Esplorando la promessa dei biomarcatori per le lesioni renali acuteⅢ

3. Scoperte dei biomarcatori: esplorazione delle applicazioni cliniche

I biomarcatori AKI stanno gradualmente trovando il loro posto in precise applicazioni cliniche per aiutare i medici a identificare specifici gruppi a rischio, guidare il trattamento e prevedere la prognosi e la progressione verso la malattia renale cronica. Sebbene non siano stati ancora inclusi nella definizione di AKI, sono attualmente disponibili diversi metodi di rilevamento e sono stati compiuti progressi significativi in ​​vari campi. In questa sezione esploriamo come l’implementazione dei biomarcatori può spostare la pratica clinica verso un approccio più personalizzato. I biomarcatori hanno il potenziale per identificare i pazienti prima che si verifichi qualsiasi perdita di funzionalità, aprendo la porta a trattamenti preventivi e personalizzati per l’AKI. I modelli di rischio possono anche svolgere un ruolo fondamentale nel prevedere le complicanze e la mortalità intraospedaliera e a lungo termine, guidare lo sviluppo di piani di follow-up personalizzati a breve termine dopo la dimissione ospedaliera e contribuire alla gestione del rischio a lungo termine. Qui forniamo un riepilogo completo delle applicazioni cliniche e degli studi clinici randomizzati in corso.

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3.1. Danno renale acuto dopo intervento di cardiochirurgia

L’incidenza dell’AKI nei pazienti ricoverati in chirurgia cardiaca varia dal 14% al 30%, peggiorando la prognosi generale, aumentando il rischio di morte, prolungando la durata della degenza e aumentando il carico medico. Pertanto, la necessità di individuare tempestivamente i danni è fondamentale. Un aumento della SCr o una diminuzione della produzione di urina indicano che la lesione è entrata in uno stadio avanzato. Translational Research in Biomarker Endpoint Consortium (TRIBE-AKI) mira a esplorare il ruolo dei biomarcatori postoperatori nel prevedere esiti a breve termine, come danno renale acuto, necessità di dialisi e aumento del rischio, nel contesto della chirurgia cardiaca. durata della degenza ospedaliera e risultati a lungo termine come mortalità complessiva e progressione verso la malattia renale cronica.

Nel 2013, 1199 pazienti provenienti da 6 diversi centri sono stati testati per 5 biomarcatori urinari (NGAL, IL-18, KIM-1, L-FABP e albumina) entro 3 giorni dall'intervento cardiaco, con un follow mediano -up di Il tempo è di 3 anni. È stato riscontrato che questi biomarcatori erano associati in modo indipendente a un rischio di morte 2-3.2-volte maggiore nei pazienti con AKI clinico e sono stati misurati al percentile più alto della combinazione. Anche IL-18 e KIM-1 sono risultati associati indipendentemente alla mortalità nei pazienti senza AKI clinico. Le concentrazioni dei cinque biomarcatori urinari erano anche associate a una durata dell'AKI più lunga, superiore a 7 giorni, e a un aumento di 5-volte nella mortalità a 3-anni. Va sottolineato che ematuria, proteinuria, esterasi leucocitaria e nitriti possono influenzare la concentrazione dei biomarcatori urinari nei dipstick test. Questo effetto era evidente nelle analisi post hoc che coinvolgevano quattro biomarcatori specifici (NGAL, IL-8, KIM-1 e L-FABP), in cui i fattori menzionati contribuivano a risultati falsi negativi. In questo caso, questi biomarcatori non riflettono accuratamente il danno tubulare.

Nella stessa coorte, l'NGAL plasmatico è stato misurato prima dell'intervento e 3 giorni dopo l'intervento in 1.191 pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca, con un follow-up mediano di 3 anni. È stato anche riscontrato che i livelli plasmatici preoperatori di NGAL predicono la mortalità 3 anni dopo l'intervento cardiaco, suggerendo un valore prognostico. Allo stesso tempo, l’NGAL postoperatorio perde questa correlazione quando è correlato alla SCr, evidenziando la distinta patofisiologia dell’NGAL urinario e plasmatico come discusso in precedenza.

