Stima dell'effetto causale del trattamento con antivirali ad azione diretta sulla funzione renale tra gli individui con infezione da virus dell'epatite C Ⅱ

Risultati

Le caratteristiche descrittive al basale per ciascuna coorte sono presentate inTabella 1. Le caratteristiche descrittive stratificate per trattamento con DAA sono presentate inTabella S5. La coorte 1 includeva 1.442 pazienti eleggibili connormale funzionalità renale basale. In questo gruppo, l’età media [IQR] era di 49 anni [35, 57] anni, l'eGFR mediano [IQR] era 105 ml/min/1,73 m2 [98, 114] e 1022 (71%) erano maschi. Al basale, il 53% dei pazienti avevaipertensionee il 14% lo aveva fattodiabete. Incoorte 1, 927 pazienti (64%) hanno iniziato i DAA durante il follow-up e di questi, 538 (58%) hanno iniziato entro 3 mesi dal basale. Tra i 927 pazienti che hanno iniziato i DAA, 822 (89%) avevano aHCV-RNA post-trattamentomisurati e 792 su 822 (96%) hanno raggiunto una SVR definita come HCV-RNA non rilevabile.

Tabella 2. Effetto causale stimato degli interventi iniziali con DAA sulla funzionalità renale stratificato in base alla funzionalità renale al basale

Nella coorte 1, si sono sviluppati 101 (7%) individuiStadio 3 della malattia renale cronicaeventi e 13 sono morti durante 3.048 anni-persona di follow-up. Come presentato nella Tabella 2, il rischio aggiustato stimato all'2-anno (IC al 95%) di raggiungere lo Stadio 3 di CKD era del 5% (3%, 6%) e del 5% (4%, 8%) all'inizio del DAA e nessuna attivazione di DAA, rispettivamente (differenza di rischio -1% (-3%, 2%)).

La coorte 2 includeva 733 pazienti eleggibili conStadio 2-4 della malattia renale cronicaalla base. In questo gruppo, l'età mediana [IQR] era di 59 [53, 64] anni, l'eGFR mediano [IQR] era di 76 [64, 83] ml/min/1,73 m2 e 435 (59%) erano maschi. Al basale, il 68% soffriva di ipertensione e il 26% di diabete. Nella coorte 2, 514 (70%) pazienti hanno iniziato la DAA durante il follow-up e di questi, 316 (61%) hanno iniziato la DAA entro 3 mesi dal basale. Tra i 514 che hanno iniziato la DAA, a 494 (96%) è stato misurato l'HCV-RNA post-trattamento e 481 su 494 (97%) hanno raggiunto una SVR definita come HCV-RNA non rilevabile.

Nella coorte 2, la variazione media osservata (deviazione standard, DS) rispetto all'eGFR basale è stata pari a 0 (16) ml/min/1,73 m2. La variazione media stimata aggiustata (IC al 95%) rispetto al basale dell'eGFR è stata di 0 (-3, 2) ml/min/1,73 m2 e 3 (-1, 8) ml/min/ 1,73 m2 rispettivamente con avvio DAA e senza avvio DAA. Rispetto all'assenza di avvio di DAA, la differenza media era di -3 (-8, 2) ml/min/1,73 m2 con avvio di DAA. Ci sono stati 14 decessi durante il follow-up nella coorte 2.

Results of subgroup analyses are presented in S6–S8 Tables. Individuals with diabetes, with hypertension, or aged >I pazienti di età pari o superiore a 45 anni hanno avuto un’incidenza maggiore di CKD di stadio 3 (coorte 1) e un declino dell’eGFR più rapido (coorte 2) a 2 anni post-basale rispetto ai soggetti senza diabete, senza ipertensione o di età superiore a 45 anni. Le stime degli effetti erano simili a quelle dell’analisi principale, anche se con una precisione inferiore a causa delle dimensioni del campione più piccole. Il sottogruppo di pazienti di età superiore a 45 anni nella coorte 2 aveva un numero troppo basso di pazienti (N=78) per consentire una stima.

