Meccanismi endogeni di neuroprotezione: potenziare o non esserlo Parte 1

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Le cellule postmitotiche, come i neuroni, devono vivere tutta la vita. Per questo motivo, gli organismi/cellule si sono evoluti con meccanismi di autoriparazione che consentono loro di avere una lunga vita.

I neuroni sono le unità di base che compongono il cervello umano. Trasmettono informazioni attraverso segnali elettrici e collegano il nostro pensiero e la nostra memoria con il mondo esterno. La memoria si riferisce alla capacità degli esseri umani di immagazzinare e richiamare informazioni esterne attraverso la percezione, l'esperienza e il pensiero, e i neuroni sono una parte importante di questo processo.

Con l’avanzare dell’età, il numero e l’attività dei neuroni diminuiscono gradualmente, il che influisce sul livello di memoria. Pertanto, dobbiamo promuovere la salute dei neuroni e della memoria mantenendo un atteggiamento ottimista e abitudini di vita sane.

Innanzitutto, mantenere un atteggiamento ottimista è un modo efficace per migliorare l’attività neuronale. Un atteggiamento ottimista può stimolare il cervello a rilasciare sostanze simili come la dopamina e le catecolamine, promuovendo così l’attività neuronale e migliorando i livelli di memoria.

In secondo luogo, mantenere abitudini di vita sane è essenziale anche per la salute dei neuroni. Alcuni esercizi ed esercizi possono favorire la circolazione sanguigna e l'apporto di ossigeno, il che aiuta a migliorare l'attività e il livello di memoria dei neuroni. Inoltre, buone abitudini alimentari possono anche fornire ai neuroni un nutrimento sufficiente e promuovere il miglioramento della memoria.

Insomma, il rapporto tra neuroni e memoria è inscindibile. Mantenere un atteggiamento ottimista e abitudini di vita sane sono modi efficaci per migliorare l’attività neuronale e i livelli di memoria. Manteniamo buone abitudini di vita, manteniamo un atteggiamento ottimista e costruiamo insieme una vita felice, sana ed energica. Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria. La Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché è un materiale medicinale tradizionale cinese con molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'effetto di Cistanche deriva dai vari principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello in molti modi.

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Il processo di scoperta dei neuroprotettori negli ultimi anni si è concentrato sul blocco dei meccanismi fisiopatologici che portano alla perdita neuronale nella neurodegenerazione.

Sfortunatamente, solo poche strategie di questi studi sono state in grado di rallentare o prevenire la neurodegenerazione. Esistono prove convincenti che dimostrano che il sostegno ai meccanismi di autoguarigione che gli organismi/cellule possiedono a livello endogeno, comunemente definiti resilienza cellulare, può armare i neuroni e promuovere la loro autoguarigione.

Sebbene il potenziamento di questi meccanismi non abbia ancora ricevuto sufficiente attenzione, questi percorsi aprono nuove strade terapeutiche per prevenire la morte neuronale e migliorare la neurodegenerazione. Qui evidenziamo i principali meccanismi endogeni di protezione e descriviamo il loro ruolo nel promuovere la sopravvivenza dei neuroni durante la neurodegenerazione.

Parole chiave: autofagia; resilienza cellulare; meccanismi endogeni; neuroprotezione; sopravvivenza neuronale; risposta proteica spiegata.

1. Processi neurodegenerativi

Con l’aumento dell’aspettativa di vita nei paesi sviluppati, è probabile che aumenti la frequenza delle malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer (AD), il morbo di Parkinson (PD) o la malattia di Huntington (HD), o il declino correlato all’età delle prestazioni del nostro sistema nervoso.

Sebbene esistano diverse evidenze che indicano che queste patologie hanno componenti neuronali, astrogliali e microgliali, il declino delle funzioni quotidiane è causato dalla progressiva perdita neuronale.

A causa del loro basso turnover, i neuroni sono cellule postmitotiche che devono vivere per tutta la vita. Per questo motivo hanno bisogno di potenti meccanismi di protezione intrinseca per far fronte agli insulti esterni ed interni, che ne causeranno la morte.

Questi pericoli esterni/interni sono lesioni traumatiche o composti eccitotossici, specie reattive dell'ossigeno (ROS), aggregati proteici e altre molecole tossiche.

Fortunatamente, le cellule hanno un meccanismo intrinseco che blocca la morte attivando meccanismi di resilienza o promuovendo percorsi di rigenerazione. Mentre i neuroni giovani funzionano correttamente con questi meccanismi protettivi di autoguarigione, l’invecchiamento li disturba, lasciando i neuroni non protetti. Nella stessa direzione, la disfunzionalità di questi meccanismi di autoguarigione è stata descritta anche nelle malattie neurodegenerative.

