Valutazione del ruolo e dell'impatto delle interazioni farmacologiche e del riutilizzo nei disturbi neurodegenerativi Parte 6

6.5.1.1. Farmaci antidiabetici.

Esistono prove crescenti che suggeriscono un collegamento tra il diabete mellito di tipo 2 e lo sviluppo della malattia di Parkinson. Entrambe le malattie sono legate all'età e condividono meccanismi patologici simili.

Il diabete è una malattia cronica comune. Se lo zucchero nel sangue non viene trattato e controllato in tempo, può avere un grave impatto sul corpo umano. Oltre a causare varie complicazioni, il diabete può anche influenzare negativamente la memoria. Tuttavia, possiamo anche migliorare la memoria dei pazienti diabetici attraverso metodi scientifici ed efficaci, migliorando così la qualità della vita del paziente.

Dopo aver scoperto la perdita di memoria in un paziente diabetico, il primo passo è rivolgersi tempestivamente a un medico e sottoporsi agli esami e ai trattamenti necessari. Il controllo della glicemia è un prerequisito e il passo più importante. Testando costantemente la glicemia, comprendendo la situazione della glicemia e formulando una dieta ragionevole e un programma di esercizi, puoi controllare efficacemente i livelli di zucchero nel sangue. Su questa base, l’impatto del diabete sulla memoria può essere prevenuto o ridotto.

Inoltre, un moderato esercizio mentale può anche migliorare efficacemente la memoria dei pazienti diabetici. Ad esempio, puoi giocare ad alcuni giochi di allenamento della memoria per migliorare le tue capacità cognitive e la memoria esercitando il tuo cervello. Allo stesso tempo, puoi anche leggere di più, guardare film, ecc. per espandere le tue conoscenze e i tuoi orizzonti, promuovendo così lo sviluppo del cervello e migliorando la memoria.

Anche le buone abitudini di vita sono importanti. Mantenere un sonno adeguato e ridurre abitudini dannose come il fumo e l’abuso di alcol può ridurre efficacemente l’impatto del diabete sulla memoria. Nella vita quotidiana, puoi utilizzare alcuni metodi semplici e facili per aiutare la memoria, come prendere appunti, utilizzare promemoria, ecc. Questi possono aiutare ad alleviare i problemi di memoria e migliorare l'efficienza della vita.

In breve, anche se il diabete può avere effetti negativi sulla memoria, possiamo comunque ritardare il declino della memoria attraverso il controllo della glicemia, l’esercizio mentale e buone abitudini di vita. Il diabete non è una malattia terminale. Finché lo prendiamo sul serio, lo trattiamo attivamente e ci prendiamo cura ragionevole, possiamo superare i problemi di memoria e vivere una vita sana e felice. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentare i livelli di acetilcolina e i fattori di crescita. Queste sostanze sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche deserticola può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l’apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello riceva nutrienti ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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La resistenza all’insulina è una causa alla base dello sviluppo del diabete mellito di tipo 2 (Athauda e Foltynie, 2016). I recettori dell'insulina sono presenti in varie parti delle cellule del corpo, comprese alcune parti del cervello come l'ippocampo, il ganglio basale e la substantia nigra (Unger et al., 1991).

Vari studi hanno dimostrato che l'insulina svolge un ruolo importante nella regolazione della sopravvivenza e della crescita neuronale, nella trasmissione dopaminergica e nel mantenimento delle sinapsi (Gerozissis, 2003).

Vari studi di ricerca hanno osservato una connessione tra lo sviluppo della malattia di Parkinson e la perdita di segnalazione dell’insulina (Foltynie e Athauda, ​​2020). Questi risultati clinici che mostrano il ruolo dell'insulina nella fisiopatologia della malattia di Parkinson suggeriscono l'uso di farmaci antidiabetici come farmaci riproposti per la gestione della malattia di Parkinson con l'aiuto del ripristino della segnalazione dell'insulina persa.

