Valutazione del ruolo e dell'impatto delle interazioni farmacologiche e del riutilizzo nei disturbi neurodegenerativi Parte 5

6. Farmaci riconvertiti per le ND

6.1. Riutilizzo delle terapie approvate per la ND

Sebbene ci siano stati molti progressi nel campo della scoperta dei farmaci dai decenni passati ad oggi, esistono ancora alcune sfide associate alla cura completa di molte malattie.

Con l’aumento della durata della vita umana, i problemi di memoria tra gli anziani stanno diventando sempre più preoccupanti. La malattia e la memoria sono strettamente correlate. Sebbene alcune malattie possano influire negativamente sulla memoria, un atteggiamento positivo e abitudini di vita sane possono migliorare la nostra memoria.

Innanzitutto, i problemi mentali come la depressione e l’ansia sono strettamente correlati ai sintomi della perdita di memoria. Ciò dimostra che la salute mentale delle persone è strettamente correlata alla memoria. Pertanto, dobbiamo mantenere un atteggiamento positivo, affrontare con coraggio gli ostacoli e le difficoltà, comunicare frequentemente con gli amici, mantenere buone relazioni interpersonali e farci sentire a nostro agio e rilassati.

In secondo luogo, l’impatto della salute fisica sulla memoria non può essere ignorato. Malattie croniche come il diabete, l’ipertensione e le malattie cardiache sono tutte legate alla perdita di memoria. Pertanto, dovremmo concentrarci sulla prevenzione di queste malattie. Mantenere abitudini di vita sane, come mangiare e dormire regolarmente, una dieta sana e un esercizio fisico adeguato, può aiutare a migliorare la resistenza del nostro corpo e quindi a migliorare la memoria.

In breve, memoria e malattia sono strettamente correlate, ma esistono misure preventive. Possiamo migliorare la nostra memoria mantenendo un atteggiamento positivo, mantenendo uno stile di vita sano, curando le malattie in tempo e prestando attenzione all'alimentazione e ad altri mezzi. Persone come gli anziani, i bambini e gli studenti, dovrebbero sempre prestare attenzione a questi temi per tutelare la propria salute e la qualità della vita. Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola ha effetti antiossidanti, antinfiammatori e antinvecchiamento, che possono aiutare a ridurre l’ossidazione e le reazioni infiammatorie nel cervello, proteggendo così il cervello. salute del sistema nervoso. Inoltre, Cistanche deserticola può anche promuovere la crescita e la riparazione delle cellule nervose, migliorando così la connettività e la funzione delle reti neurali. Questi effetti possono aiutare a migliorare la memoria, l’apprendimento e la velocità di pensiero e possono anche prevenire lo sviluppo di disfunzioni cognitive e malattie neurodegenerative.

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Un programma di scoperta di un nuovo farmaco richiede più di 10-12 anni per immettere il nuovo farmaco sul mercato e questo processo comporta ingenti investimenti finanziari (Parvathaneni et al., 2019). Il nuovo farmaco deve inoltre passare attraverso severi processi normativi prima della sua approvazione sul mercato.

Sono molte le molecole che entrano negli studi preclinici ogni anno, ma solo alcune (1 su 10,000molecole) possono aprire la strada agli studi clinici (Basavaraj e Betageri, 2014). Queste limitazioni associate alla scoperta di un nuovo farmaco incoraggiano le aziende farmaceutiche e i ricercatori a utilizzare le molecole farmaceutiche già approvate per nuove indicazioni.

Le molecole farmacologiche sperimentali che non sono riuscite a dimostrare efficacia per le loro indicazioni predeterminate hanno possibilità di dimostrarsi efficaci anche per nuove indicazioni (Parvathaneni et al., 2019; Pushpakom et al.,2019). Questa strategia di utilizzo di molecole farmacologiche già approvate o sperimentali per nuove indicazioni è nota come riproposizione/riposizionamento/riprofiling dei farmaci (Martin e Bowden, 2019).

I bisogni clinici insoddisfatti sono diventati uno degli ostacoli alla terapia efficace di molte malattie come cancro, ND, ecc. Concentrarsi solo sulle ND, inclusi PD, AD, ecc. è debilitante poiché la loro fisiopatologia coinvolge meccanismi molecolari eterogenei (Gitler et al., 2017).

