Efficacia di Remdesivir per i pazienti ospedalizzati con COVID-19 con malattia renale allo stadio terminale Ⅱ
Dec 04, 2023
Raccolta dati
I dati sono stati ottenuti dal sistema Epic Electronic Medical Record e registrati in un formato standardizzato. Dati demografici, risultati di laboratorio, fabbisogno massimo di ossigeno inLitri al minuto(LPM),durata del soggiorno(LOS) e sono state accertate le condizioni di comorbidità. Le misure di risultato sono state valutate attraverso la data di completamento dello studio, dimissione ospedaliera o morte; qualunque cosa sia avvenuta prima.
CISTANCHE INTEGRATORE ALIMENTARE OTTIMIZZAZIONE SESSUALE GLICOSIDI FENILETANOIDI 75% ECHINACOSIDE 30% ACTEOSIDE 12%
analisi statistica
Per confrontare i tassi di utilizzo dell’ossigeno e del ventilatore, è stata utilizzata la modellazione lineare generalizzata. La stima è stata effettuata in base alla massima verosimiglianza utilizzando il software SAS proc genmod[5]. L’uso medio di ossigeno è stato modellato dapprima come una distribuzione normale con un collegamento di identità, e la progressione verso la ventilazione meccanica è stata modellata come una distribuzione binomiale con un collegamento logit. Per la durata del ricovero e la disposizione del paziente è stata utilizzata l'analisi della sopravvivenza, con stima mediante SAS proc phreg[6]. Qui la durata della degenza è modellata come rapporto tra i pazienti che vengono dimessi e i pazienti che non sopravvivono. I dati completi sugli esiti erano disponibili sia per i casi che per i controlli fino alla morte o alla dimissione dall'ospedale. Il rischio di deterioramento della salute del paziente in funzione del tempo è modellato in base alle covariate. La selezione del modello si è basata sulle conoscenze mediche degli esperti e sull'esame visivo delle aree residue.
Esperienza del paziente diPolmonite da COVID-19è altamente variabile, le differenze tra i pazienti sono state modellate come condizionate dallo stato di salute del paziente. Sono stati effettuati confronti tra pazienti con diabete perché si tratta di una popolazione a rischio noto che sarebbe altamente suscettibile alla malattia. Inoltre, per identificare i pazienti specifici con condizioni gravi, sono stati effettuati confronti anche sulla base dei d dimeri. È stato selezionato il raggruppamento dei pazienti in base al tasso di d-dimeri perché c'erano raggruppamenti chiari tra gli intervistati. L'istogramma ha dimostrato una distribuzione bimodale, con alcuni pazienti che avevano pochissimi d dimeri e altri che ne avevano molti (inclinazione=2.64, curtosi=7.30). Per tenere conto di ciò, i pazienti al di sopra della media sono stati classificati come "d dimero alto" e i pazienti al di sotto della media classificati come "d dimero basso". L'interazione a tre vie potrebbe quindi essere modellata come un disegno in stile ANOVA 2 (remdesivir o controllo) × 2 (diabetico o non diabetico) × 2 (d dimero alto o basso) con interazioni. Sebbene fossero disponibili dati sui corticosteroidi, la natura osservazionale dello studio ha sollevato dubbi sul fatto che questa potrebbe essere una stima distorta perché i trattamenti non sono stati somministrati in modo casuale. Poiché la domanda di ricerca si concentrava principalmente sui risultati clinici con l’uso di remdesivir, solo le caratteristiche di salute dei pazienti sono state utilizzate come variabili di controllo, piuttosto che introdurre la complessità delle varie interazioni farmacologiche all’interno di un piccolo campione di studio.
Prima di analizzare i dati, è stata effettuata una breve analisi di potenza per calibrare i limiti della dimensione del campione. Ciò è stato ottenuto utilizzando il software G × Power e le equazioni fornite da Schoenfeld[7]. Per i modelli di regressione generale (ossigeno, uso del ventilatore), è stato stimato che l'effetto di remdesivir dovesse essere ampio per essere significativo, rappresentando il 28% della varianza (il 2% è considerato piccolo, il 13% medio e il 26% ampio). ). Anche gli effetti delle covariate aggiuntive dovrebbero essere ampi, rappresentando un ulteriore 25% della varianza. L'analisi di sopravvivenza aveva una potenza migliore, era sensibile a una dimensione dell'effetto da piccola a moderata, rapporto di rischio 2,32 (la convenzione è 1,68 piccolo, 3,47 medio, 6,71 grande)[8]. Sebbene il campione sia più piccolo di quanto sarebbe preferibile, l’urgenza di questa domanda di ricerca supera il rischio del potere statistico.
