarizzazione della membrana e fungono da regolatori del feedback negativo – e le famiglie di canali del Ca2+) è necessario per la normale funzione del sistema nervoso centrale. I meccanismi attraverso i quali la CO regola i canali del calcio non sono chiari, rimangono controversi e richiedono ulteriori studi.

Telezhkin et al.163 hanno scoperto che il residuo di cisteina 911 nella coda C terminale della subunità BKCa umana è importante per l'attivazione da parte di CO. Bak et al.164 hanno proposto una limitazione compartimentata indotta da Ca2+-della navetta malato-aspartato che definisce il pre- ecompartimenti post-sinaptici che metabolizzano glucosio e glucosio più lattato in cui quest'ultimo mostra una correlazione positiva tra il metabolismo ossidativo del glucosio e la segnalazione di Ca2+. Il lattato è essenziale anche per l'omeostasi del calcio.

Takata e colleghi165 hanno determinato che il supporto della funzione sinaptica da parte dell'utilizzo del lattato è associato all'attivazione dei canali del calcio di tipo NMDA e L. Sono necessari studi per determinare la relazione tra lattato e CO sull’omeostasi del calcio.

Cl–

L'omeostasi del cloruro (Cl–) coinvolge molteplici interazioni complesse ed è fondamentale per l'inibizione sinaptica e la regolazione del volume e determina gli effetti della neurotrasmissione mediata dalla glicina e del GABA.166 L'assenza/presenza e la funzione dei trasportatori e dei canali del cloruro (differiscono nei tipi di cellule cerebrali) influenzano la direzione dei flussi di Cl– e la fisiologia cellulare. Il GABA, un neurotrasmettitore eccitatorio durante lo sviluppo del sistema nervoso centrale, è inibitorio nell'adulto. Il passaggio del GABA da eccitatorio a inibitorio è stato correlato con la concentrazione intracellulare di Cl–: nelle prime fasi dello sviluppo, il Cl– intracellulare è superiore alle concentrazioni extracellulari, ma negli adulti il ​​Cl– intracellulare è inferiore al Cl– extracellulare.

Quando GABA si lega ai recettori GABAA, il canale ionico Cl- si apre, Cl- affluisce e la membrana postsinaptica si iperpolarizza con l'inibizione dell'afflusso di Ca2+ del neurone postsinaptico.167 L'inversione di ruolo è correlata all'espressione dei cotrasportatori cationici/cloruro NKCC1 e KCC2 e parallelamente alla maturazione del sistema nervoso centrale. L'inibizione da parte del GABA dipende dall'afflusso di Cl- e dalla sua continuazione nell'estrusione di Cl- dalla cellula (il gradiente elettrochimico di Cl- non si esaurisce). Nel sistema nervoso centrale adulto, KCC2 è cruciale per gli effetti inibitori dei circuiti insinaptici del GABA (e della glicina). i cotrasportatori hanno ruoli fondamentali nella differenziazione, nella malattia, nella proliferazione neuronale, nel danno, nel recupero e nelle funzioni associate agli effetti mediati dai recettori e dai canali del plasmalemma (cioè la plasticità sinaptica).

Questi trasportatori di ioni dipendono dalla forza elettrochimica degli ioni Na+ e K+ che interagiscono con la Na+-K+ ATPasi e i suoi modulatori: la regolazione di NKCC1 e KCC2 avviene tramite il fattore di crescita simile all'insulina, il fattore neurotrofico derivato dal cervello e la conduttanza transmembrana della fibrosi cistica regolatore e dalla fosforilazione degli enzimi.169 La struttura e il meccanismo di questi due cotrasportatori catione/cloruro determinano il trasporto elettroneutro di sodio, cloruro e/o potassio attraverso le membrane e, quindi, influenzano l'assorbimento e la secrezione di ioni, il mantenimento dell'omeostasi ionica e la regolazione del volume cellulare – Sono stati definiti i percorsi di traslocazione degli ioni, i residui chiave per l’attività di trasporto e i siti di legame degli ioni.170,171 Questi trasportatori di ioni determinano le azioni del GABA – il lattato è stato associato al rilascio di GABA e gli effetti di CO (come molecola eccitatoria) nel nucleo sopraottico ipotalamico dipendono dal GABA .172,173 Queste relazioni richiedono ulteriori studi che definiscano le interazioni tra Cl–, GABA, CO e lattato sulla salute e sulla malattia del sistema nervoso centrale.

