Esplorando il ruolo di APRIL nella patogenesi della nefropatia da IgA

Con un pesante carico di malattia e opzioni terapeutiche limitate, la nefropatia da IgA necessita urgentemente di una soluzione.

Per cominciare, il professor Lu Jicheng ha prima elaborato il carico di malattia e lo stato del trattamento della nefropatia da IgA dallo stato attuale della malattia. Ha menzionato che la nefropatia da IgA è la malattia glomerulare primaria più comune al mondo, con la deposizione di IgA nell'area mesangiale glomerulare come caratteristica patologica [1-4]. Sebbene la nefropatia da IgA sia spesso clinicamente asintomatica, circa il 25-30% dei pazienti progredisce lentamente verso l'insufficienza renale entro 20-25 anni [5]. Nel mio paese ci sono circa 4,59 milioni di pazienti adulti con nefropatia da IgA, di cui circa 570000 sono stati diagnosticati. La malattia si manifesta soprattutto nei giovani adulti, con circa l’80% dei pazienti di età compresa tra 20 e 59 anni. L'età media alla prima diagnosi è compresa tra 30,5 e 40 anni. , non vi è alcuna differenza significativa nel rapporto tra i sessi [6,7].

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In termini di trattamento, attualmente non esiste una cura per la nefropatia da IgA e le misure di supporto vengono utilizzate principalmente nella pratica clinica. Sulla base dei risultati dello studio TESTING, il rischio di insufficienza renale nei pazienti con nefropatia da IgA che ricevono cure di supporto aumenta del 7,8% all'anno e quasi l'80% dei pazienti può sviluppare insufficienza renale entro l'1{{17 }} anni. La terapia ormonale può ridurre il rischio di insufficienza renale del 40%, ma il 50% dei pazienti può ancora sviluppare una malattia renale allo stadio terminale (ESKD) entro 10 anni [8]. Inoltre, il professor Lu Jicheng ha sottolineato che il livello di proteinuria è un fattore chiave che influenza la prognosi della malattia. Per ogni aumento del 20% del livello di proteinuria, il rischio di insufficienza renale o di morte aumenta del 26% e per ogni aumento del 40% il rischio aumenta del 58% [9]. Rispetto ai pazienti con livelli di proteinuria inferiori a 0,3 g/giorno, i pazienti con livelli di proteinuria superiori a 2,0 g/giorno hanno un rischio 38-volte maggiore di eventi endpoint compositi renali [10].

Prestare uguale attenzione alla teoria e alla ricerca per esplorare il ruolo di APRIL nella patogenesi della nefropatia da IgA

Negli ultimi anni, la ricerca sulla patogenesi della nefropatia da IgA ha continuato a fare nuovi progressi. Attualmente, la patogenesi della nefropatia da IgA più riconosciuta a livello internazionale è la teoria dei "quattro colpi". Questa visione riassume i fattori di insorgenza, il processo di sviluppo, i fattori di deterioramento, il processo di prognosi e la prognosi di questa malattia e guida efficacemente la pratica e la pratica clinica.

Il professor Lu Jicheng ha fornito un'interpretazione dettagliata di questa teoria [11]. Il primo dei "quattro colpi" è la circolazione di alti livelli di Gd-IgA1 nel corpo del paziente, che è il fattore scatenante nel decorso della malattia. Il secondo colpo coinvolge Gd-IgA1 come autoantigene, stimolando la produzione di autoanticorpi nel corpo. Il terzo colpo è che gli anticorpi anti-zucchero formatisi e le IgA1 carenti di galattosio formano complessi immuni circolanti e si depositano nei reni. Il quarto colpo è che questi immunocomplessi patogeni passano attraverso le finestre delle cellule endoteliali glomerulari e si depositano nel mesangio glomerulare, attivando così la via del complemento e causando danni glomerulari [11].