Successivamente, l'associazione ha studiato i livelli plasmatici di MCP-1 perioperatori in 972 pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca. I pazienti con livelli preoperatori di MCP-1 più elevati hanno un rischio maggiore di sviluppare AKI, una durata più lunga dell'AKI e una mortalità intraospedaliera più elevata. In questo caso, i livelli preoperatori possono prevedere quali pazienti sono a rischio di sviluppare AKI, guidando così i medici a stratificare i pazienti ad alto rischio che richiedono misure e interventi preventivi precoci. Anche il 1-M urinario preoperatorio è stato aggiunto all'elenco dei biomarcatori risultati associati a un rischio più elevato di AKI postoperatorio, nonché alla progressione della malattia renale cronica e alla mortalità complessiva.

Nella stessa coorte TRIBE-AKI, 1.444 adulti sottoposti a chirurgia cardiaca hanno misurato VEGF e PGF plasmatici e il marcatore anti-angiogenico VEGFR1 prima ed entro 6 ore dall'intervento. La valutazione ha mostrato che marcatori pro-angiogenici più elevati dopo l'intervento chirurgico erano associati a una minore incidenza e durata dell'AKI e a una ridotta mortalità a 1- anni. Al contrario, livelli elevati di VEGFR1 dopo l’intervento chirurgico sono associati ad un aumento del rischio di AKI. In particolare, i marcatori combinati correlati all’angiogenesi, inclusa la combinazione di tre di questi biomarcatori, hanno superato la potenza dei singoli risultati. Questi risultati potrebbero non essere estrapolati ai pazienti con malattia renale cronica (CKD), dove livelli più elevati di VEGF e PGF sono associati a esiti avversi rispettivamente nella nefropatia diabetica e negli eventi cardiovascolari. Questa differenza riflette le diverse risposte fisiologiche all’angiogenesi nel danno acuto e la conseguente risposta di riparazione, rispetto alla CKD, spesso si traduce in fibrosi.

3.2. Presenza di sindrome cardiorenale e sindrome epatorenale durante il ricovero acuto

Identificare la causa dell’AKI è una sfida significativa nei pazienti con cirrosi, che spesso presentano comorbilità multiple e sono suscettibili a complicanze infettive e a potenziali effetti avversi di trattamenti come i diuretici. Le cause dell’AKI comprendono l’azotemia prerenale, il danno tubulare acuto (ATI) e la sindrome epatorenale (HRS). Una diagnosi tempestiva e accurata è fondamentale perché l’AKI aumenta significativamente il rischio di morte in questi pazienti e gli approcci gestionali variano.

Sebbene le linee guida terapeutiche raccomandino due giorni consecutivi di test dell’albumina per via endovenosa iniziando con una dose giornaliera di 1 g/kg di peso corporeo per ripristinare il volume ematico arterioso efficace nei pazienti cirrotici con AKI, la somministrazione di grandi quantità di albumina potrebbe non essere sempre benefica e potrebbe indurre edema polmonare. Inoltre, le attuali definizioni di sindrome epatorenale si basano in parte sulla creatinina plasmatica, la cui interpretazione nella cirrosi è limitata dal danno epatico e dalla ridotta massa muscolare e apporto proteico. Inoltre, in questa condizione l’escrezione urinaria di sodio è inefficace.

A livello terapeutico, nello studio CONFIRM, i pazienti con sindrome epatorenale con livelli di creatinina più elevati erano meno responsivi ai vasocostrittori come la terlipressina, sottolineando la necessità di iniziare precocemente questo trattamento.

