Deposizione glomerulare di C4d e progressione della malattia renale nella nefropatia da IgA

Per maggiori information:ali.ma@wecistanche.com

Deposizione glomerulare C4d e malattia renale Progressione nella nefropatia da IgA: una revisione sistematica e Meta-analisi

Yuanyuan Jiang, J et al

Sfondo:

La deposizione glomerulare di C4d è un biomarcatore ampiamente utilizzato per l'attivazione della lectina nel sistema del complemento ed è riportato da associare areneprogressione in immunoglobulina A nefropatia (IgAN). L'obiettivo di questo studio doveva valutare se C4d glomerulare la deposizione, come nuovo biomarcatore, migliora la previsione direneprognosi nelle IgAN.

Progettazione dello studio:

Revisione sistematica e metaanalisi

Ambientazione e popolazione:

Pazienti con biopsia comprovata IgAN primario senza limiti di età. Criteri di selezione per gli studi: trasversali o studi di coorte che riportano la prevalenza di deposizione glomerulare di C4d o valutazione della sua associazione con la progressione delle IgAN.

Preannunciatore:

Deposizione glomerulare C4d.

Risultato:

Evento di progressione composito di un calo del >30% della filtrazione glomerulare stimata tasso o fase finalerenemalattia.

Risultati:

12 studi condotti su 1 251 pazienti sono stati incluso. La prevalenza della deposizione glomerulare di C4d è stata del 34% (IC 95%, 27%-41%), con grande eterogeneità (I 2 = 86%; P< 0.001).="" patients="" with="" c4d="" deposition="" had="" lower="" estimated="" glomerular="" filtration="" rates="" (mean="" difference="" [md],="" −11.48;="" 95%="" ci,="" −18.27="" to="" −4.70;="" p="">< 0.001)="" as="" well="" as="" higher="" urinary="" protein-creatinine="" ratios="" (md,="" 0.87;="" 95%="" ci,="" 0.53-1.21;="" p="">< 0.001)="" or="" 24-hour="" urinary="" protein="" excretion="" (md,="" 0.99;="" 95%="" ci,="" 0.50-1.47;="" p="">< 0.001)="" and="" higher="" risk="" for="" hypertension="" (relative="" risk="" [rr],="" 1.45;="" 95%="" ci,="" 1.06-1.99;="" p="0.02)" than="" patients="" without="" c4d="" deposition.="" glomerular="" c4d="" deposition="" was="" associated="" with="" a="" high="" oxford="" classification="" score,="" including="" m1,="" e1,="" s1,="" and="" t1/2="" lesions="" (all="" p="" ≤="" 0.006).="" patients="" with="" c4d="" deposition="" had="" higher="" rates="" of="" use="" of="" renin-angiotensin="" system="" blockers="" and="" immunosuppressants.="" glomerular="" c4d="" was="" found="" to="" be="" a="" risk="" factor="" for="" the="" composite="">reneevento (RR, 3.17; 95% CI, 2.29-4.40; P< 0.001;="" adjusted="" hr,="" 2.05;="" 95%="" ci,="" 1.53-2.76;="" p="">< 0.001)="" and="" end-stage="">renemalattia(RR, 4,37; IC 95%, 3.15-6.07; P< 0.001)="" without="" evidence="" of="">

Limitazioni:

La definizione di C4d positivo non era uniforme e non tutti gli studi hanno fornito dati sureneRisultati.

Conclusioni:

La deposizione glomerulare C4d è associato a una prognosi avversa e può essere un utile biomarcatore della previsione della malattia in IgAN.

Clicca per i benefici dell'estratto di Cistanche e i prodotti per le malattie renali

La nefropatia da immunoglobuline A (IgA) (IgAN) è la più malattia glomerulare primaria comune in tutto il mondo e presenta una deposizione dominante di IgA1 e C3 nel mesangium.1,2 La manifestazione clinica e la prognosi di Le IgAN variano, che vanno da lieve ematuria e proteinuria Arenefallimento.2 Circa il 20-40% dei casi passare alla fase finalemalattia renale(ESKD) entro 10 a 20 anni.3,4 Pertanto, studiando gli indicatori per la malattia progressione e identificazione precoce di ESKD ad alto rischio gli individui sono di grande importanza.