Negli ultimi decenni sono stati investiti enormi sforzi per ottenere terapie neuroprotettive nuove ed efficaci.

Tuttavia, hanno lo scopo di colpire i meccanismi fisiopatologici, che alla fine si trasformano in un'accelerazione della morte neuronale. Quindi, perché non potenziare i meccanismi che i neuroni hanno naturalmente per ottenere un approccio neuroprotettivo efficace?

Questa rete protettiva è guidata dall'interazione di diversi processi cellulari (ad esempio, risposta proteica non ripiegata (UPR), autofagia, ecc.), ma convergono nello stesso processo: consentire alla cellula di adattarsi allo stress e sopravvivere [1–3] .

Recentemente, abbiamo preso in considerazione una nuova logica per scoprire i neuroprotettori: decifrare quali meccanismi molecolari si attivano dopo due diverse lesioni nervose con fenotipi opposti, sopravvivenza o morte, che condividono somiglianze con la salute e la neurodegenerazione/invecchiamento. Per fare ciò, abbiamo utilizzato due modelli di lesione dei nervi periferici basati in vivo che imitano la funzionalità o la disfunzionalità dei meccanismi endogeni di protezione.

Provocano la morte del motoneurone (MN) (avulsione della radice (RA)) o la sopravvivenza (assotomia distale (DA)), a seconda delle distanze soma-lesione [2]. Con l'aiuto di questi modelli e utilizzando un approccio basato sulla biologia dei sistemi, abbiamo confermato che la morte dei MN dopo l'artrite reumatoide condivide somiglianze con la perdita neuronale osservata nelle malattie neurodegenerative e abbiamo anche descritto quali meccanismi vengono utilizzati dai MN per sopravvivere dopo una lesione nervosa [2 ].

I processi degenerativi sono l'apoptosi, la necrosi, l'anoikis, lo stress del reticolo endoplasmatico (ER), lo stress nucleolare, i riarrangiamenti citoscheletrici e la disfunzione mitocondriale, mentre i fattori di sopravvivenza sono: una corretta UPR, la risposta allo shock termico, la via autofagica, l'ubiquitina-proteasoma sistema, i sistemi chaperone, il meccanismo di degradazione associato all'ER e la difesa antiossidante (Tabella 1).

È interessante notare che tutti questi meccanismi sono stati descritti separatamente anni fa e indicati come lesioni precondizionanti (vedi sotto).

Abbiamo dimostrato che il potenziamento di questi meccanismi endogeni di neuroprotezione attraverso il trattamento farmacologico consente ai MN di sopravvivere in diversi scenari pro-morte, che vanno da specie diverse a diversi stadi di sviluppo [23,54,55].

2. Prima evidenza di meccanismi endogeni: pre-condizionamento

Gli effetti fenotipici dei meccanismi endogeni di protezione sono stati descritti 40 anni fa. Nel 1986. Murry et al. hanno descritto che lo stress fisiologico subletale, noto anche come danno da precondizionamento, migliora il recupero dei tessuti nel cuore [56]. Da qui, questi meccanismi di guarigione sono stati osservati anche nel cervello e nel midollo spinale (SC) [57].

Ad esempio, queste risposte cellulari si osservano dopo una lesione del nervo o durante la rigenerazione del cuore, dove la produzione rispettivamente di ROS o di vescicole extracellulari guida il recupero funzionale [58-60]. Sorprendentemente, il precondizionamento di un organo specifico esercita protezione per gli altri dalle lesioni [61]. Diversi effettori specifici sono responsabili di questi effetti.

Dopo il danno precondizionato, la produzione di diversi mediatori (ossido nitrico o ROS) attiverà le vie di segnalazione fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K)/proteinchinasi B (AKT), proteina chinasi C (PKC) e altre vie di segnalazione che moduleranno la trascrizione fattori come il fattore inducibile dall'ipossia 1-alfa (Hif1-) o NF-κB.

Questi daranno luogo alla produzione di ossido nitrico sintasi (iNOS), proteine ​​da shock termico (HSP) e cicloossigenasi-2 (COX-2), che sono descritte come "effettori finali", e promuoveranno l'azione protettiva effetto all'interno del tessuto contro futuri insulti [61].

Insieme, questi studi suggeriscono che gli organismi/cellule hanno meccanismi protettivi endogeni e il loro potenziamento potrebbe essere una strategia terapeutica efficace.

