La fucoxantina inibisce la risposta infiammatoria causata dalle radiazioni

Contatto: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Parte Ⅱ: La fucoxantina altera la via dell'apelina{0}}/APJ in alcuni organi di topi irradiati

Nermeen M. El Bakary, Noura Magdy Thabet & et al.

DISCUSSIONE

Il focus del presente studio eraFucoxantina(FX), per le sue proprietà bioattive; abbiamo esaminato la sua azione contro i cambiamenti indotti dall'esposizione a RAD nel percorso apelin-13/APJ che potrebbero influenzare o essere influenzati dalinfiammatorioreazioni e cambiamenti nello stato redox.

I dati del presente studio hanno mostrato che l'esposizione dei topi a IR ha portato a una notevole induzione del carico ossidativo nei tessuti del fegato, dei reni, dei polmoni e della milza che si manifesta con una significativa sovraregolazione del biomarcatore dell'ipossia, HIF{{1 }}a, aumento dell'MDA (il prodotto finale della perossidazione lipidica) e riduzione dei marcatori antiossidanti (GSH-PX e GSH). Questi dati sono stati associati ad un notevole aumento di pro-infiammatoriomolecole (MCP-1 e IL-6) nei tessuti degli organi esaminati, down-regulation nel -7nAchR splenico e disturbo nel sistemainfiammatoriomediatori (TNF-, IL-1, CRP e IL-10). Questi risultati sono stati supportati dall'indagine istopatologica, mentre i cambiamenti nell'architettura dei tessuti che hanno risposto ai danni ossidativi einfiammazionesono evidenti.

Questi risultati potrebbero essere attribuiti allo sviluppo dello stress ossidativo, uno stato che deriva dall'abbondante generazione di ROS o dal malfunzionamento del sistema di difesa antiossidante. Yahyapour et al[1] hanno riferito che l'infiammazione e il danno ossidativo sono fortemente correlati all'esposizione IR. Chatterjee[9] ha rivelato quella progressiva cronicainfiammazionee lo stress ossidativo sono implicati in una varietà di processi patologici e possono portare a malattie pericolose.Radiazione-danno polmonare indotto tramite post-radiazionel'ipossia è un fattore causale che media la generazione continua di ROS, un'impennata nella migrazione dei leucociti, la permeabilità vascolare, la stimolazione della formazione di collagene e la sovraregolazione del rilascio diinfiammatoriocitochine da varie cellule come cellule endoteliali, macrofagi alveolari, pneumociti e fibroblasti [29]. I dati del presente studio potrebbero indicare un caso di ipossia. L'aumento di HIF-l nei tessuti degli organi dei topi irradiati potrebbe significare il verificarsi di ipossia doporadiazioneesposizione, che potrebbe partecipare allo sviluppo dello stress ossidativo einfiammazione. Lo studio di Azab et al [30] ha specificato che l'esposizione alle radiazioni y provoca una formazione ROS esagerata e dirige le cellule irradiate in una condizione di stress ossidativo che è stata implicata in diversi processi di origine naturale e patologica. Questa sovrapproduzione di ROS è accompagnata dalla riduzione delle attività antiossidanti cellulari e della perossidazione lipidica, degli indici di ossidazione delle proteine ​​einfiammatoriomarcatori nel fegato di ratti irradiati. Nello studio di Moustafa e Thabet [31], l'irradiazione di ratti mediante raggi y (6 Gy) ha elevato il livello di MDA e ridotto gli enzimi antiossidanti |superossido dismutasi (SOD) e catalasi (CAT)] e alla fine ha causato danni al tessuto epatico . Inoltre, l'esposizione del tessuto cerebrale a 5 Gy di y-radiazioneaumento di MDA, IL-1 e IL-6, associato all'abrogazione dell'attività dell'enzima antiossidante (glutatione S-transferasi) che ha portato a lesioni cerebrali [32].

