Valutazione del ruolo e dell'impatto delle interazioni farmacologiche e del riutilizzo nei disturbi neurodegenerativi Parte 1

ASTRATTO

Le malattie neurodegenerative (ND) hanno un'origine vasta e sono caratterizzate da una perdita graduale e progressiva di neuroni nella regione del cervello.

Il cervello è un organo magico che non solo controlla il nostro pensiero, la coscienza e le azioni, ma ha anche una memoria straordinaria. Le principali funzioni del cervello derivano dall'attività dei neuroni, che sono le unità di base del cervello. Ogni neurone ha molte sinapsi e corpi cellulari, che formano una rete complessa nel cervello. Questi neuroni sono strettamente correlati alla memoria perché la nostra memoria è il processo di archiviazione, elaborazione e recupero delle informazioni nelle reti neurali.

I neuroni sono principalmente divisi in tre parti: corpo cellulare, dendriti e assone. I dendriti sono i rami dei neuroni che ricevono segnali da altri neuroni e gli assoni sono i bastoncini conduttivi dei neuroni che trasmettono informazioni ad altri neuroni. I neuroni nelle regioni del cervello si combinano in circuiti neurali specializzati che elaborano e memorizzano vari tipi di informazioni.

Nel cervello, l'attività dei neuroni produce segnali elettrici che possono essere misurati e registrati in quello che chiamiamo elettroencefalogramma (EEG). L'EEG può mostrare come i neuroni in diverse aree generano segnali coordinati dalle loro risposte. Questi segnali sono legati a varie attività neurali, tra cui percezione, pensiero e memoria.

Nel cervello, aree diverse hanno funzioni e caratteristiche diverse. Ad esempio, l’ippocampo è un’importante regione del cervello associata alla memoria a lungo termine. Nell'ippocampo, i neuroni possono formare nuovi circuiti neurali per archiviare e recuperare nuove informazioni. Altre regioni, come i lobi frontali e occipitali, sono associate a compiti come la memoria di lavoro e la navigazione spaziale.

La memoria è una delle funzioni più affascinanti del cervello. La forza della memoria dipende dall'attività dei neuroni nelle aree del cervello. L’attività di questi neuroni può essere migliorata in gran parte attraverso l’esercizio. Ad esempio, l’apprendimento di nuove conoscenze e abilità può favorire la formazione di nuovi circuiti neurali nel cervello, migliorando così la memoria e le capacità cognitive. Inoltre, anche fare esercizio fisico, dormire a sufficienza e seguire una dieta sana può aiutare a migliorare la memoria.

In breve, esiste una relazione inseparabile tra i neuroni nelle regioni del cervello e la memoria. I neuroni sono le unità di base del cervello e diversi neuroni formano diversi circuiti neurali per ottenere varie funzioni complesse. Pertanto, dovremmo prenderci cura del nostro cervello, esercitarlo e promuoverne la funzione attraverso vari metodi appropriati per migliorare la memoria e le capacità cognitive. Usiamo insieme il nostro cervello energeticamente! Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese che ha molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deserticola deriva dai molteplici principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello in vari modi.

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La ND può essere classificata in base ai sintomi clinici presenti (ad esempio declino cognitivo, disturbi dei movimenti ipercinetici e ipocinetici) o in base alla proteina patologica depositata (ad esempio amiloide, tau, alfa-sinucleina, TDP-43).

La malattia di Alzheimer preceduta dal Parkinson è la forma più diffusa di ND in tutto il mondo. Molteplici fattori come l’invecchiamento, le mutazioni genetiche, i fattori ambientali, il microbiota intestinale, le complicanze microvascolari della barriera ematoencefalica, ecc. possono aumentare la predisposizione alla ND. La mutazione genetica contribuisce in modo determinante ad aumentare la suscettibilità alle ND, il concetto di una malattia-un gene è obsoleto e ora si ritiene che più geni siano coinvolti nella causa di una particolare malattia.