La ND è causata da una progressiva disfunzione e perdita di neuroni che porta a un deterioramento delle funzioni motorie e/o cognitive (Giorgini, 2013; Budd Haeberlein e Harris, 2015). Varie terapie sono state approvate da diversi enti regolatori per il trattamento di vari tipi di ND. Tuttavia, è noto che la maggior parte di essi fornisce un sollievo sintomatico insieme a una riduzione delle funzioni cognitive e motorie (Hilbush et al., 2005).

Per il successo della terapia della ND, le molecole del farmaco devono agire sui meccanismi molecolari coinvolti nello sviluppo e nella progressione della malattia. Recenti studi clinici hanno mostrato fallimenti nel modificare le terapie per malattie di nuova concezione e questi fallimenti hanno portato le aziende farmaceutiche e i ricercatori a concentrarsi sul riutilizzo dei farmaci nelle ND.

Lo studio clinico di questi farmaci riconvertiti ha mostrato risultati promettenti per il trattamento della ND.

6.2. Vantaggi e sfide associati al riutilizzo dei farmaci

6.2.1. Vantaggi associati al riutilizzo dei farmaci

Uno degli importanti vantaggi del riutilizzo dei farmaci è che il processo di approvazione normativa diventa più semplice rispetto alle nuove entità farmaceutiche. Questo perché i farmaci già approvati possiedono il livello accettato di sicurezza e tollerabilità nell’uomo che porta a un ridotto rischio di fallimento (Jourdan et al., 2020). La sicurezza già consolidata eviterà ulteriormente ostacoli imprevisti nelle fasi di sperimentazione (Strittmatter, 2014).

Il periodo richiesto per lo sviluppo del farmaco sarà ridotto a causa della disponibilità di vari set di dati associati all'analisi preclinica, inclusa la sicurezza e lo sviluppo della formulazione in alcuni casi (Pushpakom et al., 2019).

Un altro importante vantaggio è rappresentato dai minori investimenti nello sviluppo dei farmaci, ma dipenderà dallo stadio e dal processo di sviluppo del farmaco candidato riposizionato. Questi vantaggi offerti dal riutilizzo aumentano ulteriormente la probabilità di introduzione sul mercato di farmaci candidati riposizionati.

Ma alcuni fattori dovrebbero essere presi in considerazione, tra cui la formulazione, la forma di dosaggio e la via di somministrazione del farmaco riproposto, poiché questi fattori possono influenzare il profilo di sicurezza del farmaco. Pertanto, in questi casi, è necessaria una rivalutazione della sicurezza (Jourdan et al., 2020).

6.2.2. Sfide associate al riutilizzo dei farmaci

Vari farmaci sono stati riproposti con successo per diverse condizioni patologiche; tuttavia, non è sempre fruttuoso per tutti i farmaci riutilizzati. Il riutilizzo dei farmaci pone alcune sfide quando si tratta di considerazioni sui brevetti e aspetti normativi insieme alle barriere organizzative (Pushpakom et al., 2019).

6.2.2.1. Considerazioni sui brevetti.

Quando il farmaco riposizionato non possiede l'approvazione per la commercializzazione, diventa un vantaggio per chi lo riposiziona richiedere la protezione brevettuale per il farmaco riposizionato per una nuova indicazione. Tuttavia, i farmaci utilizzati per il riposizionamento non sono nuovi, quindi potrebbe esserci la presenza di tecniche precedenti che potrebbero rendere il farmaco specifico non brevettabile (Ashburn e Thor, 2004).

Per i farmaci scaduti da brevetto esiste un'altra questione relativa all'uso delle formulazioni e delle forme di dosaggio utilizzate dai produttori di farmaci generici.

Questo perché il produttore di farmaci generici utilizza la strategia della "etichettatura ridotta" in cui etichettano legalmente i loro prodotti farmaceutici generici solo per indicazioni non brevettate. Ciò potrebbe portare a una riduzione della redditività poiché potrebbe esserci difficoltà nell’interruzione dell’utilizzo off-label per le indicazioni riconvertite recentemente brevettate (Pushpakom et al., 2019).

6.2.2.2. Aspetti normativi. Gli aspetti regolatori sono gli elementi critici durante il riposizionamento dei farmaci. Sono disponibili vari percorsi regolatori a seconda delle agenzie regolatorie per l'applicazione dei farmaci riposizionati.