K+

Quattro ioni principali fluttuano con attivazione ritmica nel sistema nervoso centrale. Questi includono Ca2+, Na+, Cl– e K+. La sinergia tra queste sezioni si traduce in un'attività oscillatoria. Gli astrociti regolano l'attivazione neuronale influenzando le concentrazioni extracellulari.

I livelli extracellulari di K+ nel sistema nervoso centrale sono bassi rispetto ai livelli intracellulari e il gradiente è importante per la comunicazione sinaptica e la segnalazione elettrica (con l'attività neuronale si osserva un aumento transitorio dei livelli extracellulari). Se l'omeostasi non viene mantenuta, può verificarsi una depolarizzazione diffusa delle cellule del sistema nervoso centrale che compromette le normali sinapsi, l'attivazione neuronale e l'assorbimento dei neurotrasmettitori.174-177La scarica neuronale determina l'attivazione dei canali del potassio voltaggio-dipendenti con il K+ che si sposta nello spazio extracellulare.

Il K+ accumulato viene assorbito dagli astrociti vicini e ridistribuito attraverso il sincizio tramite l'attivazione delle giunzioni gap.178,179 Negli astrociti, la glicogenolisi è necessaria per l'assorbimento dell'aumento di K+ extracellulare.180,181 Canali Kir (sette sottofamiglie ciascuna con più membri) e Na{{ 6}}Le pompe K+ sono necessarie per la regolazione dei canali K+ extracellulari.174 I canali Kir stabiliscono e regolano il potenziale di membrana a riposo delle cellule eccitabili e, negli astrociti, influenzano il buffer del potassio (e, quindi, l'eccitabilità neuronale).182 Nel sistema nervoso centrale, Kir4.1 è un modulatore del fattore neurotrofico derivato dal cervello.

La disfunzione dei canali Kir4.1 astrocitici facilita la sua espressione negli astrociti (attivando Ras/Raf/proteina chinasi chinasi attivata dal mitogeno/via chinasi extracellulare regolata dal segnale) e può essere collegata a disturbi psichiatrici.183,184 La relazione tra CO e lattato con i canali Kir e possibilmente I fattori neurotrofici cerebrali nel sistema nervoso centrale non sono stati definiti. Il CO, tuttavia, inibisce i canali Kir nei cardiomiociti così come l'H2S.185,186 Gli effetti dei gasotrasmettitori sui canali Kir nel sistema nervoso centrale non sono stati studiati. Sono necessari studi per valutare gli effetti della CO sui canali Kir e sui fattori neurotrofici cerebrali e il ruolo del lattato in questi processi metabolici (la glicogenolisi è importante).

Organo

Effetti sul sistema linfatico

Il privilegio immunitario e il drenaggio del sistema nervoso centrale sono influenzati dalla relazione tra il sistema glinfatico del sistema nervoso centrale (un sistema che consente la perfusione del sistema nervoso centrale da parte del liquido cerebrospinale e dell'ISF) e il sistema meningeallinfatico (ruolo principale nel drenaggio dell'ISF, del liquido cerebrospinale, delle molecole derivate dal sistema nervoso centrale e delle cellule immunitarie del sistema nervoso centrale e delle meningi). linfonodi periferici).

I vasi linfatici meningei, importanti anche nello scambio di contenuti solubili tra il liquido cerebrospinale e l'ISF, sono fondamentali per rimuovere i rifiuti cellulari, i soluti e il traffico immunitario dal sistema nervoso centrale.97,187,188 La connessione tra i due sistemi consente il drenaggio di un flusso continuo di liquido cerebrospinale che perfonde il cervello. ai nodi periferici.96 il lattato viene parzialmente eliminato dal sistema nervoso centrale da questi due sistemi.

Sebbene l'eme ossigenasi sia coinvolta nell'emorragia subaracnoidea e nella sua eliminazione attraverso i vasi linfatici meningei,189 le interazioni tra l'eliminazione del lattato, il CO e i sistemi linfatici del sistema nervoso centrale non sono state definite e richiedono studio.