Inoltre, il coinvolgimento di molteplici meccanismi patologici come lo stress ossidativo, la neuroinfiammazione, la disfunzione mitocondriale, ecc. contribuisce alla complessità e li rende difficili da trattare con i tradizionali ligandi mono-bersagliati.

Sotto questo aspetto, l’approccio farmacologico polifarmacologico che prende di mira più percorsi patologici contemporaneamente fornisce il modo migliore per trattare malattie del sistema nervoso centrale così complesse.

In questa recensione, abbiamo fornito una panoramica delle ND e della loro origine patologica, insieme ad una breve descrizione di vari geni associati a molteplici malattie come l'Alzheimer, il Parkinson, la sclerosi multipla (SM), la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), la malattia di Huntington e un dettaglio completo sulla Viene fornito un approccio polifarmacologico (MTDL e combinazioni a dose fissa) insieme ai loro vantaggi rispetto al tradizionale farmaco a bersaglio singolo. Questa revisione fornisce inoltre approfondimenti sulle attuali strategie di riprogrammazione insieme alle relative considerazioni normative.

1. Introduzione

I neuroni sono uno dei tipi di cellule più speciali presenti nel corpo umano. Il loro ruolo fisiologico, così come la loro struttura cellulare costituita da assoni e dendriti, è davvero unico rispetto ad altre cellule del corpo umano.

Sono presenti in tutto il corpo, ma la maggior parte si uniscono per formare una complessa rete di milioni di sinapsi e corpi cellulari nel cervello. Il cervello umano, sebbene sia di piccole dimensioni e con un peso compreso tra 1300 e 1400 g, consuma molta energia e ossigeno rispetto ad altri sistemi di organi (Gallagher et al., 1998; Heymsfield et al., 1985).

Il nostro cervello rappresenta quasi il 20% del consumo energetico a riposo (Gallagher et al., 1998). La maggior parte di questa energia viene spesa dai neuroni per mantenere la funzione delle sinapsi come il rilascio di neurotrasmettitori, il riciclo delle vescicole, la ricaptazione dei neurotrasmettitori e il mantenimento e il ripristino dei potenziali di membrana (Wattset al., 2018).

Inoltre, i neuroni sani non immagazzinano glucosio sotto forma di glicogeno e quindi dipendono interamente dal flusso sanguigno cerebrale per il fabbisogno di glucosio (Rai et al., 2018). A causa del fabbisogno energetico così elevato, anche una lieve disfunzione mitocondriale aumenta drasticamente lo stress ossidativo e li rende suscettibili ai danni.

Sebbene alcune regioni del cervello siano più suscettibili alla degenerazione neuronale rispetto ad altre, la ragione di ciò non è ancora chiara. Inoltre, a causa della mancanza di capacità rigenerativa, il danno è permanente.

L’inquinamento ambientale è uno dei principali fattori di rischio nello sviluppo delle ND (Calderon-Garciduenas et al., 2016). Considerando l’attuale stile di vita moderno e il crescente inquinamento ambientale, i casi di ND non potranno che aumentare a breve. Attualmente, la malattia di Alzheimer (AD) è la ND più comune, seguita dalla malattia di Parkinson (PD).

Anche se tali malattie sono presenti da molti decenni, la loro esatta farmacoterapia non è ancora disponibile.

Di conseguenza, nello scenario attuale, le nuove innovazioni nel campo della polifarmacologia sembrano un raggio di speranza nella lotta contro tale ND multi-meccanicistica. Oltre alla polifarmacologia, anche il riutilizzo dei farmaci è un’area emergente nella gestione di vari tipi di ND.

2. Tipi di ND

In generale, la ND può essere classificata in base ai sintomi clinici osservati o alla proteina patologica presente (Kovacs, 2017; Dugger e Dickson, 2017).

2.1. Classificazione basata sui sintomi clinici

La/le regioni focali in cui si verifica il danno neuronale determinano i sintomi clinici associati alla malattia.