Diverse agenzie di regolamentazione offrono diversi periodi di esclusività per la commercializzazione di farmaci riconvertiti, ma la tempistica offerta non è sufficiente per ricavarne ricavi per il recupero del denaro investito nel riconversione dei farmaci candidati (Pritchard et al., 2017; Breckenridge e Jacob, 2019). .

6.2.2.3. Le barriere organizzative nell’industria farmaceutica.

Molte industrie farmaceutiche stanno lavorando al riutilizzo dei farmaci in aree diverse da quella della malattia primaria. Per il riutilizzo in questi casi, queste industrie lavorano in collaborazione con organizzazioni accademiche e aziende biotecnologiche più piccole (Pushpakom et al., 2019; Novac, 2013).

Le industrie si trovano ad affrontare alcune barriere organizzative quando l'area di interesse dell'organizzazione non corrisponde a quella delle aspettative del settore e se il composto di interesse è stato interrotto dalle divisioni di ricerca e sviluppo organizzativo (R&S), il che porta alla mancanza di supporto per il nuovo indicazioni (Ashburn e Thor, 2004).

Ciò ha portato alla mancanza di personale che possa lavorare sui progetti ideati per la destinazione di un farmaco nell’area malata designata insieme alla mancanza di finanziamenti e risorse per l’avanzamento dell’idea all’interno del settore. Queste barriere possono essere superate mediante l’utilizzo di risorse esterne. risorse come organizzazioni di produzione a contratto, farmacovigilanza e supporto normativo (Pushpakom et al., 2019).

6.3. Considerazione sulla proprietà intellettuale per le terapie riutilizzate

Le aziende farmaceutiche che lavorano sul riuso dei farmaci cercano la protezione brevettuale per ottenere un periodo di esclusività dopo la commercializzazione per ottenere ricavi in ​​cambio degli investimenti effettuati per la commercializzazione di molecole farmaceutiche riproposte (Cavalla, 2013).

Come affermato in precedenza, la brevettabilità di un farmaco riproposto può rappresentare una sfida in quanto questi farmaci non sono una novità per i ricercatori, pertanto potrebbe esserci la presenza di tecnologia anteriore. La precedente esistenza di tali brevetti potrebbe diventare un ostacolo per la commercializzazione di tali farmaci riposizionati (Ashburn e Thor, 2004). Tuttavia, ci sono vari modi per affrontare questa situazione durante una domanda di brevetto per farmaci riconvertiti.

Uno di questi è la protezione brevettuale della composizione materiale (COM) del prodotto. Questo tipo di brevetto è considerata la strategia più forte per la protezione brevettuale. Copre gli ingredienti farmaceutici attivi (API) contenuti nel prodotto, nuove formulazioni e meccanismi di somministrazione dei farmaci.

Ciononostante, l'applicazione della composizione della materia per API e formulazioni avviene all'inizio della fase di sviluppo di un nuovo prodotto farmaceutico, il che comporta una breve durata del brevetto finché il prodotto non raggiunge il mercato rispetto al tempo e al denaro investiti per portare questo prodotto sul mercato (Smith , 2011).

Questa barriera può essere superata dalla nuova protezione COM con l'aiuto dell'inclusione di una nuova entità chimica brevettabile nel prodotto farmaceutico riposizionato, meccanismi di distribuzione che possono essere una combinazione brevettabile o altrimenti brevettabile di API.

In alcuni casi, il farmaco riposizionato sarebbe scaduto dal brevetto e quindi generico (Smith, 2011). In queste situazioni, chi riposiziona può depositare un Metodo d'Uso (MOU) o solo un brevetto di “uso”, soprattutto quando il farmaco non è mai stato commercializzato (Ashburn e Thor, 2004).

6.4. Considerazioni normative per le terapie riutilizzate

Per lo sviluppo di farmaci riconvertiti, le considerazioni normative sono elementi importanti. Considerando due principali mercati normativi, l'Europa e gli Stati Uniti (USA), i tipi di domande, i percorsi per la presentazione delle normative e i vantaggi di esclusività differiscono e vengono discussi nella sezione seguente dell'articolo.