Sono stati pubblicati vari studi basati sull'evidenza sul riutilizzo di vari farmaci antidiabetici per il trattamento della malattia di Parkinson, tra cui metformina, tiazolidinedioni, insulina, agonisti del peptide glucagone-simile-1, inibitori della dipeptidil peptidasi 4, exenatide, ecc. Patil et al. hanno studiato l'effetto della metformina sul modello murino di PD indotto da 1-metil-4-fenil1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP).

Hanno somministrato metformina 500 mg/kg per via orale ai topi per 21 giorni. I risultati dello studio mostrano un forte effetto neuroprotettivo della metformina. Questo effetto neuroprotettivo è stato evidenziato dall’esaurimento dello stress ossidativo insieme al mantenimento dei neuroni dopaminergici positivi alla tirosina idrossilasi (TH).

Dopo il trattamento con metformina, si è verificato un aumento dell'attività locomotoria e muscolare nei topi parkinsoniani indotti da MPTP. La metformina ha mostrato anche un aumento significativo del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) che è responsabile dell'effetto neurotrofico della metformina (Patil et al., 2014).

Un altro studio con metformina di Luet al. hanno osservato l'effetto neuroprotettivo della metformina sul modello murino parkinsoniano indotto da MPTP prevenendo la morte cellulare neuronale dopaminergica. In questo studio, la metformina è stata somministrata ai topi alla dose di 5 mg/ml con acqua da bere per 3 settimane.

È stato osservato che la metformina ha migliorato il deterioramento motorio insieme ad un aumento dei livelli di dopamina nello striato dei topi parkinsoniani indotti da MPTP. La metformina ha mostrato un miglioramento significativo dei neuroni TH positivi in ​​sostanziali nigrapar compatti di topi parkinsoniani indotti da MPTP. Questi risultati hanno rivelato l’effetto protettivo della metformina prevenendo la degenerazione neuronale dopaminergica.

La metformina ha anche ridotto (47,3%) i livelli di cellule neuronali -sinucleina positive che agiscono come parametro critico per lo sviluppo della malattia di Parkinson (Lu et al., 2016). Attualmente, Paudel et al. ha pubblicato una revisione dettagliata sul ruolo della metformina sulla malattia di Parkinson.

Hanno inoltre fornito vari studi preclinici e clinici in corso sulla metformina per la gestione della malattia di Parkinson. È stato osservato che la metformina comporta la riduzione della fosforilazione e dell'aggregazione della -sinucleina, l'attenuazione dello stress ossidativo, la prevenzione della disfunzione mitocondriale, la modulazione dell'autofagia mediante l'attivazione dell'AMP-chinasi (AMPK) insieme alla riduzione della neurodegenerazione e della neuroinfiammazione (Foltynie e Athauda, ​​2020 ).

Gli studi clinici sono stati condotti nella popolazione taiwanese per valutare l'effetto della metformina insieme alle sulfaniluree sul rischio di malattia di Parkinson nei pazienti con diabete mellito di tipo-2. I risultati dello studio hanno mostrato che la metformina può ridurre il rischio di malattia di Parkinson nei pazienti taiwanesi con diabete di tipo -2 rispetto al trattamento con sulfaniluree (Wahlqvist et al., 2012).

Questi studi pubblicati mostrano il potenziale della metformina come agente neuroprotettivo nel trattamento della malattia di Parkinson. Da vari studi è stato osservato che i tiazolidinedioni (TZD) come pioglitazone, rosiglitazone che sono gli attivatori del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR-) hanno mostrato effetti neuroprotettivi in ​​varie ND come AD (Landreth et al., 2008), ischemia cerebrale (White e Murphy, 2010) e PD (Wang et al., 2017).

I composti TZD agiscono principalmente sui recettori PPAR che si trovano principalmente nei tessuti adiposi e sono coinvolti nella regolazione del glucosio insieme al metabolismo dei lipidi (Hauner, 2002).

Studi recenti hanno mostrato l’espressione di questi recettori negli astrociti e nei neuroni (Warden et al.,2016). Questi recettori svolgono anche un ruolo importante nella regolazione della risposta infiammatoria e dell'espressione genica correlata agli antiinfiammatori, insieme alla downregulation delle citochine infiammatorie agendo su microglia/macrofagi (Villapol, 2018).