2.1.1. Malattie cognitive

Le malattie che causano un declino cognitivo significativo sono classificate in questo gruppo. Esempio: AD e demenza frontotemporale (FTD). Il declino cognitivo osservato nell'AD è dovuto a lesioni/morte neuronale in sedi neuroanatomiche specifiche come l'ippocampo, il complesso entorinale e le regioni corticali associate, mentre nella FTD la degenerazione neuronale è osservata principalmente nei lobi frontali e temporali.

I progressi nei sistemi di neuroimaging e lo sviluppo di tecniche di segmentazione automatizzata hanno fatto luce sui dettagli globali e dei sottocampi dell'ippocampo. Una meta-analisi di studi MRI mostra che in media si osserva una riduzione bilaterale del volume dell'ippocampo del 23-24% nei pazienti con AD rispetto ai normali controlli di invecchiamento (Shi et al., 2009; deFlores et al., 2015).

Uno studio condotto nel 2015 indica che un sistema metrico che combina il volume dell'ippocampo (HV) e l'atrofia dell'ippocampo può fornire una migliore comprensione della progressione della malattia dal deterioramento cognitivo lieve (MCI) all'AD (McRae-McKee et al., 2019).

2.1.2. Disturbo del movimento ipocinetico

Tali disturbi sono caratterizzati da sintomi quali difficoltà di movimento, bradicinesia e rigidità. L’esempio più classico è il PD. La perdita di neuroni dopaminergici nella Substantia Nigra crea una carenza di dopamina nella via nigrostriatale che porta ai sintomi motori ipocinetici osservati. I sintomi clinici associati alla malattia di Parkinson possono essere osservati in qualsiasi momento, ogni volta che la degenerazione neuronale nella Substantia Nigra raggiunge il 30-70% della sua popolazione totale (Cheng et al., 2010).

2.1.3. Disturbo del movimento ipercinetico

I disturbi ipercinetici sono esemplificati da movimenti non volitivi che si verificano spontaneamente o si sovrappongono a movimenti volontari. Esempio: malattia di Huntington (HD). Questo è un modo tradizionale e semplicistico di classificazione, nello scenario attuale la ND può comprendere tutti e tre i tipi di caratteristiche cliniche.

2.2. Classificazione basata sulle proteine ​​patologiche presenti

Quasi tutte le ND sono caratterizzate da un'aggregazione anomala di proteine. Questi aggregati proteici insolubili si depositano in varie sedi anatomiche e sono considerati una delle tante ragioni che portano alla morte neuronale. Beta amiloide, Tau, TDP-43, alfa-sinucleina e Huntingtina sono le principali proteine ​​patologiche coinvolte.

2.2.1. Classificazione basata sull'amiloide

Le condizioni neurodegenerative appartenenti a questa categoria sono caratterizzate principalmente dalla deposizione della proteina amiloide. Secondo la teoria dell'ipotesi amiloide, A è la principale deposizione proteica patologica nelle placche senili presenti nell'AD (Dugger e Dickson, 2017). A è generato dalla scissione impropria di una proteina transmembrana chiamata "proteina precursore dell'amiloide" (APP).

L'APP ha diverse funzioni fisiologiche nel corpo umano, alcune delle quali includono lo sviluppo neuronale, l'omeostasi e il trasporto intraneuronale di lipidi come il colesterolo (Muller e Zheng, 2012). L'elaborazione dell'APP avviene attraverso 2 percorsi (Kojro e Fahrenholz, 2005; Chen et al., 2017).2.2.1.1. Via non amiloidogenica.

In questo percorso, la proteina precursore dell'amiloide viene scissa dalla -secretasi seguita dalla -secretasi per produrre il peptide3 (p3) e le APP. Questo è un percorso protettivo poiché le APP-alfa rilasciate hanno attività neuroprotettiva e neurotrofica. Questo percorso preclude la formazione di beta amiloide.