È interessante notare che il -6 prodotto in risposta a danno epatico e renale è un segnale in caso di danni ai tessuti[33-35]. L'IL 6 prodotto in risposta a danno renale provoca direttamenteinfiammazionee lesioni al tessuto polmonare35], che è coerente con i risultati mostrati nel presente studio. Tuttavia, IL-6 attiva gli splenociti per produrre IL-10 tramite -7nAchR necessario per temperare il danno tissutale, come riportato nello studio di Kinsey [35]. Essi-irradiazioneil microambiente potrebbe dirigere l'attivazione persistente dell'IL. 6 nei tessuti e nella pro-infiammatoriomediatori (TNF- e IL-1) siano dannosi piuttosto che benefici, come manifestato dalla down-regulation dei livelli splenici di -7nAchR e L-10 come osservato nel presente studio. A sostegno di questo punto di vista, Linard et al. [36] ha affermato che dopo tutto il corpo y-irradiazionedi ratti a 10 Gy, cascate diinfiammatoriole risposte sono state indotte attraverso l'aumento delle concentrazioni di IL-6 e IL.8 associato a una diminuzione del livello di IL-10. Inoltre, Galal et al [37] hanno affermato che 7 Gy di y-radiazioneaumento dei biomarcatori di epatotossicità e diminuzione degli enzimi disintossicanti ROS nel fegato e nella milza associati alla down-regulation di -7nAchR splenico. La down-regulation di -7nAchR splenico nel gruppo RAD potrebbe essere correlata alla pro-infiammatorioe diminuitoanti-infiammatoriorilascio di citochine attraverso la via NF-KB [38]. Inoltre, Wang et al. [39] hanno rivelato che l'esposizione delle cellule endoteliali della vena ombelicale umana a y-radiazioneinterrompe le giunzioni cellulari attraverso l'attivazione delinfiammatorioVia di segnalazione di NF-kB manifestata dal potenziamento degli stress ossidativi e nitrosativi e dall'aumento delle citochine IL-6 e TNF- .

Al contrario, la somministrazione di diverse dosi di FX (Fucoxantina) prima di y-radiazioneesposizione in FX (fucoxantina)più il gruppo RAD ha diminuito i disturbi nel sistema di difesa ossidante/antiossidante e pro-/antinfiammatorioy equilibrio come osservato nel presente studio. Questo risultato potrebbe essere dovuto alla capacità antiossidante di FX (fucoxantina). Rodrigues et al.40| ha riferito che FX (fucoxantina), un carotenoide marino, ha una potente capacità di scavenging dei radicali liberi che spiega le sue capacità antiossidanti. Queste capacità potrebbero essere attribuite al suo caratteristico legame allenico e 5,{2}}monoepossido che sono fondamentali per lo scavenging dei radicali liberi e la protezione delle cellule dai danni indotti da H2O2 e UV-B [41]. FX (fucoxantina)ha mostrato miglioramenti nel modello di lesione cerebrale traumatica riducendo il contenuto di MDA e ripristinando l'attività di GSH-PX [15]. Potrebbe esercitare i suoi effetti citoprotettivi contro il danno ossidativo H2O2 nelle cellule L02 (normale linea cellulare epatica umana) attraverso l'induzione fosfatidilinositolo 3-chinasi-dipendente di Nrf-2 (fattore nucleare correlato all'eritroide{{9} }}) segnalazione che si manifesta con una ridotta perdita di LDH e ROS intracellulare con potenziato GSH intracellulare 42|. FX (fucoxantina)è responsabile delle modifiche del tono redox cellulare einfiammazioneche sono stati osservati nel fegato di ratti irradiati a 8 Gy di raggi Y frazionati (2 Gy × 4; 2 Gyevery3 giorni) attraverso la regolazione dei livelli di TNF, la produzione di MDA e la conservazione della concentrazione di GSH |43]. Inoltre, FX (fucoxantina)ripristina il ridotto sistema antiossidante (GSH, GSH-PX, SOD e CAT) e inibisce l'alto livello di generazione delinfiammatoriomolecole IL{0}} e TNF- che sono legate all'obesità [44]. Inoltre, Grasa-Lopezet al|45|ha mostrato che FX (fucoxantina)ha un effetto progressivo aumentando ilantinfiammatoriocitochina adiponectina e diminuendo le citochine pro-infiammatorie leptina e CRP. L'effetto antinfiammatorio di FX (fucoxantina)potrebbe essere attribuito all'inibizione dell'induzione di NF-kB e alla soppressione della fosforilazione della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) che porta a ridurre il livello di pro-infiammatoriomediatori che coinvolgono NO, prostaglandina E2, IL-1, TNF- e IL-6in cellule macrofagiche murine stimolate da lipopolisaccaridi[14].