Per tutte queste ragioni, c’è un urgente bisogno di identificare biomarcatori validi per aiutare a differenziare la diagnosi di sindrome epatorenale, danno tubulare o azotemia prerenale. Le prime ricerche sui biomarcatori si sono concentrate sul loro utilizzo come strumenti per identificare i pazienti con danno tubulare renale e, pertanto, dovrebbero essere esclusi dalla terapia di vasocompressione. I medici possono affinare la diagnosi incorporando biomarcatori, combinati con il giudizio clinico e altri argomenti. Uno studio che combinava uNGAL, IL-18, L-FABP e albumina, definendo cutoff specifici per ciascun biomarcatore, ha dimostrato che la percentuale di pazienti con tutti i biomarcatori al di sopra dei cutoff che hanno sviluppato ATN era del 91%; Il numero di pazienti senza marcatori positivi era del 7%. Successivamente, l’attenzione si è spostata maggiormente sulla capacità di identificare i pazienti affetti da HRS che trarrebbero beneficio da terapie specifiche e persino di prevedere quali pazienti potrebbero trarre ulteriori benefici da tali terapie. In questo contesto, uno studio ha incluso 162 pazienti con cirrosi e danno renale acuto e li ha seguiti fino alla morte, al trapianto di fegato o fino a 90 giorni dopo l'inclusione; Il 39,5% dei pazienti aveva la sindrome epatorenale. Da notare che l’uNGAL è stato misurato esclusivamente in pazienti diagnosticati secondo i criteri dell’International Club of Ascites che non presentavano miglioramenti dopo 48 ore dal trattamento iniziale. Sebbene i livelli di uNGAL fossero più alti nei pazienti con AKI più grave, i livelli di uNGAL sono rimasti significativamente elevati nei pazienti con ATN rispetto ai pazienti con HRS, indipendentemente dallo stadio dell’AKI. Il livello uNGAL di 220 ng/mL era la soglia ottimale, con una sensibilità dell'89% e una specificità del 78%. Ancora più interessante, nel sottogruppo di pazienti che hanno sviluppato HRS, i pazienti che hanno avuto una risposta completa al trattamento con terlipressina e albumina avevano livelli di uNGAL più bassi rispetto ai pazienti che hanno avuto una risposta parziale o nessuna risposta. Inoltre, uNGAL era un predittore indipendente della mortalità intraospedaliera e in 90-giorni.

Anche IL-18 è stato studiato in questo contesto, ma si è rivelato meno accurato nel predire l'ATN. Tuttavia, l’HRS è associato a una maggiore mortalità intraospedaliera. L'uso di questi biomarcatori può anche fornire un ulteriore argomento nel processo decisionale tra la sola combinazione rene-fegato o il trapianto di fegato.

La sindrome cardiorenale è un’altra condizione clinica in cui il processo decisionale non è così semplice e i cardiologi e i nefrologi spesso non dispongono di argomenti specifici per bilanciare la necessità di diuretici con livelli elevati di creatinina. I trattamenti attuali comprendono i diuretici per ripristinare l'efficace pressione di perfusione renale e aumentare l'emoconcentrazione, che sono associati a una riduzione della mortalità e alla riospedalizzazione per insufficienza cardiaca, anche nel contesto di un peggioramento della funzionalità renale durante il ricovero. Poiché i parametri clinici da soli potrebbero non essere sufficienti per identificare la risposta al trattamento, i biomarcatori potrebbero fungere da fattore aggiuntivo in questo contesto e affrontare l’eterogeneità dei meccanismi fisiopatologici della sindrome cardiorenale. È stato riscontrato che NGAL e IL-18 urinari sono associati indipendentemente alla progressione dell'AKI nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta scompensata. L'aggiunta di questi biomarcatori insieme all'angiotensinogeno urinario ai modelli clinici ha migliorato la stratificazione del rischio e ha identificato le popolazioni di malattie renali avverse a più alto rischio di esiti. Anche i livelli basali di L-FABP urinaria nei pazienti ospedalizzati con insufficienza cardiaca scompensata acuta sono risultati un predittore indipendente dello sviluppo di AKI in questi pazienti. Parikh et al hanno proposto un paradigma in cui bassi livelli urinari di NGAL, N-acetil-BD-glucosidasi e KIM-1 supportano la continuazione della terapia diuretica nonostante un'elevata SCr. Sebbene molti biomarcatori siano stati studiati in questo contesto e abbiano dimostrato una buona correlazione con il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, AKI e morte, non c’è molto bisogno di confrontare questi biomarcatori e ricavare risultati diretti per promuoverne l’uso nella routine. Resta ancora molto lavoro da fare da fare riguardo alla sua applicazione nel processo decisionale clinico.

