L’escrezione urinaria di base dell’angiotensinogeno predice il deterioramento della funzione renale nei pazienti con malattia renale cronica Ⅱ

Risultati Caratteristiche del paziente

Sessantaduepazienti con insufficienza renale cronicache sono stati ricoverati nel nostro ospedale durante la durata dello studio sono stati inclusi in questo studio. Le loro caratteristiche di base sono presentate nella Tabella 1. Poiché la maggior parte dei pazienti sono stati ricoverati per essere sottoposti a biopsia renale per glomerulonefrite cronica, la maggior parte dei pazienti era di mezza età (48,5±17,7 anni) e i lorofunzione renaleè stato conservato (siero di creatinina: 1,05±0,45 mg/dl; eGFR: 59,8±22,6 mL/min/1,73 m2), con escrezione logaritmica di albumina urinaria di 2,42±0,60 mg/giorno. Il numero di pazienti a cui sono stati somministrati bloccanti del RAS è stato 17 [bloccanti del recettore Ang II (ARB), n=16; inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-I), n=1] all'inizio di questo studio e 35 (ARB, n=33; ACE-I, n=2) durante questo studio .

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Variazione annuale dell’eGFR in tutti i pazienti

Il periodo medio di follow-up è stato di 3,4±1,5 anni e la variazione media annua deleGFRera -0,93±6,16 mL/min/1,73 m2 durante questo periodo.

Rapporto tra la variazione annuale dell'eGFR ediversi parametri clinici, inclusa l'escrezione urinaria di AGT al basale

Abbiamo innanzitutto valutato la relazione tra la variazione annua deleGFRe diversi parametri clinici, inclusa l'escrezione urinaria di AGT al basale. Sono state riscontrate relazioni negative significative tra la variazione annuale dell'eGFR e l'età (r=-0.35, p<0.01), systolic BP (r=-0.36, p <0.01), and daily urinary albumin excretion (r=-0.32, p= 0.011) (Table 2). In addition, the annual change in the eGFR was significantly and negatively correlated with the baseline urinary AGT excretion (r=-0.31, p=0.015) (Fig. 2). However, no significant relationships were found between the annual change in the eGFR and plasma Ang II (r=0.22, p=0.10) (Table 2). We also performed multiple linear regression analyses between the annual change in the eGFR and baseline urinary AGT excretion after adjusting for the age, sex, BMI, and baseline eGFR. A significant negative relationship was found between them after adjusting in this manner (β=- 0.27, p=0.032) (Table 3).

Il confronto della variazione annua deleGFRtra i quartili in base all’escrezione urinaria di AGT al basale

Abbiamo quindi diviso i pazienti in quartili in base all'escrezione urinaria di AGT al basale e confrontato i livelli dei parametri clinici tra i quartili. La pressione sistolica e diastolica nel quartile più alto dell'escrezione urinaria di AGT al basale (Gruppo 4) (pressione sistolica: 124,9±12,7 mmHg e pressione diastolica: 77,5±10,4 mmHg) erano significativamente più alte di quelle del Gruppo 1 (pressione sistolica: 109,2±9,9 mmHg; pag< 0.05 and diastolic BP: 66.3±4.6 mmHg; p<0.01). In addition, the logarithmic daily urinary albumin excretion (2.99± 0.31 mg/day) in the highest quartile (Group 4) was higher than that in the other groups (Group 1: 1.98±0.43 mg/day; p<0.05, Group 2: 2.43±0.55 mg/day; p<0.05, and Group 3: 2.34±0.63 mg/day; p<0.05) (Supplementary material 1). Thevariazione annuale dell’eGFRnel quartile più alto dell'escrezione urinaria di AGT al basale (Gruppo 4; -5,48±7,14 mL/min/1,73 m2/anno) era significativamente inferiore a quella del Gruppo 2 (1,41±3,39 mL/min/1,73 m2/ anno; pag<0.01) and Group 3 (0.46±5.50 mL/min/1.73 m2 /year; p=0.023). In addition, a similar tendency was found between the lowest quartile of baseline urinary AGT excretion (Group 1: -0.31±6.11 mL/ min/1.73 m2 /year) and Group 4 (p=0.073) (Fig. 2).

Analisi di covarianzatra i quartili dell’escrezione urinaria di AGT al basale e la variazione annuale dell’eGFR dopo l’aggiustamento

Sono state inoltre eseguite analisi di covarianza per esaminare l’associazione tra i quartili dell’escrezione urinaria di AGT al basale e la variazione annuale dell’eGFR aggiustato per età, sesso, BMI ed eGFR al basale. Le analisi di covarianza hanno mostrato che i quartili dell'escrezione urinaria di AGT al basale differivano significativamente per quanto riguarda la variazione annuale dell'eGFR dopo l'aggiustamento (Modello 1: Gruppo 1 vs. Gruppo 4, p=0.11; Gruppo 2 vs. Gruppo 4, p<0.01; and Group 3 vs. Group 4, p=0.011; and Model 2: Group 1 vs. Group 4, p= 0.09; Group 2 vs. Group 4, p<0.01; and Group 3 vs. Group 4, p=0.031) (Fig. 3 and Table 4).

L’ipertensione è associata ad un aumentato rischio di sviluppo di insufficienza renale cronica. Kanno et al. hanno esaminato 2.150 individui senza preesistente insufficienza renale cronica della popolazione generale durante un follow-up medio di 6,5 anni e sono stati registrati 461 casi di insufficienza renale cronica. Hanno indicato che i rapporti di rischio aggiustati della CKD erano significativamente più alti per la pre-ipertensione (1,49, p<0.003), Stage 1 (1.83, p<0.001), and Stage 2 (2.55, p<0.001) hypertension in the study than normotension (21).