RISULTATI
Sono stati esaminati un totale di 108 grafici, di cui solo 45 soddisfacevano i criteri di inclusione. Un totale di 20 pazienti hanno ricevuto remdesivir mentre 25 pazienti facevano parte del gruppo di controllo. Le statistiche al basale sono riportate nella Tabella 1. Non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nella durata della degenza nei pazienti che hanno ricevuto remdesivir (M=13.00 ± 7,35 d) rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto remdesivir (M { {9}}.16 ± 8,38 d). La Tabella 2 riporta le stime dei parametri degli effetti principali per le domande di ricerca primarie e le covariate, mentre la Tabella 3 fornisce le medie stimate per gruppo di rischio per tutti e tre gli endpoint. Per prima cosa è stato considerato l’utilizzo dell’ossigeno. L'effetto principale di remdesivir è stato significativo e il parametro era negativo, indicando che tra i pazienti, quelli che assumevano remdesivir tendevano a utilizzare meno ossigeno (beta=-25.93, X2 (1)=6.65, P=0.0099). Detto questo, il termine dell’interazione a tre vie era significativo (X2 (1)=6.37, P=0.0116), indicando che le medie variavano in base alle condizioni di rischio del paziente. Confrontando i gruppi remdesivir e di controllo all’interno dei gruppi a rischio, le differenze erano significative solo tra i pazienti che non avevano ricevuto il vaccinodiabete(vedi Tabella 3).
Esaminando le covariate, l'unico risultato significativo su alfa=0.05 riguardava il sesso, in modo tale che le donne tendevano ad avere in media un bisogno di ossigeno inferiore (beta=-9.49, X2 (1) {{6} }.43, P=0.0198). Inoltre, è stata osservata una tendenza per i pazienti più anziani e per i pazienti che facevano uso di tabacco verso un consumo maggiore di ossigeno (età: beta=0.32, X2 (1)=3.25, P=0. 0712; uso del tabacco: beta=8.49, X2 (1)=3.82, P=0.0507). Prevediamo che con una dimensione del campione più ampia questi risultati raggiungerebbero la soglia della significatività statistica.
PE sta per stima dei parametri. Per Max O2, questa è la differenza media tra il gruppo specificato e la media complessiva. Per la ventilazione, questo rappresenta la differenza delle probabilità di registro tra il gruppo specificato e le probabilità complessive di essere attaccati a un ventilatore. Per il tempo rimanente alla mortalità, questo rappresenta la differenza nel rischio di mortalità in funzione del tempo per il gruppo specificato rispetto al rischio complessivo di mortalità per i pazienti con malattia da coronavirus 2019. Poiché l'età è stata specificata come valore continuo, i valori di PE rappresentano la variazione della media, della probabilità o del rischio per un aumento o una diminuzione dell'età di un anno.
Successivamente è stata presa in considerazione la progressione verso la ventilazione meccanica. Come prima, l'uso di remdesivir è stato associato a un risultato molto migliore (beta {{0}}.52, X2 (1)=22.98, P < 0.{{11} }001). Il termine dell’interazione a tre vie non era significativo, riducendo complessivamente l’adattamento del modello, tuttavia, le interazioni tra remdesivir e ciascuno dei casi di diabete e stato elevato del d dimero erano significative (P <0,0001), indicando dipendenze tra le caratteristiche del paziente e gli esiti sanitari. Esaminando le probabilità condizionali della necessità di ventilazione meccanica, remdesivir si è rivelato utile per i pazienti che non erano diabetici e avevano bassi valori d dimero (P < 0,0001). Nessuna covariata ha mostrato un'associazione statisticamente significativa con il rischio di necessità di un ventilatore; il sesso femminile ha raggiunto una significatività statistica molto vicina (X2 (1)=3.80, P=0.0511), indicando in media un minor rischio di utilizzo del ventilatore (beta=2.94) .