3.3 Diagnosi di nefrite interstiziale acuta

La diagnosi della nefrite interstiziale acuta (AIN) e la differenziazione dalla necrosi tubulare acuta e da altre malattie renali acute possono essere difficili. Poiché esistono trattamenti efficaci, è fondamentale stabilire tempestivamente la diagnosi di AIN, il che richiede l’interruzione del fattore causale o il trattamento della malattia di base. Anche l’uso di biomarcatori potrebbe apportare benefici in questo contesto, fornendo un’alternativa alla biopsia renale nei casi in cui la diagnosi non è chiara. Per identificare potenziali biomarcatori, uno studio ha incluso 218 pazienti provenienti da due diversi centri sottoposti a biopsia renale per danno renale acuto. La diagnosi istologica di AIN si trova nel 15% delle biopsie, riflettendo la sua reale proporzione come causa di danno renale acuto. Dei 12 biomarcatori urinari e 10 plasmatici testati, il TNF e l'IL-9 urinari erano indipendentemente associati all'AIN e i loro livelli erano più alti nelle biopsie che mostravano lesioni istologiche dell'AIN più gravi (come microvasculite o linfoadenite ). cellule e infiltrazione eosinofila) erano più alti nei pazienti. Da notare che sono stati creati due modelli: uno che confrontava questi biomarcatori con il giudizio clinico e un altro che li confrontava con un modello costituito da variabili cliniche comunemente associate all'AIN. L'aggiunta di questi biomarcatori a entrambi i modelli ha migliorato significativamente la loro capacità di predire la diagnosi, migliorando l'AUC del medico da 0.62 a {{10}}.84 e il modello clinico da 0,69 a 0,84. Questo è un esempio di come i biomarcatori possano essere incorporati in modelli clinici o altri modelli biologici, aumentando così la loro utilità. Inoltre, CXCL9 è stato recentemente identificato come biomarker per AIN. In un'analisi proteomica urinaria di 88 pazienti con AKI, è risultato il biomarcatore proteico più elevato tra le 180 proteine ​​urinarie associate all'AIN, il 35% delle quali sono state confermate mediante biopsia renale. Il CXCL9 urinario è correlato anche alla gravità delle lesioni istologiche. Ciò è coerente con il fatto che CXCL9 è una chemochina che, legandosi a CXCR-3, la cui espressione è indotta dall'IFN-, guida i linfociti T attivati ​​verso siti di infiammazione, principalmente nella regione tubulare renale. L'aggiunta di CXCL9 al modello precedente migliora ulteriormente le prestazioni del modello. Infine, è stato riscontrato che la combinazione di CXCL9 con TNF e IL-9 ha la massima accuratezza diagnostica. La nefrite tubulointerstiziale con sindrome di uveite è un altro esempio di malattia tubulointerstiziale che esemplifica perfettamente un contesto clinico in cui un biomarcatore è incluso nei criteri di classificazione e può persino aiutare i medici a evitare la biopsia renale. L'evidenza di nefrite tubulointerstiziale può essere dimostrata mediante biopsia renale con elevati livelli di beta2-microglobulina urinaria, analisi anomale delle urine o elevati livelli di creatinina sierica.