Studi recenti suggeriscono che la cascata del complemento è coinvolto nella patogenesi e nella progressione delle IgAN.5,6 Diversi studi hanno dimostrato che l'attivazione della via della lectina è associato a gravi presentazioni cliniche e patologiche e a una scarsa sopravvivenza renale a lungo termine in entrambi bambini e adulti.7-16 C4d è il prodotto di scissione di C4, che si lega covalentemente alla superficie cellulare attraverso il tioestere legami,17,18 e un comune marcatore a valle del lectina e percorsi classici. Perché il percorso classico non è coinvolta nella patogenesi delle IgAN, si ritiene che la deposizione di C4d sia associata all'attivazione della lectina andana. Si ipotizza che la deposizione di C4d potrebbe essere un indicatore per prevedere la gravità delle IgAN e un rischio fattore perreneRisultati. Tuttavia, la prevalenza di i depositi glomerulari C4d sono stati incoerenti in diversi studi o popolazioni. La maggior parte degli studi ha un piccolo campione dimensioni o eventi endpoint, che limitano la potenza dello studio.

Pertanto, in questa revisione sistematica e meta-analisi, abbiamo mirato a studiare la prevalenza di glomerulari Depositi C4d in IgAN, così come il valore predittivo di C4d perrenerisultati in diverse popolazioni etniche, fasi direnemalattia, o livelli di proteinuria.

METODI

Strategia di ricerca

Abbiamo cercato articoli nei database PubMed ed EMBASE indicizzati prima del 29 marzo 2020, senza lingua Restrizioni. Abbiamo unito le parole del soggetto e libero parole per ottenere tutti gli articoli correlati, ad esempio, 'IGA nefropatia» e «componente complementare 4d» (a la strategia di ricerca dettagliata è fornita nella tabella S1). Tutti i documenti sono stati importati in Endnote X9 per essere rimossi documenti duplicati. Due autori (Y.J. e J.Z.) hanno letto il titolo dell'articolo, abstract e testo completo in sequenza in base a criteri di inclusione ed esclusione e filtra gli articoli che ha soddisfatto i criteri di inclusione. I criteri di inclusione e l'analisi sono stati specificati in anticipo e documentati in un protocollo. Il numero di registrazione dello studio è CRD42020185862 (registrato su PROSPERO).

Criteri di inclusione ed esclusione

Abbiamo incluso studi trasversali o di coorte che riportavano il prevalenza della deposizione glomerulare di C4d e valutata la sua associazione con la progressione delle IgAN. Sono stati esclusi gli studi che ha misurato solo C4d nelle urine o nel siero. L'esclusione i criteri includevano anche ricerche non originali, case report, studi di IgAN secondario e mancanza di confronto tra i gruppi.

Valutazione della qualità dello studio ed estrazione dei dati

La scala di valutazione della qualità Newcastle-Ottawa è stata utilizzata per valutare la qualità degli studi di coorte e l'Agenzia per La checklist per la ricerca e la qualità dell'assistenza sanitaria (AHRQ) è stata applicato per studi trasversali. I risultati dell'AHRQ lista di controllo e scala Newcastle-Ottawa per studi pertinenti sono mostrati rispettivamente nelle tabelle S2 e S3. Il seguente sono stati estratti i dati: autore, anno, paese, tipo di studio, definizione di positività al C4d, età basale, sesso, numero di pazienti con ipertensione ed ematuria microscopica, proteinuria, livello sierico di creatinina, glomerulare stimato velocità di filtrazione (eGFR), classificazione di Oxford, uso di inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina o angiotensina farmaci bloccanti del recettore, immunosoppressione, e tempo di follow-up in anni. L'esito primario è stato un composito di un calo del >30% dell'eGFR rispetto al basale o l'insorgenza di ESKD durante il periodo di follow-up. Per le variabili dicotomiche, sono stati raccolti il numero di eventi e la dimensione totale del campione. Per le variabili continue, media e deviazione standard o mediana e quartile erano raccolto. L'ipertensione nei bambini è stata definita come più rispetto al valore del 95° percentile del gruppo della stessa età, sesso, e altezza e negli adulti era definito come pressione sanguigna ≥ 140/90 mm Hg al momento delrenebiopsia. Significare eGFR e albuminuria media al momento delrenebiopsia sono stati utilizzati per l'analisi dei sottogruppi.

Per garantire l'accuratezza, la ricerca e la selezione della letteratura, estrazione dei dati e valutazione della qualità di tutti gli idonei la letteratura è stata condotta indipendentemente da 2 autori (Y.J. e J.Z.). Un terzo revisore (J.L.) ha risolto eventuali discrepanze riguardanti l'ammissibilità o la qualità di uno studio.