Infine, è stato esaminato il tempo rimanente alla mortalità, fornendo risultati simili alle analisi precedenti. L'effetto principale di remdesivir è stato significativo (X2 (1)=7.41, P=0.0065) indicando che in media i pazienti trattati con remdesivir avevano una prognosi migliore (beta {{6} }.03). L'interazione a tre vie non era significativa (X2 (1)=0.63, P=0.4262), tuttavia, tutte le interazioni a due vie erano significative o prossime a significative (dimeri con d dimeri elevati di riconsegna : X2 (1)=3.56, P=0.0591; diabete di riconsegna: X2 (1)=4.59, P=0.0322; d dimeri elevati -diabete: X2 (1)=4.58, P=0.0324) che indica rischi dipendenti date le caratteristiche del paziente. Ancora una volta, sono stati specificamente i pazienti che non avevano diabete e avevano bassi d dimeri per i quali remdesivir ha dimostrato di ridurre significativamente il rischio (P=0, 0032, rapporto di rischio < 0,01). Nessuna covariata ha dimostrato un'associazione significativa con la prognosi della polmonite COVID-19.
DISCUSSIONE
Il nostro studio ha dimostrato una tendenza verso un minore fabbisogno di ossigeno nelgruppo dell’ESRDpazientisu HD che hanno ricevuto remdesivir per il trattamento diPolmonite da COVID-19. Si è riscontrata anche una tendenza verso una minore progressione verso la ventilazione meccanicapazienti affetti da COVID-19che hanno ricevuto remdesivir rispetto al gruppo di controllo. Si è osservata una tendenza verso una prognosi migliore in termini di mortalità nei pazienti che hanno ricevuto remdesivir rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Tuttavia, a causa del numero più piccolo, questa tendenza non ha raggiunto la significatività statistica. Nessun trattamento dei pazienti è stato interrotto a causa di epatotossicità. A nostra conoscenza, sono state precedentemente pubblicate solo serie di casi sulla sicurezza di remdesivir inPazienti affetti da COVID-19 con ESRD.
Remdesivir è un profarmaco monofosforamidato di un analogo nucleosidico e un inibitore della RNA polimerasi virale RNA-dipendente (RDRP). A livello intracellulare, il profarmaco viene rapidamente convertito in GS-704277 e successivamente in una forma monofosfato che viene infine convertita nella forma attiva trifosfato. La defosforilazione della forma monofosfato produce il nucleo nucleosidico (GS-441524), che diventa il metabolita plasmatico predominante in circolo. La forma trifosfato agisce come un analogo dell'adenosina trifosfato (ATP) e compete per l'incorporazione da parte di RDRP, causando la terminazione prematura della catena e l'inibizione della replicazione virale. Originariamente sviluppato come farmaco sperimentale per il virus Ebola, il redeliver ha una potente attività inibitoria in vitro contro SARS-CoV1, coronavirus MERS e SARS-CoV2. Remdesivir viene solitamente somministrato per via endovenosa alla dose di 200 mg una volta seguita da 100 mg al giorno per un totale di 5-10 giorni negli adulti e nei bambini di peso pari o superiore a 40 kg. Il t1/2 plasmatico della riconsegna parent è di 1-2 ore, tuttavia il t1/2 di GS-441524 è di circa 20-25 ore[9,10]. .
La dimensione dell'effetto d di Cohen è convenzionalmente definita come piccola=0.2, media=0.5 e grande=0.8. Le dimensioni dell'effetto per i rapporti di rischio sono convenzionalmente definite come piccolo=0.60 o 1.68, medio=0.29 o 3.47 e grande=0.15 o 6.71.
La preparazione endovenosa di remdesivir contiene anche un agente solubilizzante, SBECD. Ogni 100 mg di remdesivir contiene 3-6 g di SBECD (dose soglia massima raccomandata 250 mg/kg al giorno)[11]. Studi sugli animali hanno dimostrato che l'accumulo di SBECD può causare tossicità epatica e renale solo a dosi da 50 a 100 volte superiori all'esposizione dei pazienti attuali durante un ciclo di remdesivir da 5- a -10- giorni[12,13]. La SBECD non subisce un significativo riassorbimento tubulare e rimane in uno stato ionizzato dopo la filtrazione glomerulare. Solo meno del 10% di remdesivir viene escreto per via renale mentre il 49% viene recuperato nelle urine come GS-441524. In una serie di casi di Davis et al, l'emivita di remdesivir nel 66% dei pazienti COVID-19 con ESRD era due volte più lunga rispetto ai volontari sani. Sebbene si sia verificato un calo delle concentrazioni di remdesivir entro la fine dell'intervallo di dosaggio, anche i livelli di GS-441524 erano considerevolmente più alti rispetto ai valori di riferimento. Nonostante ciò, le concentrazioni post-HD di GS-441524 erano inferiori del 45%-49% rispetto alle misurazioni pre-HD[14].