Effetti sulla BBB

L’integrità della BBB è un prerequisito per la normale salute del sistema nervoso centrale. La sua interruzione, come nel caso dell'ictus, è associata a edema cerebrale e deficit neurologico.190,191 Questa interruzione è alleviata dalla molecola di rilascio di CO-3, che riduce la perdita di Evans blue e l'edema cerebrale, aumenta l'espressione del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine, Zonula occludens-1 e la laminina diminuiscono l'espressione della metallopeptidasi della matrice-9, proteggendo così i periciti, le proteine ​​della giunzione stretta e le proteine ​​della matrice.192 Anche le vie dell'eme ossigenasi-1 sono importanti per la migrazione e la differenziazione di cellule progenitrici endoteliali importanti per l'integrità della BBB.193,194 Il lattato influisce anche sulla genesi della barriera e sul funzionamento della BBB.14 Le interazioni tra CO e lattato sulla BBB non sono state definite e devono essere studiate.

Cellulare e rete

Plasticità sinaptica

La plasticità sinaptica è importante per mantenere l'omeostasi nel corpo, per condividere informazioni essenziali tra i neuroni e per regolare la trasmissione sinaptica o la trasduzione del segnale elettrico alle reti neuronali. La sovraregolazione o la sottoregolazione della CO influenza questa plasticità e, quindi, le neuropatologie.195,196 Il lattato è anche una molecola di segnalazione nella plasticità sinaptica: l'L-lattato stimola l'espressione di geni correlati alla plasticità sinaptica come Arc, c-Fos e Zif268 attraverso un meccanismo che coinvolge il recettore NMDA attività e la sua cascata di segnali a valle chinasi 1/2 regolata dal segnale extracellulare.129,197,198 L'inibizione di quest'ultima aumenta l'esocitosi delle vescicole sinaptiche aumentando l'afflusso di calcio attraverso i canali del calcio di tipo L.199 Downregulation delle vie di segnalazione della chinasi chinasi 1/2 regolata dal segnale extracellulare attivate dal mitogeno La CO è stata suggerita come possibile meccanismo.200,201 Le interazioni tra CO e lattato e il loro impatto sulla plasticità sinaptica richiedono ulteriori studi.

Sinaptogenesi/mantenimento/eliminazione

I cambiamenti nella struttura e nell’organizzazione del cervello man mano che sperimentiamo, apprendiamo e ci adattiamo sono neuroplasticità (continua per tutta la vita). Le connessioni all'interno del cervello diventano costantemente più forti o più deboli.

Questo processo intricato e regolato in più fasi è definito dalla formazione/maturazione delle sinapsi neuronali e dipende da regolatori chiave, si verifica simultaneamente in diverse regioni del cervello e tra diversi tipi di neuroni (un singolo neurone riceve migliaia di input sinaptici) ed è influenzato da input estrinseci, attività neuronale , vie di segnalazione intrinseche ed esperienza sensoriale. I cambiamenti nella sinaptica o nella neuroplasticità sono associati a molteplici condizioni neuropsichiatriche.

La CO è importante per ripristinare la neuroplasticità nel sistema nervoso centrale e nella strutturazione della plasticità sinaptica ed è in fase di valutazione come neuroterapeutico.194,195 I cambiamenti biochimici che si verificano con la CO non sono ben definiti e sono in fase di ulteriore valutazione. Il lattato è un regolatore dei geni sinaptici e influenza la sinaptogenesi, il mantenimento e l'eliminazione.70,194,202 La relazione tra CO e onsinaptogenesi/mantenimento/eliminazione del lattato non è stata definita.

Neurogenesi

Il processo mediante il quale si formano nuovi neuroni nel cervello, la neurogenesi, è cruciale quando un embrione si sta sviluppando e continua in determinate regioni del cervello dopo la nascita e per tutta la durata della vita.

La diversità dei neuroni deriva dalla neurogenesi regolata durante lo sviluppo embrionale: le cellule staminali neurali (identità/funzioni complesse che vanno tra quiescenza/attivazione/sottotipi intermedi) si differenziano e diventano un tipo cellulare specializzato in momenti e regioni specifici del sistema nervoso centrale e sono influenzate da fattori esterni. È ormai noto che le dinamiche mitocondriali sono importanti durante questo processo e durante le decisioni sul destino delle cellule staminali neurali: l’energetica regolata dai mitocondri collegata allo sviluppo neuronale. Parte integrante di questo processo, i mitocondri sono fondamentali per determinare la replicazione e la differenziazione di queste cellule precursori nel sistema nervoso centrale.