Analisi statistica

Il rischio relativo (RR) e il corrispondente IC del 95% erano utilizzato per misurare l'effetto delle variabili dicotomiche. In diversi studi, variabili continue con un non-normale distribuzione sono stati riassunti come mediana e inferiore quartile-quartile superiore. In questi casi, abbiamo usato il metodo proposto da Hozo et al19 per stimare la deviazione media e standard. La differenza media ponderata (MD) è stata utilizzato per confrontare le differenze di gruppo. Abbiamo applicato un modello di effetti casuali per sintetizzare i dati degli studi primari. La valutazione dell'eterogeneità è stata effettuata utilizzando il test χ2 e Io 2 test. I valori limite per basso, moderato e alto l'eterogeneità era rispettivamente del 25%, 50% e 75%. L'analisi dei sottogruppi è stata condotta anche per esplorare potenziali fonti di eterogeneità. La distorsione della pubblicazione è stata valutata da ispezionare un appezzamento di imbuto. Tutti i test statistici erano bilaterali, e P< 0.05="" was="" considered="" significant.="" statistical="" analyses="" were="" performed="" with="" revman="" software="" (version="" 5.3;="" cochrane="">

RISULTATI

Caratteristiche degli studi inclusi Un totale di 12 studi8-14,16,20-23 con 1 251 pazienti sono stati incluso. I motivi dell'esclusione sono elencati nella Fig 1. Tutte 12 gli studi nella presente analisi hanno fornito dati clinici e patologici; tuttavia, le presentazioni dei dati differivano. Le caratteristiche degli studi inclusi sono riassunte in Tabelle 1 e 2. Gli studi hanno coinvolto 7 coorti e 5 studi trasversali. Nove studi9-14,16,21,22 hanno descritto la definizione di deposizione glomerulare C4d, ma la definizione era incoerente: "C4d positivo" è stato definito come C4d deposizione in >25% dei glomeruli non asclerotici in 3 studi,12,14,21 >50% in 4 studi,10,11,16,22 >75% in 1 studio,13 o superiore a qualsiasi 1 di glomeruli non asclerotici in un altro studio.9 Quattro studi10,11,21,23 (n = 484) reclutati pazienti provenienti da popolazioni asiatiche, tra cui giapponesi e Pazienti coreani e 8 studi8,9,12-14,16,20,22 (n = 767) reclutati principalmente da europei e sudamericani Popolazioni. Cinque dei 7 studi di coorte12,13,16,21,22 (n = 817) con un follow-up medio di 5,7 anni fornito 199 compositireneeventi e 126 eventi ESKD; questi 5 sono stati utilizzati studi per analizzare il valore predittivo di C4d deposizione areneavvenimenti.

Prevalenza della deposizione di C4d in pazienti con IgAN

Un totale di 12 studi con 1.251 partecipanti hanno riportato il prevalenza della deposizione glomerulare di C4d nelle IgAN. Grembiule la prevalenza dei depositi C4d è stata del 34% (IC 95%, 27%-41%; Fig 2), con elevata eterogeneità (I 2 = 86%; P< 0.001).="" subgroup="" analysis="" was="" performed="" based="" on="" age,="" race,="" and="" the="" definition="" of="" c4d="" positivity="" and="" showed="" no="" heterogeneity="" (all="" p="">0.05). La prevalenza negli studi che definiscono C4d positività come deposizione di C4d in >25%,12,14,21 >50%, 10,11,16,22 >75%,13 o qualsiasi9 dei glomeruli non asclerotici era 33% (IC 95%, 16%-49%), 40% (IC 95%, 24%-56%), 33% (IC 95%, 17%-49%) e 20% (IC 95%, 14%-26%), rispettivamente (Fig S1). Sebbene la prevalenza di C4d la deposizione ha mostrato una tendenza più elevata nella popolazione asiatica (46%; IC 95%, 21%-71%) rispetto alle popolazioni non asiatiche (30%; IC 95%, 23%-36%), la significatività non era raggiunto (P = 0,22; Fig 2).