I risultati del nostro studio di fattibilità generano ipotesi. Osserviamo tendenze interessanti verso una minore richiesta di ossigeno e una ridotta progressione verso la ventilazione meccanica nei pazienti con ESRD che hanno ricevuto remdesivir come parte del trattamento per COVID-19. Se remdesivir fosse un trattamento efficace come ipotizzato, ci si aspetterebbe che i pazienti che ricevono questo trattamento abbiano risultati migliori. Ciò è stato osservato nei dati, almeno per i pazienti a basso rischio (cioè non diabetici, con tassi di dimeri bassi). Ciò fornisce un supporto precoce per remdesivir, sebbene studi più ampi potrebbero mostrare l’effetto di remdesivir su questi risultati incentrati sul paziente.
Il nostro studio ha molte limitazioni. In primo luogo, solo il 68% dei pazienti del gruppo di controllo ha ricevuto desametasone. Tuttavia, tutti i pazienti nel gruppo remdesivir hanno ricevuto desametasone. Ciò è dovuto principalmente al fatto che alcuni pazienti nel gruppo di controllo si sono presentati prima di luglio 2020, quando l’uso di desametasone non era considerato lo standard di cura. Al posto del desametasone sono stati utilizzati trattamenti alternativi come l’idrossiclorochina e il plasma convalescente. Gli steroidi sono stati utilizzati in questi pazienti solo se erano in shock settico e richiedevano vasopressori. In secondo luogo, la dimensione del campione era relativamente piccola. Lo studio potrebbe non essere stato adeguatamente potenziato per rilevare una differenza significativa. Tuttavia, trattandosi di uno studio di fattibilità, non ci aspettavamo che i risultati fossero statisticamente significativi. Infine, essendo uno studio retrospettivo, il disegno dello studio presenta pregiudizi intrinseci come errori di selezione e di confusione.
CONCLUSIONE
L'uso di remdesivir nei pazienti COVID-19 con ESRD ha mostrato una tendenza verso un minore fabbisogno di ossigeno, una minore progressione alla ventilazione meccanica e un periodo più lungo. Il nostro studio di fattibilità genera ipotesi e questi modelli necessitano di ulteriori esplorazioni con studi più ampi. Sono inoltre necessarie ulteriori ricerche per studiare gli effetti clinici diremdesivir nel COVID-19pazienti conIRC stadio 4 o 5che non sono in emodialisi.
IN EVIDENZA DELL'ARTICOLO
Contesto della ricerca Esistono poche informazioni note riguardo all'efficacia di remdesivir inPazienti affetti da COVID-19con malattia renale allo stadio terminale in dialisi.
Motivazione della ricerca Con il crescente utilizzo di remdesivir inPazienti affetti da COVID-19abbiamo bisogno di maggiori informazioni su gruppi specifici di pazienti che potrebbero potenzialmente trarre beneficio dall’uso di questo farmaco e dal suo profilo di sicurezza.
Obiettivi della ricerca Valutare gli esiti clinici dell'uso di remdesivir in pazienti adulti con insufficienza renale allo stadio terminale in emodialisi.
Metodi di ricerca È stato condotto uno studio retrospettivo multicentrico su pazienti COVID-19 con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi che sono stati dimessi dall'ospedale tra il 1 aprile e il 31 dicembre 2020. Gli esiti primari erano il fabbisogno di ossigeno, il tempo alla mortalità e aumento delle cure che necessitano di ventilazione meccanica.