3. Meccanismi endogeni di neuroprotezione

3.1. Messa a punto dell'autofagia

I neuroni richiedono il riciclaggio continuo di materiali intracellulari per mantenere l’omeostasi. La macroautofagia, di seguito denominata autofagia, è una rete molecolare altamente coordinata nelle cellule eucariotiche che mira a riciclare il contenuto citoplasmatico attraverso la degradazione lisosomiale.

Sebbene questo meccanismo di degradazione sia stato inizialmente osservato solo in condizioni di denutrizione, studi recenti hanno dimostrato che le cellule hanno un livello basale di autofagia per regolare l'omeostasi proteica.

Questi livelli basali sono essenziali per il mantenimento assonale e la sopravvivenza dei neuroni in condizioni normali [62,63]. Un flusso autofagico funzionale è un processo altamente coordinato da diversi geni, chinasi e altre proteine ​​regolatrici correlati all'autofagia (ATG). Lavorano tutti insieme per orchestrare la corretta iniziazione, nucleazione, allungamento, chiusura e fusione degli autofagosomi con i lisosomi per degradare il carico citosolico [64].

Durante l'invecchiamento si osserva un flusso ridotto di autofagia nell'ippocampo, mentre il ristabilimento dei suoi livelli facilita la formazione di nuovi ricordi [65].

L'autofagia compromessa o disfunzionale nei neuroni è associata alla neurodegenerazione, mentre l'attivazione dell'autofagia produce neuroprotezione [5,54]. Alterazioni nelle proteine ​​correlate alle fasi iniziale e di allungamento sono state osservate nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA) [66,67] e gli induttori dell'autofagia, come la rapamicina, esercitano neuroprotezione dopo ischemia cerebrale, lesione cerebrale traumatica (TBI) e AD [68–70].

Il knockout neurone-specifico (KO) di ATG5 o ATG7 provoca neurodegenerazione, accumulo di corpi inclusi citoplasmatici e morte dei neuroni [62,71], mentre la loro sovraespressione è benefica in un modello di PD [4].

Infine, p62, che gestisce la carica nell'autofagosoma e svolge un ruolo chiave nelle fasi finali della formazione dell'autofagosoma, è neuroprotettivo nei modelli di mosca caratterizzati da aggregati proteici, che è un segno distintivo delle malattie neurodegenerative [6].

Diversi studi hanno dimostrato l’accumulo di autofagosomi e autolisosomi durante la neurodegenerazione, suggerendo che l’autofagia è iperattivata e può innescare la morte neuronale.

L'accumulo aberrante di processi autofagici all'interno del citoplasma potrebbe essere causato da una disfunzione lisosomiale, piuttosto che da un'autofagia iperattivata [72]. L'autofagia viene avviata correttamente dopo il trauma cranico, ma gli autofagosomi non vengono eliminati a causa della disfunzione lisosomiale, portando ad un'autofagia irrisolta che promuove la morte neuronale [73].

Queste vie lisosomiali non funzionali si osservano anche dopo una lesione del midollo spinale (SCI), ostacolando il recupero funzionale [74]. Un blocco simile nella clearance degli autofagosomi è descritto anche nelle malattie neurodegenerative (cioè nel cervello umano affetto da AD) [75].

L'integrazione di tutte queste prove suggerisce che il miglioramento della risoluzione dell'autofagia può produrre protezione. Platt ha recentemente evidenziato la via terapeutica del miglioramento della funzione delle proteine ​​lisosomiali per prevenire la neurodegenerazione [76].

La sovraespressione del fattore di trascrizione EB (TFEB), che modula una rete trascrizionale essenziale per la biogenesi e la funzione dei lisosomi, ha promosso effetti neuroprotettivi in ​​un modello di ratto con PD [7] e in un modello di topo AD [8].

L’induzione dell’autofagia non è così buona come vorremmo. Sebbene si tratti di un meccanismo protettivo canonico, il suo meccanismo o l'iperattivazione possono facilitare la morte cellulare [77,78].

L’inibizione dell’autofagia dopo l’esposizione ai prioni umani riduce il danno neuronale, indicando che l’induzione dell’autofagia porta anche alla morte [79], e la riduzione dell’inizio dell’autofagia promuove il recupero funzionale dopo l’emisezione del SC, previene l’apoptosi e riduce la morte piramidale dopo ischemia nei topi neonati e adulti [80– 82].

Se ci concentriamo sui neuroni assotomizzati, il blocco dell'autofagia è neuroprotettivo per quelli rubrospinali [80], mentre un aumento del livello di ATG5 protegge i neuroni spinali [5]. Aggiungendo controversia, le cellule tumorali trattate con chemioterapia attivano l’autofagia per superare la morte apoptotica indotta dal trattamento, mentre l’autofagia MN-dipendente inibisce l’apoptosi [54].