La transizione verso un tipo cellulare più differenziato è accompagnata dalla downregulation della glicolisi, dei percorsi di ossidazione degli acidi grassi e della biogenesi mitocondriale.203-206 I livelli di lattato influenzano la neurogenesi così come la presenza di CO.116,207-211Sono necessari studi per valutare ulteriormente il interazioni di lattato e CO sulla neurogenesi (ed effetti sulle neuropatologie).

Sviluppo e guida neuronale

Il cervello umano contiene più di 1 × 1011 neuroni e ciascun neurone si connette ad altri neuroni: assoni e dendriti crescono, interagiscono con altre cellule e sporgono selettivamente per creare una rete funzionante, integrata, coordinata. Iniziato dalla fase embrionale tardiva e definendo la differenziazione dei progenitori neurali, lo sviluppo neuronale è determinato dal targeting/crescita degli assoni, dalla maturazione dei dendriti, dalla formazione di sinapsi che richiede l'integrazione di programmi genetici intrinseci e di fattori estrinseci e dall'affinità chemo.

Le connessioni sinaptiche, continuamente formate ed eliminate, determinano la plasticità del circuito neurale.212-215 La potatura di dendriti e assoni per far maturare i circuiti neurali è necessaria per la normale salute del sistema nervoso centrale. Entro i primi 2 anni di vita (nell’uomo), più della metà delle connessioni formatesi in utero vengono eliminate. I neuriti potati sono importanti per rimodellare le reti e possono fungere da neuroni pionieristici in grado di guidare altri neuroni, eliminare le connessioni estese inizialmente formate nel precedente processo di cablaggio, eliminare i rami eccessivi e semplificare i programmi di sviluppo.216-219Microglia (costituiscono fino a 10 –15% di tutte le cellule nel sistema nervoso centrale dei mammiferi) sono associati all'eliminazione delle sinapsi e influenzano la forza sinaptica – l'attività neuronale può attivare direttamente la microglia (rilevare lo stato funzionale del neurone). Man mano che il sistema nervoso centrale matura, la microglia si localizza in diverse regioni del cervello.

Si ritiene che ciò sia dovuto al microambiente e alle differenze funzionali: attivazione classica e attivazione alternativa correlata alle reazioni antinfiammatorie e al rimodellamento dei tessuti. Le microglia monitorano il parenchima del sistema nervoso centrale e influenzano la clearance delle cellule nel cervello sano, l'eccitabilità neuronale, la neurogenesi e l'attività sinaptica.

I fenotipi possono cambiare da sorveglianza a pro- o antinfiammatori in risposta alle condizioni. La sovraregolazione di percorsi specifici basati su stimoli può alterare il metabolismo mitocondriale: i cambiamenti nel metabolismo si osservano con l'attivazione della microglia. La CO influenza la respirazione della microglia e dipende dalla concentrazione.220,221 Una molecola 3 che rilascia CO influenza l'attivazione della microglia.222 Il metabolismo microgliale (incluso il metabolismo del lattato) è influenzato dalla neuroinfiammazione.222,223 L'interazione tra questi due sistemi con la potatura e le malattie neurodegenerative non è stata definita.

Definire l'architettura del SNC

L'architettura del cervello continua a svilupparsi nel tempo ed è un processo continuo che inizia prima della nascita e continua nell'età adulta. È composto da miliardi di connessioni tra singoli neuroni in diverse aree del cervello – le connessioni neurali semplici e le abilità si formano prima, seguite da circuiti e abilità più complessi – e dipende dall’interazione di geni ed esperienze.

Il volume dell'intero cervello cambia nel corso della vita: la crescita avviene durante l'infanzia e l'adolescenza, si osserva poi una graduale diminuzione del volume e forse una maggiore crescita o nessuna perdita di tessuto tra i 18 e i 35 anni circa, seguita da una perdita di volume che aumenta con l'età. Gli atlanti di riferimento del cervello per identificare la complessa architettura anatomica del cervello aiutano a collegare la struttura alla funzione.224,225 Dopo la nascita, le connessioni continuano a essere modulate in base all'ambiente e alle esperienze con i geni che influenzano la costruzione delle diverse membrane cellulari e definiscono le molecole e gli ioni che vengono utilizzati per la sistema nervoso centrale funzionante.