Nel 1998, gli scienziati hanno identificato APRIL come il 13° membro della superfamiglia del fattore di necrosi tumorale (TNF) e il suo gene codificante è TNFSF13 [12]. Successivamente, in un’analisi di studio di associazione sull’intero genoma (GWAS), TNFSF13 è risultato essere un locus candidato chiave associato a lesioni glomerulari in pazienti con nefropatia da IgA [13]. Inoltre, dal punto di vista dei "quattro colpi", APRIL svolge un ruolo chiave soprattutto nella prima fase, cioè influenza l'intero processo patologico a monte. Nello specifico, APRIL aumenta significativamente la produzione di Gd-IgA1 nel corpo promuovendo l'attivazione delle cellule B. Gd-IgA1 è il principale autoantigene nella nefropatia da IgA e la sua produzione eccessiva e l’aggregazione anomala sono i fattori iniziali che innescano la successiva formazione di complessi immunitari e il danno renale [14].

Oltre al supporto teorico, studi rilevanti supportano anche l’importante ruolo di APRIL nella patogenesi della nefropatia da IgA. Uno studio condotto dal Primo Ospedale dell'Università di Pechino ha raccolto campioni da 166 pazienti con nefropatia IgA e 77 controlli sani tra gennaio e agosto 2014. Il livello di APRIL nel plasma è stato rilevato mediante la tecnologia ELISA e l'espressione dell'mRNA di APRIL e del suo recettore è stata rilevata utilizzando metodo PCR quantitativo relativo. I risultati della ricerca mostrano che i livelli di APRIL nei pazienti con nefropatia da IgA sono significativamente più alti rispetto alle persone sane e i loro livelli sono correlati positivamente con il rapporto Gd-IgA1/IgA1. Inoltre, l’analisi dei dati ha mostrato che i pazienti con livelli di APRIL più elevati spesso mostravano livelli di proteine ​​urinarie più elevati ed eGFR più basso, suggerendo che potrebbero trovarsi in stadi più avanzati della malattia renale cronica (stadio 4-5 CKD) [15]. Questi risultati evidenziano il potenziale di APRIL come nuovo bersaglio terapeutico e la sua inibizione potrebbe aprire nuove strade per prevenire la progressione della nefropatia da IgA.

Vengono pubblicati i risultati della ricerca sui farmaci mirati ad APRIL, che mostrano un'efficacia impressionante

Basato sulla teoria dei "quattro colpi", il campo del trattamento della nefropatia da IgA ha inaugurato una nuova svolta. Il professor Lu Jicheng ha introdotto alla conferenza che i farmaci mirati per l'immunità della mucosa intestinale, gli inibitori di BAFF/APRIL e i trattamenti mirati alla via del complemento terminale sono diventati gli attuali punti caldi della ricerca. Attualmente sono stati sviluppati quattro farmaci mirati ad APRIL per il trattamento della nefropatia da IgA, tra cui il Sibeprenlimab (VIS-649) è particolarmente accattivante.

Sibeprenlimab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG2 che blocca la produzione di IgA1 patogene legandosi e neutralizzando l'attività di APRIL, fornendo una nuova opzione terapeutica per il trattamento della nefropatia da IgA. Negli esperimenti sugli animali, topi femmine con nefropatia da IgA di 16 6-settimana di età sono stati divisi in due gruppi. Un gruppo ha ricevuto il trattamento con Sibeprenlimab e l’altro gruppo ha ricevuto un trattamento con anticorpi per il controllo degli isotipi, iniettati per via endovenosa una volta alla settimana per un totale di 4 settimane. I risultati hanno mostrato che Sibeprenlimab può ridurre significativamente i livelli sierici di IgA e ridurre i depositi immunitari renali [16].

Nello studio clinico, lo studio clinico di fase 2b con Sibeprenlimab ha suddiviso in modo casuale 155 pazienti con nefropatia da IgA in 4 gruppi. Tre gruppi hanno ricevuto il trattamento con Sibeprenlimab alle dosi di 2 mg/kg (38 persone), 4 mg/kg (41 persone) e 8 mg/kg (38 persone) e l'ultimo gruppo di 38 persone ha ricevuto placebo, somministrato una volta al mese tramite infusione endovenosa per 12 mesi e il tempo di follow-up è stato di 16 mesi.