Negli Stati Uniti, la richiesta di nuovo farmaco è classificata in diversi tipi chimici, tra cui la richiesta di nuovo farmaco (NDA) tipo 1 (nuova entità molecolare), tipo NDA-2 (nuovo principio attivo o nuovo derivato), tipo NDA-3 (nuova forma di dosaggio), tipo NDA-4 (nuova combinazione di farmaci), tipo NDA-5(nuova formulazione o nuovo produttore), tipo NDA-6 (nuova indicazione).

Queste domande possono essere presentate secondo tre possibili percorsi normativi: 505(b)(1), 505(b)(2) e 505(j) (Murteira et al., 2014). Per modifiche minori come etichettatura, nuove forme di dosaggio e dosaggio in un prodotto già approvato come NDA, un'azienda deve presentare una NDA supplementare (Pushpakom et al., 2019).

Nell'Unione Europea, le domande per i farmaci riconvertiti possono essere presentate secondo tre possibili modalità: domanda centralizzata, decentralizzata o nazionale. Gli articoli 6, 8(3), 10(3) e 10a della Direttiva 2001/83/CE includono parzialmente diverse strategie di riutilizzo dei farmaci (Murteira et al., 2014). Al deposito normativo per una nuova entità chimica negli Stati Uniti verranno concessi cinque anni come periodo iniziale di esclusività.

Ma per le attività precedentemente approvate che hanno mostrato nuove indagini cliniche, come i nuovi utenti, verranno concessi tre anni di esclusività aggiuntiva. In Europa, la presentazione delle nuove entità chimiche verrà concessa sotto forma di otto anni di concessione per l'autorizzazione all'immissione in commercio. Durante questo periodo nessuna azienda generica potrà utilizzare i dati degli sperimentatori mentre verranno concessi due anni di due anni durante i quali l'azienda generica potrà fare affidamento solo sui dati prodotti dallo sperimentatore ma non potrà commercializzare il prodotto.

Durante otto anni di esclusività, se lo sperimentatore identifica una nuova indicazione, allo sperimentatore verrà concesso un periodo di esclusività extra di 1 anno, dato che questa nuova indicazione fornisce un valore sostanziale rispetto alle terapie esistenti (Breckenridge e Jacob, 2019).

6.5. Potenziali farmaci riproposti per varie ND

Nel caso della ND, la funzione delle cellule neuronali nel cervello viene gravemente compromessa, disturbando così la qualità della vita. Come detto in precedenza, esistono vari farmaci già approvati per il trattamento di diverse ND, ma questi mirano solo al sollievo sintomatico, poiché mancano terapie modificanti la malattia a causa della mancanza di una completa comprensione del meccanismo d’azione sottostante.

Il riutilizzo di farmaci già approvati apre una strada terapeutica promettente per la gestione di tali malattie debilitanti. Nella sezione seguente, abbiamo fornito farmaci potenzialmente riproposti per la gestione di varie ND.

6.5.1. morbo di Parkinson

La malattia di Parkinson è il disturbo del movimento più comunemente osservato. Si verifica a causa della perdita di neuroni dopaminergici nella Substantia Nigra pars compacta (SNpc). La perdita di neuroni dopaminergici nella SNpc porta alla carenza di dopamina nella SNpc che è responsabile della maggior parte dei sintomi della malattia di Parkinson (Dauer e Przedborski, 2003).

La fisiopatologia del complesso PDis non è però del tutto compresa. È stato osservato che l’accumulo di corpi di Lewy rappresenta un importante marker nell’enuropatologia del Parkinson (Reddy et al., 2014). L’attuale terapia dipende da farmaci dopaminergici e non sono disponibili opzioni terapeutiche consolidate in grado di modificare la malattia per la malattia di Parkinson (Athauda e Foltynie, 2018).

Inoltre, ci sono effetti collaterali associati alle terapie disponibili, ad esempio rilascio di dopamina nella regione extrastriatale, scarsa permeabilità attraverso la barriera ematoencefalica e variazioni negli assorbimenti (Stoker e Barker, 2020).

Ciò dimostra i maggiori bisogni clinici insoddisfatti per la gestione terapeutica della malattia di Parkinson e una delle opzioni per superare tali bisogni clinici insoddisfatti è il riutilizzo di farmaci già approvati.

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