Breidert et al. hanno valutato il ruolo del pioglitazone sulla malattia di Parkinson indotta da MPTP in un modello murino. L'MPTP porta alla perdita di neuroni positivi nei topi malati, ma questa perdita è stata prevenuta dopo il trattamento con pioglitazone nella substantia nigra. Gli animali intossicati da MPTP hanno mostrato una riduzione significativa della dopamina e dei suoi metaboliti, tra cui l'acido diidrossifenilacetico (DOPAC) e l'acido omovanillico (HVA), nello striato rispetto ai topi trattati con pioglitazone.

I topi trattati con MPTP hanno mostrato una maggiore attivazione della microglia che è stata integrata dall'antigene macrofagico -1 (Mac-1) e dall'ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS) nella substantia nigra.

Dopo il trattamento con pioglitazone, l'espressione di Mac-1 era significativamente ridotta (Breidert et al.,2002). In un altro studio di Quinn et al. hanno osservato che pioglitazone ha mostrato attività inibitoria della monoaminossidasi-B (MAO-B) nel modello murino MPTP di PD.

Dopo l'iniezione di MPTP nei topi, si è verificata una significativa deplezione della dopamina striatale, la riduzione simultanea dell'immunoreattività del TH insieme al metabolita neurotossico del 1-metil-4--piridinio (MPPþ). L'aumento della concentrazione del metabolita neurotossico MPPþ era dovuto all'iperattivazione di MAO-B nello striato.

Dopo la somministrazione di pioglitazone alla dose di 20 mg/kg, due volte al giorno per via orale, ha mostrato neuroprotezione nei topi intossicati da MPTP. Il pioglitazone ha determinato l'inibizione dell'enzima MAO-B responsabile della conversione di MPTP nel suo metabolita tossico MPPþ (Quinn et al al.,2008).

Contrariamente a questi studi preclinici, studi clinici di fase-2 multicentrici, in doppio cieco, randomizzati hanno mostrato esiti sfavorevoli per i pazienti con Parkinson trattati con pioglitazone alla dose di 15 mg/kg e 45 mg/kg (Neurol, 2015).Vari studi hanno documentato la compromissione del segnale dell'insulina nei pazienti con malattia di Parkinson (Morris et al., 2008). Il principale fattore di rischio associato allo sviluppo della malattia di Parkinson è l’età.

Il normale invecchiamento mostra anche una diminuzione della segnalazione dei recettori dell’insulina periferici, ma nel caso della malattia di Parkinson, questa diminuzione della segnalazione dei recettori dell’insulina è risultata maggiore rispetto al normale invecchiamento. Studi precedenti hanno osservato una diminuzione dei livelli di mRNA dei recettori dell'insulina nel cervello, prevalentemente nella corteccia, nell'ipotalamo e nell'ippocampo.

Fine et al. hanno studiato l'effetto dell'insulina umana intranasale (Humulin) sulla PD indotta da 6-idrossidopamina (6-OHDA) nel modello di ratto. Hanno scoperto che l'insulina intranasale ha attenuato la disfunzione motoria indotta nel modello di ratto indotto da 6-OHDA alla dose di 3 UI (Fine et al., 2020). Il recente studio clinico pilota, monocentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (NCT02064166) condotto su un piccolo gruppo di pazienti ha mostrato l'efficacia dell'insulina intranasale per la gestione della malattia di Parkinson.

I soggetti hanno ricevuto 40 UI di insulina umana intranasale, Novolin R (Novo Nordisk, Danimarca) una volta al giorno per quattro settimane prima della colazione con l'aiuto di un dispositivo Via Nase (Kurve Technologies Seattle, WA). La dose di insulina somministrata per via intranasale è risultata sicura, senza effetti avversi significativi correlati allo studio, nonché senza variazioni dei livelli di glucosio nel siero e senza eventi ipoglicemici.