Al contrario, Kiriyama et al. hanno esaminato 2.739 individui sottoposti a controlli sanitari ripetuti e hanno scoperto che un calo dell'eGFR era più comunemente osservato in individui con proteinuria al basale rispetto a quelli senza proteinuria al basale (individui con proteinuria: 3,3% rispetto a individui senza proteinuria: {{4} },8%, pag<0.001) (22). These previous reports coincide with our data indicating that systolic BP and urinary albumin excretion were predictors of disfunzione renalein questo studio. Inoltre, è stato anche dimostrato che l'AGT urinario è un marcatore surrogato dell'attività RAS intrarenale (2, 5, 6, 9-13) e che l'AGT urinario è associato ai livelli di danno renale e alla pressione arteriosa ({{4} }). Pertanto, sospettiamo che i livelli basali di AGT urinaria predicessero la disfunzione renale nel presente studio.

Potrebbe non essere significativo misurare i livelli di AGT urinaria, poiché i livelli di AGT urinaria possono servire come sostituto del danno renale o dell’ipertensione. Tuttavia, abbiamo riportato che la pressione arteriosa sistolica aumentava progressivamente nei topi doppi transgenici che esprimevano renina umana a livello sistemico oltre all'AGT umana nel rene (23). Saito et al. hanno indicato che un aumento dei livelli di AGT urinaria ha preceduto un aumento dei livelli di albumina urinaria nei pazienti con diabete di tipo 1 (11). Abbiamo precedentemente indicato che il RAS intrarenale viene attivato nei donatori di trapianto di rene immediatamente dopo la donazione di rene, prima dell'aumento dei livelli di albumina urinaria (24). Questi risultati indicano che l’attivazione del RAS intrarenale induce danno renale, come microalbuminuria e ipertensione. Pertanto, i livelli di AGT urinaria non riflettono semplicemente il danno renale e l’ipertensione; è significativo misurare i livelli di AGT urinaria.

Recentemente, Lee et al. hanno riferito che i cambiamenti nell’AGT urinaria erano correlati con un declino dell’AGTfunzione renalenei pazienti condiabete di tipo 2(14), e Sawaguchi et al. hanno riferito che livelli elevati di AGT urinaria indiabetico di tipo 2i pazienti con albuminuria rappresentavano un fattore di rischio per il peggioramento delle complicanze renali e cardiovascolari (15). Inoltre, abbiamo precedentemente indicato che l’attivazione del RAS intrarenale era significativamente e positivamente correlata al danno renale e all’ipertensionepazienti con insufficienza renale cronica, compresi i pazienti con nefropatia diabetica (2). Ciò suggerisce che i livelli basali di AGT urinaria erano predittivi del deterioramento della funzionalità renale in tutti i pazienti con insufficienza renale cronica nel presente studio. Tuttavia, secondo quanto riferito, l'espressione di AGT nelle cellule mesangiali glomerulari è aumentata da elevati livelli di glucosio (25, 26). Inoltre, l’espressione dell’AGT nelle cellule del tubulo prossimale è stimolata da elevati livelli di glucosio. Immediatamente dopo la somministrazione di un inibitore del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2), i livelli urinari di AGT aumentano in seguito all’aumento dei livelli di glucosio nel lume tubulare prossimale. Tuttavia, quando i livelli di glucosio vengono diminuiti da un inibitore SGLT2, i livelli di glucosio nel lume tubulare prossimale diminuiscono, così come l'espressione di AGT nelle cellule tubulari prossimali (27). Come accennato in precedenza, il grado di attivazione del RAS intrarenale differisce in alcune condizioni, ad esempio in base ai livelli di glucosio e all’uso di farmaci soggetti a prescrizione. Pertanto, i risultati di tuttipazienti con insufficienza renale cronicanel presente studio potrebbero essere diversi da quelli dei soli pazienti con diabete negli studi precedenti. Tuttavia, abbiamo ottenuto risultati simili a quelli degli studi precedenti, suggerendo che i livelli di AGT urinaria sono predittividisfunzione renalein questo studio.

Diverse limitazioni associate al presente studio meritano di essere menzionate. Innanzitutto, la dimensione del campione era piccola e i pazienti venivano reclutati da un unico centro. In secondo luogo, il periodo di follow-up è stato di 3,4±1,5 anni e la durata è stata relativamente breve. Infine, sebbene alcuni interventi con diete, come una dieta a basso contenuto di sodio, siano stati effettuati durante il periodo di follow-up nel nostro ambulatorio, gli interventi non erano uguali per tutti i pazienti con insufficienza renale cronica. Inoltre, l'assunzione di sale non è stata valutata mediante la raccolta delle urine giornaliere per tutti i pazienti. Pertanto, è stato difficile per noi valutare l’influenza dell’assunzione di cibo sui risultati. Tuttavia, siamo stati in grado di dimostrare che i pazienti con insufficienza renale cronica con elevati livelli basali di AGT urinaria, simili a quelli con elevati livelli di albumina urinaria e valori di pressione arteriosa, hanno mostrato una rapida disfunzione renale rispetto ad altri pazienti.

In conclusione, la variazione annuale dell’eGFR era significativamente e negativamente associata ai livelli basali di AGT urinaria. Inoltre, i pazienti nel quartile più alto dei livelli basali di AGT urinaria hanno rivelato un progressivo declino dell’eGFR. Questi risultati suggeriscono che livelli elevati di AGT urinaria al basale predicono una rapida insorgenzadisfunzione renaleInpazienti con insufficienza renale cronica. In futuro saranno necessari studi più ampi e a lungo termine per approfondire i nostri risultati.

Riferimenti

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