RIFERIMENTI
Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, Hohmann E, Chu HY, Luetkemeyer A, Kline S, Lopez de Castilla D, Finberg RW, Dierberg K, Tapson V, Hsieh L, Patterson TF, Paredes R , Sweeney DA, Short WR, Touloumi G, Lye DC, Ohmagari N, Oh MD, Ruiz Palacios GM, Benfield T, Fätkenheuer G, Kortepeter MG, Atmar RL, Creech CB, Lundgren J, Babiker AG, Pett S, Neaton JD, Burgess TH, Bonnett T, Green M, Makowski M, Osinusi A, Nayak S, Lane HC; Membri del gruppo di studio ACTT-1. Remdesivir per il trattamento del Covid-19 - Rapporto finale.N inglese J Med2020; 383: 1813-1826 [PMID:32445440DOI:10.1056/NEJMoa2007764] 1
Bhimraj A, Morgan RL, Shumaker AH, Lavergne V, Baden L, Cheng VC, Edwards KM, Gandhi R, Muller WJ, O'Horo JC, Shoham S, Murad MH, Mustafa RA, Sultan S, Falck-Ytter Y. Infectious Diseases Society of America Linee guida sul trattamento e la gestione dei pazienti affetti da COVID- 19.Clin Infect Dis2020 [PMID:32338708DOI:10.1093/cid/ciaa478] 2
Rochwerg B, Agarwal A, Siemieniuk RA, Agoritsas T, Lamontagne F, Askie L, Lytvyn L, Leo YS, Macdonald H, Zeng L, Amin W, Burhan E, Bausch FJ, Calfee CS, Cecconi M, Chanda D, Du B, Geduld H, Gee P, Harley N, Hashimi M, Hunt B, Kabra SK, Kanda S, Kawano-Dourado L, Kim YJ, Kissoon N, Kwizera A, Mahaka I, Manai H, Mino G, Nsutebu E, Preller J, Pshenichnaya N, Qadir N, Sabzwari S, Sarin R, Shankar-Hari M, Sharland M, Shen Y, Ranganathan SS, Souza JP, Stegemann M, De Sutter A, Ugarte S, Venkatapuram S, Dat VQ, Vuyiseka D, Wijewickrama A, Maguire B, Zeraatkar D, Bartoszko JJ, Ge L, Brignardello-Petersen R, Owen A, Guyatt G, Diaz J, Jacobs M, Vandvik PO. Una linea guida vivente dell'OMS sui farmaci per il covid-19.BMJ2020; 370: m3379 [PID:32887691DOI:10.1136/bmj.m3379]
3 KiserTH, Fish DN, Aquilante CL, Rower JE, Wempe MF, MacLaren R, Teitelbaum I. Valutazione dell'accumulo di sulfobutiletere- -ciclodestrina (SBECD) e della farmacocinetica del voriconazolo in pazienti critici sottoposti a terapia sostitutiva renale continua.Cura critica2015; 19: 32 [PMIID:25645660DOI:10.1186/s13054-015-0753-8] 4 5
Hilbe JM. Modelli lineari generalizzati.Lo statistico americano1994; 48: 255-26
5 Perperoglou A, le Cessie S, van Houwelingen HC. Una routine veloce per adattare i modelli di Cox con effetti variabili nel tempo delle covariate.Metodi informatici Programmi Biomed2006; 81: 154-161 [PMID:16426701DOI:10.1016/j.cmpb.2005.11.006]
6 Schönfeld DA. Formula della dimensione del campione per il modello di regressione dei rischi proporzionali.Biometrica1983; 39: 499-503 [PMID:6354290]
7 CohenJ. Un primer potente.Toro psicologico1992; 112: 155-159 [PMID:19565683DOI:10.1037//0033-2909.112.1.155]
8 Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, Montgomery SA, Hogg A, Babusis D, Clarke MO, Spahn JE, Bauer L, Sellers S, Porter D, Feng JY, Cihlar T, Jordan R, Denison Signor, RS barico. Efficacia terapeutica comparativa di remdesivir e della combinazione lopinavir, ritonavir e interferone beta contro MERS-CoV.Nat Comune2020; 11: 222 [PMIID:31924756DOI:10.1038/s41467-019-13940-6]
9 Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. Remdesivir e la clorochina inibiscono efficacemente in vitro il nuovo coronavirus emerso di recente (2019-nCoV).Ris. cella2020; 30: 269-271 [PMID:32020029DOI:10.1038/s41422-020-0282-0]
Servizio di supporto di Wecistanche: il più grande esportatore di cistanche in Cina:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Acquista per ulteriori dettagli sulle specifiche:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