L'espressione proteica della via apelin{0}}/APJ/NF-KB è aumentata nei tessuti del fegato, dei reni, dei polmoni e della milza del gruppo di topi irradiati in concomitanza con lo sviluppo di stress ossidativo einfiammazione, come osservato nel presente studio. L'aumento osservato nell'espressione della proteina apelin-13, API e NF-KB potrebbe essere attribuito all'azione diinfiammatoriomediatori come IL{0}} o lo sviluppo di stress ossidativo a causa delle grandi quantità di MDA formate in risposta ai ROS eccessivamente generati nei tessuti degli organi a causa diradiazioneesposizione. Han et al. [46] ha mostrato che ilinfiammazione-l'aumento indotto dell'espressione dell'mRNA dell'apelina è stato mediato tramite IL-6 e interferone-y dalla stimolazione dell'attività del promotore dell'apelina, che a sua volta è stata mediata attraverso il percorso JAK/STAT. Helmi et al. 47] ha descritto che il danno al cuore osservato durante l'ipossia sistemica cronica è dovuto a un aumento dell'espressione relativa dell'mRNA dell'apelina, livelli elevati di MDA e aumenti sostanziali della formazione di ROS durante l'ipossia. L'up-regulation diinfiammatorioi mediatori e l'attivazione di NF-xB sono eventi chiave dietro il processo infiammatorio. Xu et al.[48] ha stabilito che il fattore di trascrizione NF-xB controllava le risposte cellulari gravi a stress e lesioni attraverso l'attivazione di citochine (come TNF- e IL-1) e radicali liberi dell'ossigeno. Il legame dell'apelina-13 al suo recettore APJ può indurre l'espressione del fattore di trascrizione NF-KB, che intensifica la manifestazione della molecola chemiotattica pro-infiammatoria MCP-1 [49,50]ed è associato con down-regulation di -7espressione della proteina nAchR [38].

Ilanti-infiammatorioeffetto di FX (fucoxantina)contro y-radiazione-tessuto indottoinfiammazionepotrebbe essere interpretato alla luce della sua capacità di controllare l'asse apelin/APJ/NF-kB. I dati attuali hanno evidenziato il significativo miglioramento della via di segnalazione apelin/APJ/NF-kB nei topi che hanno ricevuto FX (fucoxantina)e poi sono stati esposti a y-radiazione. Si può presumere che la gestione di questa via di segnalazione possa essere attribuita al ruolo di NF-KB come regolatore della via apelina legata meccanicamente all'inibizione di apelininfiammatorioup-regulation del mediatore e soppressione dell'attivazione di NF-kB nei tessuti affetti dainfiammazione. Kim et al.|14]e Choi etal51|hanno ipotizzato che FX (fucoxantina)è utile come terapia antinfiammatoria a causa della sua influenza inibitoria sull'attivazione di NF-kB e sulla fosforilazione di MAPK.