I risultati delle analisi di sensibilità erano coerenti con i risultati principali per entrambe le coorti (figure S6 e S7). La distribuzione delle medie variabili nel tempo previste dai nostri modelli era simile alle medie osservate (figure S3 e S4)

Discussione

Abbiamo stimato l’effetto causale dell’inizio rispetto al non inizio del trattamento con DAA sulla funzione renale in due coorti di pazienti con infezione da HCV: uno con funzione renale normale (coorte 1) e uno con valori basaliStadio 2-4 della malattia renale cronica(gruppo 2). Per i pazienti con funzionalità renale normale al basale, non abbiamo osservato alcuna differenza nel rischio di raggiungere lo stadio 3 di insufficienza renale cronica se tutti i pazienti avevano iniziato la terapia con DAA rispetto a tutti i pazienti che non avevano iniziato la terapia con DAA. Allo stesso modo, per quelli conStadio 2-4 della malattia renale cronicaal basale, non abbiamo osservato alcuna differenza nella variazione post-basale dell'eGFR per 2- anni dopo che tutti i pazienti avevano iniziato la DAA rispetto a nessun paziente. Questi risultati erano robusti per diverse analisi di sensibilità che variavano le decisioni analitiche e le specifiche del modello. Inoltre, nella nostra analisi secondaria, abbiamo valutato sottogruppi di pazienti che potrebbero trarre particolare beneficio dal trattamento e non abbiamo riscontrato alcun effetto dei DAA sulla funzionalità renale. Complessivamente questi risultati suggeriscono che il trattamento con DAA per l'infezione da HCV non compromette né migliora la funzione renale per un periodo di 2- anni.

Precedenti studi osservazionali hanno stimato l’associazione tra il trattamento con DAA e i trend dell’eGFR. Nello specifico, Driedger et al. non hanno riportato alcun cambiamento notevole nella funzionalità renale prima e dopo l’inizio dei DAA [17]. In un altro studio, Medeiros et al. non hanno trovato alcuna associazione tra i regimi DAA a base di sofosbuvir e l’eGFR in un gruppo di pazienti con valori basalieGFR<45 ml/min/1.73m2 but observed improvements in renal function among those with eGFR>45 ml/min/1.73m2 [18]. An observational study by Sise et al. compared eGFR slope one year before and one year after DAA initiation and found no difference among those with baseline eGFR>60 ml/min/1,73 m2 ma hanno riportato miglioramenti tra quelli con eGFR al basale<60 ml/min/1.73m2 [16]. In addition, in a retrospective cohort study of patients treated with ledipasvir/sofosbuvir for HCV genotype 1b, Okubo et al. reported no changes in eGFR from pre-treatment to 12 weeks post-treatment among those withFase 3 della malattia renale cronica[10]. Infine, uno studio osservazionale prospettico con misurazioni biennali dell’eGFR non ha rilevato differenze significative nell’evoluzione dell’eGFR tra gli individui trattati con DAA che hanno raggiunto e non hanno raggiunto la SVR [19]. Tutti questi studi hanno confrontato la funzionalità renale prima e dopo il trattamento con DAA, pertanto analizzavano solo i pazienti che avevano ricevuto il trattamento con DAA. Sebbene questo approccio consenta il controllo dei fattori di confondimento di base, per cui i pazienti agiscono come controlli propri, queste stime potrebbero essere distorte se i pazienti che hanno ricevuto il trattamento con DAA avessero una funzionalità renale peggiore (o migliore) rispetto a quelli che non lo hanno fatto [9, 40, 41] . Al contrario, abbiamo progettato il nostro studio per includere tutti i pazienti idonei a ricevere il trattamento con DAA e lo abbiamo aggiustato per potenziali fattori confondenti. Nonostante un disegno di studio diverso, i nostri risultati non sono solo coerenti con la mancanza di una chiara associazione tratrattamento con DAAEfunzione renalein letteratura ma sono generalizzabili a tutti i pazienti idonei a ricevere DAA.