2.2.1.2. Via amiloidogenica. In questo caso, l'APP viene inizialmente scissa dalla -secretasi seguita dalla -secretasi che porta alla produzione di frammenti A 42 e A 40. A 40 è facilmente solubile e quindi resiste all'aggregazione mentre il frammento A 42 è altamente insolubile e tende ad aggregarsi in oligomeri. Tali oligomeri, quando accumulati nelle sinapsi, ostacolano la neurotrasmissione e successivamente causano la neurodegenerazione.

L'elaborazione A (1–42) della proteina APP nell'AD può essere attribuita a mutazioni genetiche in APP, PSEN1, PSEN2 e APOE. I dettagli riguardanti le mutazioni genetiche saranno discussi più avanti nella recensione.

2.2.2. Classificazione basata sul Tau

La Tau è una proteina stabilizzante i microtubuli presente negli assoni dei neuroni. Aggregati anormali di proteina tau sono indicati in varie malattie come l'AD, la demenza fronto-temporale e il Parkinson (Pirscoveanu et al., 2017).

In precedenza, nell'AD, l'aggregazione della proteina tau era considerata secondaria rispetto alla deposizione di A. Tuttavia, la letteratura recente relativa all'AD mostra che la patologia Tau assomiglia più alla degenerazione neuronale associata a regioni come l'ippocampo e la corteccia entorinale rispetto alle placche A.

In breve, si può concludere che l’antica prospettiva che indicava la A come l’unica proteina patologica dell’AD non è più valida e sia A che Tau sono responsabili della complessa fisiopatologia dell’AD (Musiek e Holtzman, 2015).

All'interno di una cellula, Tau svolge importanti funzioni fisiologiche come il mantenimento della struttura dei microtubuli e la regolazione del trasporto assonale. Per svolgere tali funzioni è importante una fosforilazione ottimale della tau.

Tuttavia, in vari ND si osserva iperfosforilazione della tau. Nell'AD si ritiene che la deposizione di A esacerba la fosforilazione di tau e i suoi processi patologici a valle. Tale iperfosforilazione indebolisce l'interazione microtubuli-tau e porta ad aggregati proteici citotossici intraneuronali sotto forma di grovigli neurofibrillari (NFT).

2.2.3. Alfa-sinucleina

-La sinucleina è il principale costituente del corpo di Lewy (Stefanis,2012). I ND classificati in questa tipologia mostrano la caratteristica deposizione di aggregati proteici sotto forma di corpi di Lewy. La -sinucleina è considerata la patologia proteica primaria nella malattia di Parkinson, ma anche il suo ruolo nella formazione della placca senile nell'AD è ben documentato.

L'analisi microscopica del cervello associata alla malattia di Parkinson e all'atrofia multisistemica (MSA) mostra inclusioni di corpi di Lewy rispettivamente nel neurone e negli oligodendrociti (Dickson, 2012). Tali corpi di Lewy sono neurotossici e contribuiscono alla neurodegenerazione associata alla malattia di Parkinson attraverso molteplici meccanismi come lo stress ossidativo e la risposta proteica non ripiegata (UPR).

La regolazione del glucosio, la modulazione della calmodulina e la regolazione del traffico vescicolare sono alcuni dei ruoli principali svolti dall'α-sinucleina (Emamzadeh, 2016). La mutazione genetica (duplicazione, triplicazione e mutazione puntiforme) nel gene SNCA determina la formazione di -sinucleina mal ripiegata e PD patologica.

2.2.4. TDP-43

La SLA è la principale malattia associata a inclusioni neuronali patologiche della proteina TDP-43. TARDBP è il gene che codifica per TDP-43. Si ritiene che una mutazione missenso nel gene TARDBP sia responsabile dell'accumulo patologico citoplasmatico di TDP-43.

In condizioni normali, TDP-43 è localizzato nel nucleo e si lega a ss-DNA, ss-RNA e proteine ​​e si ritiene che regoli la plasticità neuronale (Prasad et al.,2019). Si ritiene inoltre che TDP-43 abbia un ruolo patologico importante nella demenza lobare frontotemporale.