Il paziente che riceveva insulina intranasale ha mostrato un miglioramento nella fluidità verbale rispetto al gruppo di base e al placebo. Ci sono stati miglioramenti nel punteggio della disabilità sul punteggio Hoehn e Yahr (HY) che è rappresentativo della gravità della malattia di Parkinson in termini di funzionalità motoria e prestazioni.

È stato riscontrato che il punteggio UPDRS (Unified Parkinson Disease Scale-Motor) era diminuito per l'insulina intranasale rispetto al basale. Inoltre, l’insulina intranasale è risultata ben tollerata e sicura (Novak et al., 2019).

Il peptide simile al glucagone-1 (GLP-1) è un ormone incretinico secreto a livello endogeno che è principalmente coinvolto nell'omeostasi del glucosio e coinvolto anche nell'attivazione di percorsi simili a quello dell'insulina (Drucker e Nauck, 2006).

Il GLP-1 viene secreto principalmente nelle cellule L dell'intestino tenue, mentre una piccola quantità viene secreta anche dalle terminazioni nervose dei corpi cellulari nel nucleo del tratto solitario e del tronco encefalico caudale (Mortensen et al., 2003; Goke et al., 1995 €). Il GLP-1 esercita la sua azione tramite il recettore del GLP-1 (GLP-1R) che è un recettore accoppiato alle proteine ​​G 7- transmembrana (GPCR) (Reimann e Gribble, 2016).

Le cellule pancreatiche mostrano un'ampia espressione di GLP-1R mentre i neuroni nel cervello mostrano un'espressione selettiva di GLP-1R, principalmente nel cervelletto, corteccia frontale, ippocampo, ipotalamo, substantianigra e talamo insieme alle cellule gliali e agli astrociti (Alvarez et al.,2005; Trapp e Cork, 2015). L'importante funzione del GLP-1 nel cervello è quella di ridurre lo stress ossidativo, stimolando la crescita neuronale e la proliferazione insieme all'inibizione dell'apoptosi e alla modulazione delle vie infiammatorie( Holscher, 2012€).

La segnalazione a valle del GLP-1 attraverso il suo recettore è principalmente responsabile della sopravvivenza cellulare insieme all'inibizione delle vie proapoptotiche che si è scoperto essere attivate nel PD (Liet al., 2010a; Drucker, 2003).

Si è scoperto che questo GLP-1 secreto endogenamente viene scisso e degradato attivamente da un enzima circolante noto come dipeptidil peptidasi IV (DPP-IV) in un metabolita inattivo che non mostra alcuna attività contro il GLP-1R (Deacon, 2004 ).Questa degradazione del GLP-1 ha portato alla scoperta di un analogo del GLP-1 che è un peptide presente in natura chiamato exendin-4 (Holz e Chepurny, 2003).

Questo è stato recuperato dalla saliva di una lucertola velenosa conosciuta come il mostro di Gila (Heloderma awareum) (Parkes et al., 2013). Questo analogo naturale del GLP-1 è risultato resistente al DDP-IV circolante. Da allora, sono stati sviluppati analoghi sintetici basati sull'exendin-4, ovvero exenatide, dulaglutide, liraglutide, lixisenatide e autorizzati per la gestione del diabete mellito di tipo -2 (Nielsen, 2005; Garber, 2012). Come discusso in precedenza, una delle principali esigenze cliniche insoddisfatte del PD è l’indisponibilità di opzioni terapeutiche modificanti la malattia.

Le terapie modificanti la malattia non sono altro che opzioni terapeutiche che hanno il potenziale di ridurre il tasso di neurodegenerazione o sono responsabili di arrestare il processo patologico (Kalia et al., 2015).

Gli analoghi del GLP-1 come exenatide sono risultati essere una potenziale terapeutica modificante la malattia per la gestione della malattia di Parkinson (Lang ed Espay, 2018). Exenatide insieme ad altri agonisti del GLP-1 ha mostrato un'efficacia terapeutica promettente contro vari animali modelli di PD tra cui 6-OHDA e lipopolisaccaride (LPS) (Li et al., 2009), 1-metil-4-fenil1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP) (Harkavyi et al., 2008), ecc.