Inoltre, gli ATG innescano anche la morte neuronale. ATG5 perde le sue capacità pro-autofagiche quando viene tagliato, spostando la sua attività verso l'induzione della morte cellulare [83-85]. Beclin1 ha effetti anti-apoptotici in condizioni normali, ma la sua scissione al C-terminale sensibilizza le cellule ai segnali apoptotici [9].

Pertanto, esiste una diafonia tra entrambi i processi cellulari e le cellule possono reindirizzarli per aumentare le loro possibilità di sopravvivenza per far fronte all'insulto [83]. Quindi, cosa è importante per la neuroprotezione? Potenziare o bloccare l'autofagia?

La messa a punto è la risposta [86]. L'induzione di un'autofagia ottimizzata produce effetti benefici (i) rimuovendo proteine/organelli non funzionali, (ii) consentendo alla cellula di riadattarsi alla nuova situazione e (iii) degradando gli effetti dannosi come l'infiammazione o gli induttori apoptotici [87,88] , che mediano la morte neuronale.

Tuttavia, questa autofagia deve essere attivata in una finestra temporale ben specifica, evitando un eccessivo degrado che provochi la morte cellulare.

Infine, l'autofagia ha anche funzioni non canoniche/degradative, come la modulazione della risposta infiammatoria, la formazione di nuove memorie [65], il mantenimento dell'omeostasi sinaptica [89] e il trasporto di carichi all'interno della cellula [90]. Quindi, il suo blocco completo porterà a danni irreversibili al sistema nervoso e/o ai neuroni.

3.2. Affrontare la parte sexy della risposta proteica spiegata

I neuroni sono estremamente sensibili alle proteine ​​e agli aggregati mal ripiegati.

L'ER è responsabile della proteostasi cellulare, che è la sintesi, il ripiegamento e lo smistamento delle proteine. Qualsiasi alterazione nella sua forma fisica porterà all'accumulo di proteine ​​mal ripiegate, inducendo stress nell'ER e attivando la risposta al sovraccarico dell'ER (ERO), la risposta associata all'ER. vie di degradazione (ERAD), o UPR, che è una risposta cellulare altamente conservata.

Alterazioni nella distribuzione e nella morfologia dell'ER e dell'UPR sono state osservate nelle malattie neurodegenerative [91-93] e quando il neurone viene isolato dopo una lesione nervosa [16,94].

La proteina immunoglobulinica legante (BIP), nota anche come GRP78, è uno chaperone residente nell'ER che è il sensore principale dell'UPR. Nello stato inattivo, BIP rimane legato ai tre principali effettori UPR: la proteina ER chinasi simile alla proteina chinasi attivata dall'RNA (PERK) che induce la proteina omologa C/EBP (CHOP), la proteina -1 alfa che richiede inositolo ( IRE1), che unisce l'mRNA della proteina legante X-box 1 (Xbp1) e il fattore di trascrizione attivante-6alfa (ATF6) [95,96].

Quando il BIP rileva proteine ​​mal ripiegate, questi trasduttori vengono attivati ​​e determinano cambiamenti nell'espressione genica di proteine ​​specifiche (ad esempio chaperon, fattori di trascrizione) per aumentare la capacità della cellula di ripiegare correttamente le proteine ​​modulando l'espressione genica, migliorando la clearance delle proteine ​​mal ripiegate o inibendo le proteine ​​mal ripiegate. sintesi, consentendo alla cellula di adattarsi allo stress e sopravvivere [97].

Come prova di concetto, la sovraespressione di BIP nei neuroni della dopamina aumenta la loro sopravvivenza, mentre la sua sottoregolazione induce la morte dei neuroni della dopamina nigral [10]. Inoltre, i topi BIP +/− mostrano una propagazione accelerata della patogenesi dei prioni [98].

Nel complesso, la modulazione dell’UPR può esercitare effetti protettivi sulla neurodegenerazione [94], come recentemente esaminato dal nostro gruppo [99]. L’attivazione dell’UPR è un evento precoce nelle malattie neurodegenerative e la sua precisa modulazione ha effetti benefici sulla progressione della patologia [100,101]. Sebbene l'UPR possa agire come un meccanismo endogeno di protezione cellulare, la sua (iper)attivazione promuove l'apoptosi [102] (cioè, l'asse PERK ha capacità pro o anti-apoptotiche [91]).

Inoltre, recenti evidenze suggeriscono che diverse perturbazioni dell'ER attiveranno in modo differenziale i 3 rami dell'UPR, indicando che la loro coattivazione coordinata non è sempre presente. Pertanto, la cellula ha un programma specifico per rispondere a un insulto specifico.