Sono colpiti le sinapsi e i microcircuiti, così come i neuroni, i circuiti locali e i sistemi/percorsi. Le esperienze sono cruciali per lo sviluppo dell'architettura cerebrale e influenzano i geni: i geni possono essere attivati ​​o disattivati.226-228La capacità di modificare l'architettura del cervello in risposta alle esperienze diminuisce nel tempo. L'architettura anatomica e le reti strutturali/funzionali influenzano le interazioni funzionali nel cervello: i cambiamenti nella connettività strutturale sono accompagnati da cambiamenti nella connettività funzionale e caratterizzano i cambiamenti cerebrali nell'invecchiamento.228 Un aumento del lattato cerebrale si osserva con l'invecchiamento del cervello - il meccanismo varia con le diverse regioni del cervello ( Lo stato LDH è importante.)229,230 L'architettura mutevole del cervello che invecchia è sottoposta a stress ossidativo: vengono indotti i geni dell'eme ossigenasi. La CO (prodotti della reazione catalizzata dall'eme ossigenasi) ha profondi effetti sul sistema nervoso centrale.231,232 I ruoli e le interazioni del lattato e della CO nel modificare l'architettura del sistema nervoso centrale necessitano di ulteriori studi.

Livello sistemico

Effetti sul sonno

Il lattato è un biomarker del sonno: le concentrazioni di lattato rimangono più elevate durante la veglia rispetto al sonno e in caso di deprivazione forzata del sonno, aumentano con il risveglio e diminuiscono entro pochi minuti di sonno.84,233,234 Durante il sonno, si verifica una diminuzione della concentrazione di ISF, una diminuzione della produzione e un aumento della clearance perivascolare del lattato.37 L'attivazione del sistema glinfatico con il cambiamento di stato è associata alla riduzione del lattato nel sistema nervoso centrale durante il sonno.82 Ciò modifica il rapporto lattato/piruvato (e, quindi, il potenziale redox NADH/NAD).83

Nei pazienti con apnea ostruttiva notturna, la CO espirata è correlata all'ipossia durante il sonno,235 il livello di CO circolante post-sonno è inizialmente aumentato,236 e il lattato venoso è aumentato (migliorato con la pressione positiva continua delle vie aeree).237,238 Il fattore di trascrizione proinfiammatorio, il fattore nucleare kappa B (influenzato dal lattato e dal Anche la CO) aumenta.239 Le interazioni tra CO, lattato e fattore nucleare kappaB durante il sonno e nell'apnea ostruttiva notturna necessitano di ulteriori studi.

Regolazione del bilancio energetico

Il cervello è parte integrante del mantenimento dell’equilibrio energetico: i nuclei ipotalamici e il tronco cerebrale, le principali aree cerebrali per la regolazione dell’equilibrio energetico, sono influenzati da circuiti non omeostatici e omeostatici (interrelati e integrati).

I circuiti neurali nel sistema nervoso centrale elaborano le informazioni relative al consumo di cibo, al cibo, ai segnali correlati al cibo e all'alimentazione e al bilancio energetico, sono associati a funzioni cerebrali più elevate e processi degenerativi.240-242 5′ proteina chinasi attivata dall'adenosina monofosfato (AMPK), regolatore metabolico del l'intero organismo, rileva i rapporti AMP: ATP e/o adenosina difosfato/ATP e mantiene l'equilibrio energetico promuovendo la produzione di ATP, aumentando l'attività/espressione delle proteine ​​coinvolte nel catabolismo e conservando l'ATP disattivando i percorsi biosintetici.

L'attivazione selettiva dell'AMPK ipotalamico annulla i meccanismi ipotalamici di rilevamento del glucosio/lattato.243 L'AMPK attivato stimola anche l'espressione genica dell'eme ossigenasi-1 ed eleva l'asse di segnalazione del fattore nucleare eritroide 2-correlato al fattore 2/eme ossigenasi-1. 244,245 Sono necessari ulteriori studi per definire le relazioni tra AMPK, lattato e CO associati alla regolazione del bilancio energetico.

Chemosensing

Il chemosensing (generazione di una risposta alla presenza di uno stimolo chimico) è una funzione sensoriale fondamentale e dipende da una complessa combinazione di segnali transmembrana mediati dai recettori, modificazioni dei lipidi, traslocazioni proteiche e attivazione/disattivazione differenziale di componenti legati alla membrana e citosolici.