Questi studi hanno rivelato che dopo la somministrazione di neurotossine si verificava una perdita costante di neuroni dopaminergici che portava allo sviluppo della PD negli animali. Ciò è stato ulteriormente confermato da test comportamentali, rotarod, poltest insieme al test di provocazione con apomorfina, ecc. L'inversione dei sintomi della malattia di Parkinson è stata osservata in modo significativo dopo la somministrazione di agonisti GLP-1.

Anche gli altri analoghi del GLP-1 precedentemente approvati per il diabete mellito di tipo-2 sono stati studiati per la gestione della malattia di Parkinson, tra cui liraglutide, lixisenatide (Liu et al., 2015) e semaglutide (Zhang et al. , 2018b), ecc.

Questi agonisti del GLP-1 sono oggetto di studi clinici per la gestione della malattia di Parkinson. Exenatide ha completato la fase 2 dello studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (NCT01971242).

Questo studio è stato condotto su 62 pazienti assegnati in modo casuale, 32 dei quali hanno ricevuto exenatide (Bydureon) alla dose di 2 mg per via sottocutanea una volta alla settimana, mentre a 30 pazienti è stato assegnato un placebo. L'esito primario di questo studio era la differenza nella sottoscala motoria della Movement Disorders Society UnifiedPD Rating Scale (MDS-UPDRS) (parte 3).

Exenatide è risultato ben tollerato nei pazienti con malattia di Parkinson. Il gruppo di pazienti senza trattamento in trattamento con exenatide ha mostrato un miglioramento del punteggio MDS-UPDRS di 1,0 punti mentre il gruppo placebo ha mostrato un peggioramento del punteggio MDS-UPDRS di 2,1 punti dopo le 60 settimane di trattamento.

A parte il punteggio MDS-UPDRS, non sono state osservate differenze statisticamente significative negli altri parametri tra i gruppi trattati con exenatide e quelli trattati con placebo (Athauda et al., 2017).

6.5.1.2. Agenti mirati al ferro.

Vari rapporti suggeriscono che il ferro porta all'induzione dell'ossidazione della dopamina che a sua volta causa la progressione della malattia di Parkinson a causa dell'accumulo di chinoni derivati ​​dalla dopamina insieme a radicali idrossilici reattivi (Jiang et al., 2013; El-Ayaanet al., 1997).

L'accumulo di ferro nella SNpc può precedere l'inizio dei sintomi clinici della PD. Questo accumulo e deposizione sono principalmente associati all'invecchiamento (Mochizuki e Yasuda, 2012). I trattamenti che mirano a ridurre il contenuto di ferro sono approcci promettenti per rallentare la progressione della malattia nella malattia di Parkinson (Mounsey e Teismann, 2012).

Sono già stati approvati numerosi chelanti chimici del ferro, tra cui deferral (Jiang et al., 2006), deferiprone (Sun et al., 2018), apomorfina (Stacy e Silver, 2008), idrossichinoline (Mena et al., 2015). per varie condizioni patologiche e hanno anche mostrato opzioni terapeutiche promettenti per il PD (Jiang et al., 2006; Kaur et al., 2003; Moreau et al., 2018).

Lo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sul deferiprone in pazienti con malattia di Parkinson ha valutato la sicurezza del farmaco, i cambiamenti del contenuto di ferro nel cervello con l'aiuto della risonanza magnetica (MRI) e lo stato clinico della malattia di Parkinson riguardo ai punteggi UPDRS. I risultati dello studio hanno dimostrato che il deferiprone è sicuro e potrebbe ridurre il contenuto di ferro in regioni specifiche del cervello (Martin-Bastida et al., 2017).

La chelazione del ferro è associata a diversi problemi irrisolti, tra cui la dose del farmaco, la mancanza di un bersaglio specifico e la selezione degli stadi della malattia per l'arruolamento di un paziente. Resta inoltre una questione relativa all'efficacia della terapia ferrochelante sulla modificazione della malattia di Parkinson (Elkouzi et al., 2019).