Ad esempio, il blocco CHOP o la sovraespressione di Xbp1 aumentano la sopravvivenza dei neuroni dopo una lesione del nervo, indicando che ciascun ramo ha ruoli diversi nella morte dei neuroni [16].

L’attivazione precoce di PERK dopo una lesione cerebrale esercita una neuroprotezione, mentre la segnalazione sostenuta attraverso questo percorso esacerba la perdita cellulare [11]. La sovraespressione o l'attivazione farmacologica di PERK riduce la patologia Tau [12], mentre evitarne l'attivazione prolungata diminuisce la morte neuronale [13] e migliora il declino della memoria legato all'età [14].

L'inibizione di PERK negli astrociti ritarda la perdita neuronale in un modello in vivo di malattia da prioni. È interessante notare che l'attivazione di PERK negli astrociti disturba il secretoma, alterando la sua funzione sinaptogenica e causando perdita sinaptica [15].

Gli stessi autori hanno descritto che i principali meccanismi a valle coinvolti in questo effetto dannoso del PERK sono le vie di adesione matrice-cellula extracellulare, che collegano l'UPR con l'anoikis (vedi sotto, Sezione 3.4).

I livelli di attivazione del fattore di trascrizione 5 (ATF5) dipendono direttamente dall'attivazione di PERK/fattore di inizio della traduzione eucariotica 2a (eIF2a). L'ATF5 è stato direttamente collegato a quei neuroni che sono più resistenti alla morte nell'epilessia umana [26].

Tuttavia, le conseguenze successive di questi effetti non sono così chiare. ATF5 induce l'espressione di due effettori anti-apoptotici (vedi sotto), il linfoma a cellule B 2 (Bcl-2) e la proteina di differenziazione cellulare della mieloideucemia indotta (Mcl-1) [103], che inibirà l'apoptosi.

ATF5 modula anche il bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR) nei tessuti non neuronali, che è il principale modulatore dell'autofagia, mettendo in relazione UPR e autofagia.

L'attivazione di IRE1 migliora l'insufficienza epatica [17] e il suo effettore a valle Xpb1 promuove la protezione cardiaca [18] e la neuroprotezione nell'AD, nel PD e dopo l'ictus [19-21].

Sorprendentemente, uno studio sulla retinopatia diabetica e indotta da ischemia ha dimostrato che gli effetti protettivi dell’UPR sono mediati da Xbp1 [22]. Tuttavia, l’attivazione cronica del ramo IRE1 porterà alla fosforilazione del fattore 2 associato al recettore del fattore di necrosi tumorale a (TNF-) (TRAF2), innescando la morte cellulare per apoptosi in diversi modi [104-106].

La sovraespressione ectopica di Ire1 porterà a una morte neuronale dipendente dall'autofagia in un modello di Drosophila PD [107]. Pertanto, una modulazione adeguata di IRE1 -Xbp1 durante una finestra specifica può esercitare protezione [108].

Abbiamo recentemente descritto che il trattamento farmacologico NeuroHeal o la sovraespressione di sirtuina1 (SIRT1) induce la sopravvivenza di MN dopo lesione del nervo e aumenta la presenza di ATF6 scisso riducendo al contempo la fosforilazione di IRE1 [23].

L'attivazione farmacologica dell'ATF6 induce protezione in diversi modelli di ischemia attivando la proteostasi [24] e il blocco di questo fattore di trascrizione ha effetti deleteri.

In dettaglio, ATF6 modula l'espressione delle proteine ​​correlate alla risposta antiossidante, modulando l'ormesi dei ROS [109]. L'espressione forzata di ATF6 migliora i risultati funzionali dopo l'ictus e gli autori suggeriscono che questo effetto potrebbe essere mediato dall'induzione dell'autofagia [25].

Quindi, cosa è terapeuticamente interessante, attivare o attenuare l’UPR? L'attivazione di specifici sportelli dell'Upr è il punto chiave. L'attivazione precisa dell'UPR può promuovere effetti protettivi aiutando la cellula a ripristinare la proteostasi.

Tuttavia, questo concetto deve essere preso con cautela perché se lo stress persiste e la proteostasi non viene ripristinata, l'UPR innesca l'apoptosi neuronale che è mediata dal ramo PERK o IRE1 [110]. Inoltre, l'UPR è anche connesso con l'autofagia e viceversa.

Il BIP media la risposta autofagica, promuovendo la sopravvivenza neuronale [111]. Infine, i 3 rami dell'UPR modulano la trascrizione degli ATG [112], suggerendo un legame intricato tra entrambi i processi cellulari.

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