3.4 AKI correlato al mezzo di contrasto

Many studies have suggested the potential use of biomarkers, such as NGAL and IL-18, in predicting contrast agent-related AKI. However, most are single-center studies with low event rates. Identification of high-risk patients can guide nephrologists in endorsing the use of contrastive testing, especially in non-emergency settings. It can also help determine which patients require hospitalization and close follow-up. In this regard, a larger study based on the PRESERVE trial cohort was conducted, measuring a plasma biomarker in 916 patients and a urinary biomarker in 797 patients with chronic kidney disease at 19 different centers: MCP-1, KIM-1, NGAL, IL-18, UMOD, and YKL-40. These markers are measured 1 to 2 hours before imaging. Patients with higher pre-angioplasty plasma KIM-1, NGAL, and YKL-40 were at higher risk for major adverse renal events, such as the need for dialysis or a persistent decline in renal function (defined as an increase in serum creatinine >50%) e Morte entro 90 giorni (MAKE-D). Anche IL-18, MCP-1 e YKL-40 corretti per la creatinina urinaria erano associati a MAKE-D più elevati. Inoltre, il KIM plasmatico-1 era significativamente elevato nei pazienti con AKI correlato al mezzo di contrasto, definito come un aumento della creatinina sierica maggiore o uguale al 25% o maggiore o uguale a 0,5 mg/dl rispetto al basale 3 a 5 giorni dopo l’iniezione del mezzo di contrasto.

3.5 Biomarcatori di Aki dopo trapianto renale

I biomarcatori svolgono un ruolo anche nel campo del trapianto di rene, dove possono aiutare nelle decisioni sulla selezione dei donatori e sul monitoraggio del trapianto di rene. Hanno anche il potenziale per migliorare la previsione del rischio di sopravvivenza del trapianto, come dimostrato in un recente studio su 709 riceventi stabili di trapianto di rene. I livelli urinari e plasmatici di NGAL e calprotectina sono stati misurati almeno 2 mesi dopo l'intervento e il follow-up è stato esteso a 58 mesi. Gli studi hanno dimostrato che l'NGAL plasmatico predice in modo indipendente la perdita del trapianto di rene.

Nel contesto post-trapianto, un altro valido strumento per valutare i trapianti di rene è il DNA libero cellulare derivato dal donatore (dd-cfDNA), poiché la sua emivita di rilascio nel sangue in caso di lesione del trapianto varia da 30 a 120 minuti. . Ciò che appare clinicamente rilevante è il suo elevato valore predittivo negativo, che aiuta i medici a evitare biopsie invasive nei pazienti ad alto rischio. In uno studio osservazionale retrospettivo su 317 pazienti sottoposti a trapianto di rene con funzione dell'allotrapianto conservata, i pazienti con DNA dd-cf elevato (maggiore o uguale all'1%) sono stati confrontati con quelli con DNA dd-cf basso (<0.5%) Rejection reactions are more likely to occur. Furthermore, elevated dd-cfDNA precedes other clinical manifestations of rejection and the detection of emerging donor-specific antibodies by several weeks, and dd-cfDNA is strongly associated with antibody- and T-cell-mediated rejection, but it is not completely Specific to transplant rejection, elevated dd-cfDNA has also been observed in conditions such as acute tubular necrosis, pyelonephritis, and BK virus nephropathy.

Inoltre, CXCL9 e CXCL10 urinari sono stati integrati con eGFR, anticorpi specifici del donatore e viremia del polioma in modelli clinici e hanno scoperto che CXCL9 e CXCL10 urinari potevano predire efficacemente il rigetto del trapianto. Questa integrazione ha comportato una significativa riduzione del numero di biopsie di protocollo, in particolare quando il rischio di rigetto previsto era inferiore al 10%, con 59 biopsie di protocollo evitate su 100 pazienti. Ciò che differenzia questi biomarcatori da altri marcatori non invasivi, come i marcatori di DNA libero o mRNA, è l’accessibilità e la semplicità della tecnologia di misurazione. D’altra parte, una recente meta-analisi ha mostrato che gli studi sui biomarcatori nel trapianto di rene mancano di validazione, progettazione rigorosa e confronto con il monitoraggio standard del trapianto, evidenziando così la necessità di maggiori sforzi in questo settore.

In che modo Cistanche tratta le malattie renali?