Associazione tra C4d e Clinicopatologica Caratteristiche

Associazioni tra deposizione di C4d e clinica le caratteristiche sono illustrate in Fig 3A. Rispetto a pazienti senza deposizione glomerulare C4d, quelli con tale deposizione (8 studi su 1 051 pazienti) aveva eGFR più bassi (MD, -11,48; IC 95%, -18,27 a -4,70; P< 0.001),="" with="" heterogeneity="" (i="" 2="80%;" p="">< 0.001).9,10,12-14,16,21,23="" glomerular="" c4d-positive="" patients="" also="" exhibited="" higher="" urinary="" proteincreatinine="" ratios="" (md,="" 0.87;="" 95%="" ci,="" 0.53-1.21;="" p="">< 0.001)="" or="" 24-hour="" urinary="" protein="" excretion="" (md,="" 0.99;="" 95%="" ci,="" 0.50-1.47;="" p="">< 0.001)9,10,12-14,16,21,23="" than="" glomerular="" c4d-negative="" patients.="" eight="" studies8,9,12-14,16,21,23="" reported="" that="" c4d-positive="" patients="" had="" a="" high="" risk="" for="" hypertension="" (rr,="" 1.45;="" 95%="" ci,="" 1.06-1.99;="" p="0.02)." there="" was="" no="" significant="" difference="" between="" c4d-positive="" and="" -negative="" groups="" in="" regard="" to="" hematuria9,10,12,14,20,23="" (rr,="" 0.83;="" 95%="" ci,="" 0.63-1.09;="" p="0.18)." nine="" studies8-10,12-14,16,21,23="" with="" 1,094="" patients="" found="" associations="" between="" c4d="" deposition="" and="" pathologic="" lesions="" based="" on="" the="" oxford="" classification="" (fig="" 3b).="" patients="" with="" c4d="" deposition="" more="" frequently="" showed="" m1="" (rr,="" 1.50;="" 95%="" ci,="" 1.12-="" 1.99;="" p="0.006)," e1="" (rr,="" 1.65;="" 95%="" ci,="" 1.23-2.22;="" p="">< 0.001),="" s1="" (rr,="" 1.50;="" 95%="" ci,="" 1.12-1.99;="" p="0.006)," and="" t1/t2="" (rr,="" 2.53;="" 95%="" ci,="" 1.81-3.53;="" p=""><0.001) lesions="" than="" those="" without="" c4d="" deposition.="" patients="" with="" c4d="" deposition="" had="" higher="" rates="" of="" use="" of="" renin-angiotensin="" system="" blockers="" (rr,="" 1.13;="" 95%="" ci,="" 1.00-1.28;="" p="0.05)" and="" immunosuppressants="" (rr,="" 1.83;="" 95%="" ci,="" 1.13="" -2.97;="" p="0.01)" than="" those="" without="" c4d="">

Deposizione di C4d associata a malattia Progressione

Cinque studi14,15,18,21,22 su 817 pazienti descritti 199 compositoreneeventi e 126 eventi ESKD. In pool analisi (5 studi con 817 partecipanti), pazienti con la deposizione glomerulare di C4d ha mostrato un alto rischio di eventi renali compositi (RR, 3,17; IC 95%, 2,29-4,40; P< 0.001;="" i="" 2="32%;" p="0.21)" or="" eskd="" (rr,="" 4.37;="" 95%="" ci,="" 3.15-6.07;="" p="">< 0.001;="" i="" 2="0%;" p="0.80)," with="" no="" heterogeneity="" (fig="" 4).="" after="" adjusting="" for="" potential="" confounders="" (studies9,12,16,21,22="" with="" 974="" patients),="" glomerular="" c4d="" deposition="" was="" an="" independent="" risk="" factor="" for="" igan="" progression="" (hazard="" ratio="" [hr],="" 2.05;="" 95%="" ci,="" 1.53-2.76;="" p="">< 0.001;="" i="" 2="0%;" p="0.42;" fig="" 4).="" we="" further="" conducted="" sensitivity="" analysis="" using="" a="" hard="" end="" point="" of="" 50%="" egfr="" decline="" or="" eskd.="" we="" found="" that="" c4d="" was="" still="" an="" independent="" risk="" factor="" for="" igan="" (rr,="" 4.06;="" 95%="" ci,="" 3.06-5.41;="" p="">< 0.001;="" i="" 2="0%;" p="">

Abbiamo anche eseguito analisi di sottogruppi in base alla fase di cronicamalattia renaleo proteinuria, con risultati simili per i depositi glomerulari di C4d in tutto il cronicorene malattiaFasi. È importante sottolineare che la deposizione glomerulare di C4d è stato un fattore di rischio indipendente per la progressione renale in la fase iniziale di IgAN con un eGFR medio ≥ 90 ml/min/ 1,73 m2 (HR, 2,52; IC 95%, 1,12-5,70; P = 0,03; Fig S2).