Alcuni sono mediati dalle terminazioni nervose somatosensoriali dei nervi trigemino, glossofaringeo e vago: le sostanze chimiche attivano i recettori chemosensoriali attraverso meccanismi distinti da altri sistemi sensoriali e le terminazioni nervose possono innescare una serie di sensazioni e riflessi. La sovrapposizione della sensibilità dei singoli canali ionici agli agonisti chimici può risultare nell'attivazione combinatoria di diverse classi di terminazioni nervose da parte di una singola sostanza chimica. La complessa interazione tra agonisti chimici e recettori chemosensoriali consente la mimetica chemosensoriale da parte di agenti chimicamente distinti.

Molteplici aree del sistema nervoso centrale sono coinvolte nel suscitare una risposta a un particolare stimolo chimico. I meccanismi chemosensoriali possono essere un importante fattore causale in alcune malattie neurologiche, ma mancano studi per valutare il ruolo del lattato e/o del CO nella chemosensing. Tuttavia, l'infusione di lattato è una sfida provocatoria per il disturbo di panico e si pensa che sia correlata ai meccanismi chemosensoriali.{{ 0}} Gli effetti della CO su questo non sono noti. Sono necessari studi per valutare le interazioni del lattato e del CO sul chemosensing.

RIEPILOGO

Il lattato non è più considerato "solo un prodotto di scarto del metabolismo". La salute generale del sistema nervoso centrale è influenzata dalla sua presenza o assenza e dalle sue proprietà biochimiche. È ormai noto che la CO2 è fondamentale per la produzione del lattato e per il suo ruolo (come combustibile, ormone e/o molecola di segnalazione) nel sistema nervoso centrale. La capacità europrotettiva dell'L-lattato dipende in parte dall'integrità del sistema eme-ossigenasi e, in particolare, della CO. È necessaria un'ulteriore valutazione delle interazioni L-lattato/eme-ossigenasi/CO per comprendere meglio gli effetti sulla sua applicazione nella salute del sistema nervoso centrale e neuropatologie.

Riferimenti

1. Bouzier-Sore AK, Voisin P, Bouchaud V, Bezancon E, FranconiJM, Pellerin L. Competizione tra glucosio e lattato come substrati energetici ossidativi sia nei neuroni che negli astrociti: uno studio NMR comparativo. Eur J Neurosci. 2006;24:1687-1694.

2. Medina JM, Tabernero A. Utilizzo del lattato da parte delle cellule cerebrali e suo ruolo nello sviluppo del sistema nervoso centrale. J Neurosci Res. 2005;79:2-10.

3. Magistretti PJ, Allaman I. Lattato nel cervello: dal prodotto finale metabolico alla molecola di segnalazione. Nat Rev. Neurosci. 2018;19:235-249.

4. Proia P, Di Liegro CM, Schiera G, Fricano A, Di Liegro I. Lattato come metabolita e regolatore del sistema nervoso centrale. Int JMol Sci. 2016;17:1450.

5. Adeva-Andany M, López-Ojén M, Funcasta-Calderón R, et al. Una revisione completa sul metabolismo del lattato nella salute umana. Mitocondrio. 2014;17:76-100.

6. Brooks GA. La scienza e la traduzione della teoria dello shuttle del lattato.Cell Metab. 2018;27:757-785.

7. Dienel GA. La trinità metabolica, glucosio-glicogeno-lattato, collega astrociti e neuroni nell'energia cerebrale, nella segnalazione, nella memoria e nell'espressione genica. Neurosci Lett. 2017;637:18-25.

8. Horvat A, Vardjan N, Zorec R. Targeting degli astrociti per il trattamento dei disturbi neurologici: aumento del lattato indotto dal monossido di carbonio e dalla noradrenalina. Curr Pharm Des. 23;2017:4969-4978.

9. Ames A, 3°. Il metabolismo energetico del sistema nervoso centrale è correlato alla funzione. BrainRes Brain Res Rev. 2000;34:42-68.

10. Baltan S. Il lattato può fungere da substrato energetico per gli assoni nella buona e nella cattiva sorte, nella malattia e nella salute? Metab Brain Dis.2015;30:25-30.

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