Cistancheè una medicina erboristica tradizionale cinese usata da secoli per trattare varie condizioni di salute, tra cuirenemalattia. Si ricava dai gambi essiccati diCistanchedeserticola, pianta originaria dei deserti della Cina e della Mongolia. I principali componenti attivi delle cisanche sonofeniletanoideglicosidi, echinacoside, Eacteoside, che hanno dimostrato di avere effetti benefici sulla salute dei reni.

La malattia renale, nota anche come malattia renale, si riferisce a una condizione in cui i reni non funzionano correttamente. Ciò può provocare un accumulo di prodotti di scarto e tossine nel corpo, portando a vari sintomi e complicazioni. Cistanche può aiutare a trattare l’asi della malattia renale attraverso diversi meccanismi.

In primo luogo, è stato scoperto che la cistanche ha proprietà diuretiche, il che significa che può aumentare la produzione di urina e aiutare a eliminare i prodotti di scarto dal corpo. Questo può aiutare ad alleviare il carico sui reni e prevenire l’accumulo di tossine. Promuovendo la diuresi, la cistanche può anche aiutare a ridurre la pressione alta, una complicanza comune delle malattie renali.

Inoltre, è stato dimostrato che la cisanche ha effetti antiossidanti. Lo stress ossidativo, causato da uno squilibrio tra la produzione di radicali liberi e le difese antiossidanti dell'organismo, gioca un ruolo chiave nella progressione della malattia renale. Aiutano a neutralizzare i radicali liberi e a ridurre lo stress ossidativo, proteggendo così i reni dai danni. I glicosidi feniletanoidi presenti nella cistanche sono stati particolarmente efficaci nell'eliminazione dei radicali liberi e nell'inibizione della perossidazione lipidica.

Inoltre, è stato scoperto che la cistanche ha effetti antinfiammatori. L’infiammazione è un altro fattore chiave nello sviluppo e nella progressione della malattia renale. Le proprietà antinfiammatorie delle Cistanche aiutano a ridurre la produzione di citochine proinfiammatorie e inibiscono l'attivazione delle vie mandatarie dell'infiammazione, alleviando così l'infiammazione nei reni.

Inoltre, è stato dimostrato che la cisanche ha effetti immunomodulatori. Nella malattia renale, il sistema immunitario può essere disregolato, portando a un’infiammazione eccessiva e a danni ai tessuti. Cistanche aiuta a regolare la risposta immunitaria modulando la produzione e l'attività delle cellule immunitarie, come le cellule T e i macrofagi. Questa regolazione immunitaria aiuta a ridurre l’infiammazione e a prevenire ulteriori danni ai reni.

Inoltre, è stato scoperto che la cistanche migliora la funzione renale promuovendo la rigenerazione dei tubi renali con le cellule. Le cellule epiteliali tubulari renali svolgono un ruolo cruciale nella filtrazione e nel riassorbimento dei prodotti di scarto e degli elettroliti. Nella malattia renale, queste cellule possono essere danneggiate, portando a un danno alla funzionalità renale. La capacità di Cistanche di promuovere la rigenerazione di queste cellule aiuta a ripristinare la corretta funzione renale e a migliorare la salute generale dei reni.

Oltre a questi effetti diretti sui reni, è stato scoperto che la cisanche ha effetti benefici su altri organi e sistemi del corpo. Questo approccio olistico alla salute è particolarmente importante nelle malattie renali, poiché la condizione spesso colpisce più organi e sistemi. È stato dimostrato che il che ha effetti protettivi sul fegato, sul cuore e sui vasi sanguigni, che sono comunemente colpiti da malattie renali. Promuovendo la salute di questi organi, la cistana aiuta a migliorare la funzione renale generale e a prevenire ulteriori complicazioni.

In conclusione, la cistanche è una medicina erboristica tradizionale cinese utilizzata da secoli per curare le malattie renali. I suoi componenti attivi hanno effetti diuretici, antiossidanti, antinfiammatori, immunomodulatori e rigenerativi, che aiutano a migliorare la funzione renale e a proteggere i reni da ulteriori danni. , la cistanche ha effetti benefici su altri organi e sistemi, rendendola un approccio olistico al trattamento delle malattie renali.