Nel presente studio, è stato rilevato uno squilibrio tra MMP-2, MMP-9 e TIMP-1 nel fegato, nei reni, nei polmoni e nella milza dei topi esposti a y-irradiazionerispetto ai topi di controllo. Ciò è stato accompagnato da un aumento significativo dell'attività LDH in tutti gli organi, disturbi della funzionalità epatica degli enzimi (come mostrato dall'aumento delle attività AST e ALT) e della funzionalità renale (come mostrato dall'aumento dei livelli di urea e creatinina) e alterazioni nelle architetture degli organi tessuti che sono stati osservati nelle microfotografie dei tessuti del gruppo RAD. L'induzione dello stress ossidativo,infiammazionee up-regulation della via di segnalazione apelin/APJ/NF-kB dopo y-irradiazionepotrebbe contribuire alle conseguenze di cui sopra e alla conseguente rottura delle funzioni degli organi nei topi irradiati. Yahyapur et al. [1 ha affermato che la situazione di distruzione ossidativa, cronicainfiammazione, e le sue conseguenze che sono risultate dopo l'IR possono interrompere le funzioni degli organi irradiati. Galis e Khatri52|hanno correlato lo squilibrio tra MMP e TIMP e la promozione del rimodellamento vascolare all'induzione dello stress ossidativo e allo sviluppo diinfiammatoriorisposte. Inoltre, Nguyen et al.|53| osservato l'induzione di MMP-2 e MMP-9e la riduzione di TIMP-1 in risposta alla sovraregolazione di NF-B in PMA(forbolo 12-miristato {{7} }fibrosarcoma umano indotto da acetato). Inoltre, nei pazienti con carcinoma del colon-retto, lo sviluppo di stress ossidativo aumenta la perossidazione lipidica della membrana cellulare, portando a una compromissione della permeabilità della membrana e alla perdita di LDH e della malato deidrogenasi (MDH) nella circolazione[54]. Il deflusso dell'enzima citosolico LDH è correlato alla vitalità cellulare e quindi è un comodo indicatore della distruzione della membrana. Diversi studi hanno confermato che LDH è un marker di danno d'organo e ha correlato il suo aumento nei tessuti con lo stress ossidativo einfiammatoriocondizioni 55-58]. Pertanto, gli aumenti di LDH che sono stati trovati in tutti gli organi del presente studio sottolineano il danno di quegli organi dopo l'esposizione alle radiazioni y.

Dai dati rivelati nel presente studio, FX (fucoxantina)amministrazione prima di y-radiazionel'esposizione riduce lo stress ossidativo e allo stesso tempo previene lo squilibrio MMP-2, MMP-9/TIMP-1 e mantiene l'integrità cellulare come percepito dalla ridotta perdita di LDH da fegato, rene, polmone e milza di topi irradiati. Questi risultati potrebbero essere attribuiti all'antiossidante eanti-infiammatorioazioni di FX (fucoxantina), che ha portato alla regolazione dell'asse di segnalazione apelin{0}}/API/NF-xB come interpretato in precedenza. L'FX (fucoxantina)la somministrazione ha ridotto le attività cellulari di MMP-2 e MMP-9 in concomitanza con l'aumento degli inibitori tissutali di MMP, come TIMP-1in cellule di fibrosarcoma umano indotto da PMA tramite l'inibizione di NF-kB, JNK e p38-MAPK[53]. Inoltre, il pretrattamento di FX (fucoxantina)ha determinato una riduzione della perdita di LDH, una diminuzione del contenuto di ROS intracellulare e un aumento del GSH intracellulare [42]. L'inibizione dell'LDH ha ridotto la necrosi epatica, l'apoptosi e la comparsa di pro-infiammatoriomediatori in un modello murino con insufficienza epatica acuta [58] che potrebbe spiegare il miglioramento osservato nell'organo del FX (fucoxantina)più il gruppo RAD. L'esame istopatologico del fegato, dei reni, dei polmoni e della milza nell'attuale indagine ha rivelato che FX (fucoxantina)possiede un notevole potenziale radioprotettivo come implica la sua mitigazione delle alterazioni dannose indotte da IR sul profilo biochimico. Questi dati sono in accordo con quelli di Bharathriraja et al. [59], Zheng et al. [60] e Wang et al [61] che hanno postulato l'efficacia citoprotettivo di FX (fucoxantina)contro vari fattori deleteri in diversi organi e ha attribuito questi effetti al suo antiossidante eantinfiammatorioproprietà. Da notare che l'attuale studio fa luce su un nuovo meccanismo che potrebbe contribuire all'efficacia citoprotettivo di FX (fucoxantina)attraverso la regolazione concertata del colinergico splenicoantinfiammatoriorecettore nicotinico (-7nAchR) e la via dell'apelina-13/APJ negli organi bersaglio.