Il nostro studio ha importanti punti di forza. Abbiamo utilizzato i dati longitudinali di un ospedale urbano con un notevole programma di test e screening per l’HCV, che ci ha permesso di includere una popolazione di pazienti diversificata. Abbiamo analizzato questa ricca fonte di dati del mondo reale con metodi di inferenza causale che si adattavano esplicitamente al confondimento variabile nel tempo e ai bias di selezione. Il confondimento variabile nel tempo è intrinseco a questo contesto di studio: elevati test di funzionalità epatica e la presenza di alcune covariate indicano una necessità più urgente di trattamento e il trattamento migliora la funzionalità epatica [12, 13]. È presente anche un bias di selezione, per cui i pazienti con insufficienza renale cronica al basale hanno misurazioni dell’eGFR post-basale più frequenti rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale [32]. Affrontiamo entrambe le questioni metodologiche aggiustando le variabili associate alla funzione renale, incluso l'aggiustamento esplicito per la frequenza del monitoraggio renale. Stratificando i pazienti in coorti in base alla funzione renale di base, abbiamo mirato a ridurre l'impatto del bias di selezione sui nostri risultati. Il nostro studio ha stimato esplicitamente cosa sarebbe successo se tutti i pazienti avessero iniziato la terapia con DAA rispetto a quelli non iniziati, il che differisce, ma integra, studi precedenti che hanno confrontato la funzione renale prima e dopo la terapia con DAA. Poiché non sarebbe etico condurre uno studio randomizzato e controllato (RCT) che assegni alcuni pazienti aTrattamento dell'HCVe altri no, il nostro studio è metodologicamente il più vicino possibile a un RCT e, in particolare, ci consente di commentare la causalità, non semplicemente l’associazione.

Il nostro studio presenta anche diverse limitazioni. Innanzitutto, i nostri metodi si basano sul presupposto che non vi siano residui di confondimento, tuttavia potremmo non aver catturato tutte le caratteristiche di confondimento. Tuttavia, abbiamo analizzato separatamente due coorti con diversa funzionalità renale al basale e caratteristiche cliniche e demografiche e, quindi, probabilmente avevano anche diverse strutture confondenti. Abbiamo riscontrato un effetto nullo in entrambe le coorti, pertanto ciò ha rafforzato le nostre conclusioni. In secondo luogo, l'uso retrospettivo delle cartelle cliniche elettroniche è soggetto a errori: potremmo non aver notato decessi, trattamenti per l'HCV o altro

misurazioni di laboratorio effettuate al di fuori del sistema ospedaliero. In terzo luogo, abbiamo utilizzato le prescrizioni per accertare l'inizio del trattamento con DAA, ma non avevamo alcuna registrazione dell'aderenza al farmaco. Sono stati riportati tassi di completamento del trattamento con DAA pari al 68% per i pazienti con infezione da HCV [11]. Tuttavia, un recente studio condotto in una sottopopolazione sovrapposta presso il Boston Medical Center ha rilevato, confrontando l’aderenza ai DAA esaminata dalle tabelle con i registri di prescrizione delle cartelle cliniche elettroniche, che solo il 7% degli individui a cui sono stati prescritti DAA non ha mai iniziato il trattamento [42]. In quarto luogo, a causa dell’eGFR relativamente elevato nel nostro campione, abbiamo utilizzato un valore limite dell’eGFR di base di 90 ml/min/1,73 m2. Il cut-off per la CKD clinicamente significativa è 60 ml/min/1,73 m2, quindi studi futuri con campioni di dimensioni maggiori e/o pazienti con compromissione renale dovrebbero replicare questa ricerca con un cut-off più rigoroso [21]. Infine, la maggior parte dei soggetti che hanno iniziato il trattamento con DAA hanno ricevuto regimi contenenti sofosbu vir, in linea con il trattamento con DAA negli Stati Uniti durante il periodo di studio. Uno studio futuro con un database più ampio, magari unendo i dati di tutti i centri medici, potrebbe esaminare l’effetto di specifiche combinazioni di DAA sulla funzione renale [20].

Nonostante queste limitazioni, i nostri risultati hanno importanti implicazioni per il monitoraggio renale tra i pazienti trattati con DAA. La frequenza del monitoraggio renale dovrebbe rimanere la stessa dopo il trattamento con DAA come lo era prima per i soggetti con e senza insufficienza renale. Secondo le linee guida Kidney Disease: Improving Global Outcomes, ciò significa un monitoraggio dell’eGFR almeno annuale per i soggetti con funzionalità renale normale e da 1 a 4+ volte all’anno per i soggetti affetti da insufficienza renale cronica, a seconda della gravità [21]. Il nostro studio suggerisce che i DAA potrebbero non essere nefrotossici e che la clearance dell’HCV potrebbe non ripristinare la funzione renale, ma la ricerca futura dovrebbe continuare a lavorare per chiarire queste relazioni. In conclusione, abbiamo utilizzato una metodologia solida combinata con una ricca fonte di dati e non abbiamo riscontrato alcun effetto causale del DAAtrattamento sulla funzionalità renale.

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