DISCUSSIONE

La deposizione glomerulare di C4d è un biomarcatore ampiamente utilizzato per l'attivazione della via della lectina del complemento nelle IgAN. In questa meta-analisi di studi su 1.251 pazienti e 199reneeventi, abbiamo valutato l'associazione di deposizione glomerulare di C4d e gravità della malattia IgAN. I risultati supportano che la deposizione glomerulare di C4d è fortemente associato ad alta proteinuria, ipertensione, e diminuzione della GFR. Pazienti con deposizione di C4d esibito più graverenelesioni su biopsia, comprese le lesioni M1, E1, S1 e T1/2, secondo il

Punteggio di classificazione di Oxford. Nell'analisi multivariata aggregata, il C4d glomerulare era un forte fattore di rischio indipendente per lo sviluppo direnefallimento, anche nei pazienti con una fase iniziale di IgAN. Questi risultati suggeriscono che la deposizione glomerulare di C4d può servire come stabile biomarcatore direneprogressione.

L'attivazione del complemento ha un ruolo nello sviluppo e progressione delle IgAN. IgA1 può attivare sia la lectina e percorsi alternativi in vitro e componenti del percorso sono presenti in depositi mesangiali, tra cui properdin e fattore H nella via alternativa e legame con il mannano lectina, serina proteasi associate alla lectina che legano il mannano 1 e 2 e C4d nella via della lectina. Studi recenti suggeriscono che i fattori di complemento e i loro frammenti in siero, urina, oreneil tessuto può servire come biomarcatori di IgAN; tuttavia, la maggior parte non è stata ancora convalidata.

In questa meta-analisi che include 8 studi su non asiatici popolazioni e 4 studi di popolazioni asiatiche, noi ha scoperto che circa un terzo dei pazienti aveva deposizione glomerulare C4d. Inoltre, l'analisi aggregata ha dimostrato che la C4d glomerulare era costantemente associata a una prognosi avversa nelle IgAN. È interessante notare che il la percentuale di depositi di C4d nelle popolazioni asiatiche è stata superiore a quello delle popolazioni non asiatiche, suggerendo che più pazienti nella popolazione asiatica sperimentano attivazione del complemento della via lectina. Questo è coerente con il riscontro di un aumento delle proporzioni di infiammatori lesioni (ipercellularità endocapillare e/o presenza di mezzelune) e maggiore rischio di progressione dell'ESKD in Asia popolazioni con IgAN rispetto alle popolazioni non asiatiche con IgAN.24

Tuttavia, le definizioni di positività C4d in diversi gli studi erano incoerenti. Negli studi di coorte asiatici, il la definizione di positività a C4d è stata riportata come deposizione di C4d > 50%10,11 o >25% dei glomeruli non asclerotici.21 In coorti non asiatiche, la definizione riportata come deposizione di C4d era >75%,12,13 >50%,16,22 o >25% dei non asclerotici glomeruli.14 Quindi, se la differenza nella deposizione di C4d tra popolazioni asiatiche e non asiatiche fosse la risultato di una razza diversa o la definizione necessita ulteriormente investigazione. Inoltre, i depositi C4d erano più comuni in casi gravi di IgAN tra cui proteinuria più pesante o diminuzione dei GFR; pertanto, il bias di selezione del paziente può anche avere ha influenzato la prevalenza riportata.14

Nel trapiantorenecampioni di biopsia, colorazione di C4d è un marcatore di lunga durata che identifica i siti in cui gli anticorpi si sono legati all'endotelio dell'innesto e attivati complemento. Inoltre, è un potenziale strumento diagnostico per la glomerulonefrite C3 o la microangiopatia trombotica.25,26 Nel presente studio con più di 1.000 pazienti, abbiamo confermato che la colorazione glomerulare C4d può anche essere usato come biomarcatore stabile per la progressione della malattia nelle IgAN.

Tuttavia, prima che venga utilizzato nella pratica clinica, un numero dei problemi devono essere risolti. In primo luogo, non esiste ancora un'uniforme definizione di positività glomerulare C4d. Abbiamo osservato che la definizione di positività alla colorazione C4d variava tra studi, compresa la deposizione di C4d nel >25%, >50%, >75%, o qualsiasi glomeruli non asclerotico. In secondo luogo, diverso metodi di colorazione glomerulare C4d sono stati utilizzati in diversi Studi. In terzo luogo, la maggior parte degli studi erano retrospettivi e sono ancora necessari studi prospettici di coorte per informare il uso clinico di questo biomarcatore. L'origine della deposizione di C4d in IgAN non è chiaro; si ipotizza che C4d sia il risultato di attivazione della via delle lectine perché C1q è sempre negativo in IgAN. Tuttavia, le IgG possono essere trovate nell'area mesangiale del glomerulo in IgAN usando l'immunofluorescenza o molto superiore nell'analisi spettrometrica. La causa della deposizione di C4d richiede ulteriori indagini in studi futuri.