Come riportato in Mun et al.[62], sono stati studiati diversi radioprotettori con diversi meccanismi di azione protettiva come: la bergenina (Caesalpinia digyna) che attiva le vie MAPK ed ERK per modulare laradiazioneeffetto danno; N-acetil triptofano glucopiranoside (Bacillus subtilis) che supera il danno indotto dalle radiazioni recuperando citochine citoprotettive ed enzimi antiossidanti; zymosan A(Saccharomyces cerevisiae)che protegge daradiazione-danno al DNA indotto dalla sovraregolazione dei livelli di citochine e psoraleni in (Psoralea cory li folia) che inibisce la via di segnalazione PI3K-IKK-IcB indotta dalle radiazioni, COX-2 e l'espressione di pro-infiammatoriocitochine. È stato dimostrato che la N-acetil cisteina e il resveratrolo riducono il danno al DNA attraverso l'induzione di antiossidanti naturali (GSH, SOD e CAT); la vitamina C, in un polieglucoside e la quercetina-3-O-ramnoside-7-O.glucoside, hanno mostrato protezione controradiazioneattraverso la riduzione della perossidazione lipidica, come riportato in Smith et al 63]. Oh, et al|64|riportato che i prodotti naturali algali come director,fucoxantina, astaxantina e estratti di alghe hanno effetti radioprotettivi tra cui scavenging dei radicali e proprietà antiossidanti. Tuttavia, i nuovi risultati dell'attuale studio fanno luce su un nuovo meccanismo di FX (fucoxantina)come radioprotettore contro y-radiazione-danno indotto negli organi studiati attraverso la sua regolazione concertata della via di segnalazione apelina/APJ/NF-kB e -7nAchR splenico, un recettore primario del colinergicoantinfiammatoriopercorso, in quanto ha antiossidante eantinfiammatorioeffetti che hanno portato alla modulazione dei marker di danno strutturale (MMP-2, MMP-9, TIMP-1 e LDH) e alla funzione degli organi.

Nel complesso, i risultati dell'attuale studio lo indicanoradiazioneattivazione indotta dall'esposizione della segnalazione di apelin-13/APJ che potrebbe essere attribuita all'induzione di stress ossidativo (come manifestato in questo studio da un aumento di HIF-1 e MDA e diminuzioni di GSH e GSH- PX) così comeinfiammazione(come manifestato dagli aumenti di MCP-1, I-6 e NF-KB e diminuzioni di IL-10 e -7nAchR). Inoltre, l'elevazione dello stress ossidativo einfiammatoriomediatori hanno portato a danni strutturali negli organi esaminati (come manifestato da un aumento di MMP-2, MMP-9 e LDH e una diminuzione di TIMP-1 confermata dall'esame istopatologico). A sua volta, l'attivazione registrata della segnalazione dell'apelina nel gruppo irradiato sembrava partecipare all'impennata osservata nello stress ossidativo einfiammazione. Potremmo suggerire che la somministrazione sistemica di FX (fucoxantina)ha notevoli effetti benefici contro il danno ossidativo einfiammatoriostato. La regolamentazione dell'apelin-13/API/NF. L'asse di segnalazione kB potrebbe rappresentare la pietra angolare dei meccanismi protettivi di FX (fucoxantina)controradiazionerischi che portano al danno cellulare e al collasso delle funzioni degli organi. Come raccomandazione. FX (fucoxantina)potrebbe essere utile come potenziale radioprotettore in caso diradiazioneesposizione.

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