2.2.5. Sequenze ripetute di trinucleotidi (Huntingtin/Atassina)

In tali malattie si verifica un'espansione anormale di un gene con atrinucleotide. L'espansione trinucleotidica più comune è CAG. L'espansione anomala del CAG è osservata nella MH, nell'atrofia muscolare bulbare e nell'atassia spino-cerebellare.

Questa ripetizione provoca la trascrizione di proteine ​​aberranti lunghe con tratti di poliglutammina. Tali proteine ​​perdono la loro normale funzione cellulare e formano invece aggregati proteici citotossici che alla fine portano alla neurodegenerazione (Paulson, 2018). Una panoramica del sistema di classificazione è mostrata in Fig. 1.

3. Origine patologica multifattoriale

3.1. Invecchiamento

L’invecchiamento è il principale fattore di rischio associato alla ND. Si ritiene che l'interazione tra invecchiamento, predisposizione genetica e fattori ambientali determini il tipo di neurodegenerazione che può verificarsi (Wyss--Coray, 2016). Le forme più comuni di ND sporadica, come il Parkinson e l'Alzheimer, hanno un esordio tardivo e di solito iniziano a mostrare i sintomi intorno ai 65 anni di età.

Si ritiene che l'invecchiamento contribuisca alla neurodegenerazione attraverso vari meccanismi come l'instabilità genetica, il meccanismo di riparazione del DNA compromesso, la neuroinfiammazione cronica di basso grado, l'aumento dello stress del reticolo endoplasmatico, la rottura microvascolare, la diminuzione degli enzimi antiossidanti e la diminuzione dell'autofagia.

L'instabilità genetica (GI) si riferisce alle mutazioni, all'errato accoppiamento delle basi e alle rotture dei filamenti osservati nel DNA. Tali eventi vengono normalmente riparati dalle vie di riparazione del DNA. Tuttavia, negli individui anziani, tale danno può diventare permanente a causa di meccanismi di riparazione del DNA compromessi. Ciò porta a una cascata di eventi che determinano un aumento dello stress ossidativo, disfunzione mitocondriale e senescenza cellulare che cumulativamente porta alla neurodegenerazione. (Hou et al., 2019). Studi autoptici su cervelli anziani senza precedenti complicazioni neurologiche mostrano anche la presenza di aggregati proteici come amiloide, corpi di Lewy e TDP-43.

Tuttavia, tali proteine ​​sono presenti in una concentrazione che non è patologica (Wyss-Coray, 2016; Hou et al., 2019). Tali aggregati proteici mal ripiegati vengono eliminati mediante un processo chiamato autofagia. L'autofagia può essere definita come un processo in cui proteine ​​mal ripiegate e altri detriti cellulari sono soggetti a degradazione lisosomiale attraverso la formazione di un autofagosoma.

La compromissione della micro-autofagia con l'età può comportare l'accumulo di tali proteine ​​mal ripiegate che a loro volta possono promuovere neuroinfiammazione cronica di basso grado e successiva neurodegenerazione (Metaxakis et al., 2018; Walker, 2018). Tale compromissione nei processi legati all'autofagia può essere attribuita all'iperattivazione della via mTOR e all'instabilità della proteina LAMP2A presente sulla membrana lisosomiale. Inoltre, l’aumento del carico proteico aggregato nel cervello invecchiato porta all’attivazione della risposta proteica non ripiegata (UPR).

In normali condizioni omeostatiche, l'UPR tende ad aumentare la sopravvivenza cellulare attivando il processo di autofagia, diminuendo la traduzione proteica e sovraregolando gli chaperoni associati al reticolo endoplasmatico. Tuttavia, l'attivazione prolungata dell'UPR negli individui anziani può causare l'attivazione di eventi pro-apoptotici che portano alla morte cellulare e alla neurodegenerazione (Cirone, 2020).

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