I risultati hanno mostrato che in termini di efficacia, dopo 12 mesi di trattamento, i rapporti proteine/creatinina nelle urine a 24-ora dei gruppi Sibeprenlimab 2 mg/kg, 4 mg/kg, 8 mg/kg e del gruppo placebo erano in media rispetto al basale. È stato ridotto del 47,2±8,2%, 58,8±6,1%, 62,0±5,7% e 20,0±12,6%, mostrando una relazione dose-dipendente.

Dopo 12 mesi di trattamento, la velocità di filtrazione glomerulare media è diminuita di 7,4 ml/min/1,73㎡ rispetto al placebo. Tuttavia, la velocità di filtrazione glomerulare media dei pazienti nel gruppo Sibeprenlimab 4 mg non solo non è diminuita rapidamente, ma è addirittura aumentata. La velocità di filtrazione glomerulare media dei due gruppi differiva di 7,6 ml/min/1,73㎡.

In termini di farmacodinamica, Sibeprenlimab ha soppresso quasi completamente e costantemente i livelli sierici di APRIL in modo dose-dipendente in entrambi i gruppi di Sibeprenlimab da 4 mg e 8 mg. Dopo l’interruzione di sibeprenlimab, i livelli medi di APRIL sono tornati al basale con un profilo farmacocinetico dose-dipendente. In termini di sicurezza, Sibeprenlimab ha un buon profilo di sicurezza, con una bassa incidenza di eventi avversi gravi e nessun aumento del rischio di infezione [17].

Il professor Lu Jicheng ha sottolineato che attualmente le opzioni terapeutiche per la nefropatia da IgA sono limitate. Pertanto, i progressi della ricerca su Sibeprenlimab potrebbero non solo modificare l’attuale stato del trattamento, ma anche fornire la nuova base scientifica per le future strategie di gestione della malattia. Attualmente sono in corso studi clinici di fase III sul farmaco, con l’obiettivo di valutarne in modo completo la sicurezza e l’efficacia in una popolazione di pazienti più ampia. Questo studio su larga scala prevede di reclutare un totale di 470 pazienti con nefropatia da IgA, compresi pazienti cinesi, per garantire la diversità e la rappresentatività dei dati. Il professor Lu ha detto che attende con impazienza i risultati finali di questa ricerca. Egli ritiene che questi risultati dimostrino l’importanza della ricerca medica nel migliorare i risultati dei pazienti e la qualità della vita, e ispirino anche la ricerca globale a continuare a esplorare aree più sconosciute.

Al termine dell'incontro, il professor Liu Hong ha tenuto un discorso conclusivo. Ha sottolineato che l'applicazione strategica dei "bersagli sorgente" è fondamentale per il trattamento di molte malattie. Soprattutto nel trattamento della nefropatia da IgA, gli studi clinici su Sibeprenlimab hanno dimostrato che può intervenire nelle fasi iniziali dello sviluppo della malattia, ottenendo così buoni effetti clinici terapeutici. Secondo i dati della ricerca clinica, Sibeprenlimab non solo riduce il rapporto proteine/creatinina nelle urine a 24-ora, ma ritarda anche efficacemente il declino della velocità di filtrazione glomerulare. Allo stesso tempo, la frequenza di dosaggio mensile di Sibeprenlimab e il buon profilo di sicurezza garantiscono praticità per l’applicazione clinica. In sintesi, Sibeprenlimab ha un grande potenziale nel trattamento della nefropatia da IgA ed è prevedibile che il trattamento preciso della nefropatia da IgA verrà ulteriormente implementato in futuro.

In che modo Cistanche tratta le malattie renali?