6.5.1.3. Agenti mirati al percorso dello stress mitocondriale.

I mitocondri rappresentano l'organello vitale di una cellula che svolge un ruolo importante nel metabolismo energetico insieme all'omeostasi redox (Yin et al., 2014). È stato segnalato il coinvolgimento di un'eccessiva degradazione dei mitocondri nella fisiopatologia della malattia di Parkinson sporadica e familiare (Twig e Shirihai, 2011). I farmaci che prendono di mira le vie dello stress mitocondriale sono opzioni terapeutiche promettenti nella malattia di Parkinson.

L'inosina è un nucleoside purinico che ha mostrato un ruolo promettente come agente aneuroprotettivo. Agisce come un agente antinfiammatorio, fornendo così un'azione protettiva nei neuroni. Il metabolita dell'inosina, l'urato, agisce come antiossidante e gli individui con livelli elevati di urato nel siero hanno mostrato un rischio ridotto di PD.

In vari modelli animali di PD come MPTP (Nishikawa et al., 2017), rotenone (El-Shamarka et al., 2020), l'inosina ha mostrato un promettente effetto antiparkinsoniano. Questi risultati hanno provocato l'avvio di studi clinici sull'inosina per la gestione della malattia di Parkinson. Nello studio Sure-PD, uno studio a dosaggio variabile, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (NCT00833690) su inosina, sicurezza, tollerabilità e capacità di aumento degli urati dell'inosina è stato valutato in uno stadio iniziale di pazienti con malattia di Parkinson.

Hanno partecipato un totale di 164 pazienti, di cui 75 soddisfacevano i criteri di ammissibilità. I pazienti sono stati randomizzati in gruppi con rapporto 1:1:1 basati su placebo, inosina con una dose titolata per aumentare lievi livelli di urato nel siero (fino a 6,1–7,0mg/dl) e inosina con una dose dose titolata per aumentare i livelli moderati di ofurato nel siero (fino a 7,1–8,0 mg/dL) per 25 mesi.

L'inosinaterapia è risultata sicura e ben tollerata nei pazienti con malattia di Parkinson, sebbene tre pazienti abbiano mostrato nefrolitiasi sintomatica. È stato riscontrato che i livelli di urato nel siero e nel liquido cerebrospinale aumentavano con un aumento della dose di inosina (Schwarzschild et al., 2014). Un altro studio clinico non randomizzato, monocentrico e in aperto sull'inosina è stato condotto in Giappone.

In questo studio, sono stati arruolati 10 pazienti asiatici con malattia di Parkinson e lo studio aveva lo scopo di valutare la sicurezza e l'efficacia dell'inosina. La dose di inosina è stata aggiustata per mantenere i livelli di urato sierico nell'intervallo di 6.0 –8,0 mg/dl.

In questo studio l'inosina è risultata sicura e ben tollerata e i pazienti non hanno mostrato alcun effetto avverso problematico. In questo studio, la progressione della malattia non è stata osservata in tutti i pazienti partecipanti. I risultati di questi studi si sono rivelati soddisfacenti, ma l’unica limitazione è risultata essere una piccola popolazione di pazienti mirata a una regione specifica (Iwaki et al., 2017).

Lo studio di fase 3 (SURE-PD 3), multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (NCT02642393) è stato condotto su 298 pazienti con PD e completato di recente. In questo studio, le capsule contenenti 500 mg di inosina sono state somministrate per via orale ai gruppi di trattamento mentre le capsule contenenti lattosio sono state somministrate al gruppo placebo, tre volte al giorno per 24 mesi.

La dose di inosina è stata ulteriormente titolata per raggiungere livelli di urato sierico compresi tra 7,1 e 8,0 mg/dl. L'esito primario dello studio era la stima del tasso di variazione del punteggio totale MDS-UPDRS I-III nell'arco di 24 mesi dopo l'inizio della terapia dopaminergica.

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