Cistancheè una medicina erboristica tradizionale cinese usata da secoli per trattare varie condizioni di salute, tra cuirenemalattia. Si ricava dai gambi essiccati diCistanchedeserticola, pianta originaria dei deserti della Cina e della Mongolia. I principali componenti attivi delle cisanche sonofeniletanoideglicosidi, echinacoside, Eacteoside, che hanno dimostrato di avere effetti benefici surenesalute.

La malattia renale, nota anche come malattia renale, si riferisce a una condizione in cui i reni non funzionano correttamente. Ciò può provocare un accumulo di prodotti di scarto e tossine nel corpo, portando a vari sintomi e complicazioni. Cistanche può aiutare a trattare l’asi della malattia renale attraverso diversi meccanismi.

In primo luogo, è stato scoperto che la cistanche ha proprietà diuretiche, il che significa che può aumentare la produzione di urina e aiutare a eliminare i prodotti di scarto dal corpo. Questo può aiutare ad alleviare il carico sui reni e prevenire l’accumulo di tossine. Promuovendo la diuresi, la cistanche può anche aiutare a ridurre la pressione alta, una complicanza comune delle malattie renali.

Inoltre, è stato dimostrato che la cisanche ha effetti antiossidanti. Lo stress ossidativo, causato da uno squilibrio tra la produzione di radicali liberi e le difese antiossidanti dell'organismo, gioca un ruolo chiave nella progressione della malattia renale. Aiutano a neutralizzare i radicali liberi e a ridurre lo stress ossidativo, proteggendo così i reni dai danni. I glicosidi feniletanoidi presenti nella cistanche sono stati particolarmente efficaci nell'eliminazione dei radicali liberi e nell'inibizione della perossidazione lipidica.

Inoltre, è stato scoperto che la cistanche ha effetti antinfiammatori. L’infiammazione è un altro fattore chiave nello sviluppo e nella progressione della malattia renale. Le proprietà antinfiammatorie delle Cistanche aiutano a ridurre la produzione di citochine proinfiammatorie e inibiscono l'attivazione delle vie mandatarie dell'infiammazione, alleviando così l'infiammazione nei reni.

Inoltre, è stato dimostrato che la cisanche ha effetti immunomodulatori. Nella malattia renale, il sistema immunitario può essere disregolato, portando a un’infiammazione eccessiva e a danni ai tessuti. Cistanche aiuta a regolare la risposta immunitaria modulando la produzione e l'attività delle cellule immunitarie, come le cellule T e i macrofagi. Questa regolazione immunitaria aiuta a ridurre l’infiammazione e a prevenire ulteriori danni ai reni.

Inoltre, è stato scoperto che la cistanche migliora la funzione renale promuovendo la rigenerazione dei tubi renali con le cellule. Le cellule epiteliali tubulari renali svolgono un ruolo cruciale nella filtrazione e nel riassorbimento dei prodotti di scarto e degli elettroliti. Nella malattia renale, queste cellule possono essere danneggiate, portando a un danno alla funzionalità renale. La capacità di Cistanche di promuovere la rigenerazione di queste cellule aiuta a ripristinare la corretta funzione renale e a migliorare la salute generale dei reni.

Oltre a questi effetti diretti sui reni, è stato scoperto che la cisanche ha effetti benefici su altri organi e sistemi del corpo. Questo approccio olistico alla salute è particolarmente importante nelle malattie renali, poiché la condizione spesso colpisce più organi e sistemi. È stato dimostrato che il che ha effetti protettivi sul fegato, sul cuore e sui vasi sanguigni, che sono comunemente colpiti da malattie renali. Promuovendo la salute di questi organi, la cistana aiuta a migliorare la funzione renale generale e a prevenire ulteriori complicazioni.

In conclusione, la cistanche è una medicina erboristica tradizionale cinese utilizzata da secoli per curare le malattie renali. I suoi componenti attivi hanno effetti diuretici, antiossidanti, antinfiammatori, immunomodulatori e rigenerativi, che aiutano a migliorare la funzione renale e a proteggere i reni da ulteriori danni. , la cistanche ha effetti benefici su altri organi e sistemi, rendendola un approccio olistico al trattamento delle malattie renali.