Il nostro studio fornisce prove complete di deposizione glomerulare di C4d come biomarcatore potenzialmente utile in IgAN. Questo studio beneficia di un volume di dati provenienti da le diverse popolazioni e la rigorosa metodologia utilizzata.

Tuttavia, il nostro studio ha diverse limitazioni. Il principale limitazione dello studio è che si basava principalmente su piccoli studi con dimensioni del campione limitate ed eventi endpoint, senza un metodo o una definizione simile di colorazione C4d. In secondo luogo, la maggior parte degli studi ha coinvolto popolazioni non asiatiche. Erano ancora necessari ulteriori dati dalle popolazioni asiatiche perché questa malattia è più comune nei pazienti asiatici. Infine, abbiamo valutato solo il ruolo di C4d glomerulare depositi senza analisi della deposizione di C4d in altri siti. Uno studio recente ha dimostrato che C4d glomerulare e arteriolare C4d sono entrambi associati arenema che il quest'ultimo ha un'associazione più forte con la malattia renale progressiva rispetto alla prima.27 Inoltre non abbiamo potuto valutare se i depositi di C4d potessero prevedere la risposta del paziente a terapia immunosoppressiva. Pertanto, ulteriori studi sono necessario per studiare i depositi di C4d nelle arteriole e le associazioni con progressione nelle IgAN.

In conclusione, il nostro studio fornisce una forte evidenza che i depositi glomerulari di C4d sono associati a caratteristiche cliniche e patologiche avverse e sono indipendenti fattore di rischio perreneguasto in IgAN. Questi risultati suggeriscono che il C4d glomerulare può essere un biomarcatore potenzialmente utile per prevedere la prognosi nelle IgAN. Gli studi futuri dovrebbero valutare se l'aggiunta di deposizione di C4d migliora il potere predittivo dell'International IgAN Prediction Strumento.

MATERIALE SUPPLEMENTARE

File supplementare (PDF)

Figura S1: Analisi di sottogruppo della prevalenza della deposizione di C4d in IgAN (l'analisi dei sottogruppi è stata eseguita per età e C4d positivo definizione).

Figura S2: Analisi di sottogruppo di depositi C4d sulreneeventi di progressione in base allo stadio di CKD o proteinuria.

Tabella S1: Strategia di ricerca. Tabella S2: L'elenco di controllo AHRQ.

Tabella S3: Il NOS.

Da: 'Glomerular C4d Deposition eMalattia renaleProgressione nella nefropatia IgA: una revisione sistematica e meta-analisi ' di Yuanyuan Jiang, J et al

--ReneMed Vol 3 | Iss 6 | Novembre/Dicembre 2021

REFERENZE

1. Cattran DC, Feehally J, Cook HT, et al. KDIGO linee guida di pratica clinica per glomerulonefrite.ReneSuppl. 2012;2(2): 139-274.
2. Wyatt RJ, Julian BA. Nefropatia da IgA. N Engl J Med. 2013;368(25):2402-2414.
3. Le W, Liang S, Hu Y, et al. Sopravvivenza renale a lungo termine e fattori di rischio correlati nei pazienti con nefropatia da IgA: risultati di una coorte di 1155 casi in una popolazione adulta cinese. Trapianto di quadrante di nefrol. 2012;27(4):1479-1485.
4. Tam FWK, Pusey CD. Testare i corticosteroidi nella nefropatia da IgA: una sfida continua. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(1):158-160.
5. Maillard N, Wyatt RJ, Julian BA, et al. Attuale comprensione del ruolo del complemento nella nefropatia da IgA. J Am Soc Nephrol. 2015;26(7):1503-1512.
6. Daha MR, van Kooten C. Ruolo del complemento nella nefropatia da IgA. J Nephrol. 2016;29(1):1-4.
7. Espinosa M, Ortega R, Gomez-Carrasco JM, et al. Deposizione di Mesangial C4d: un nuovo fattore prognostico nella nefropatia da IgA. Trapianto di quadrante di nefrol. 2009;24(3):886-891.
8. Wągrowska-Danilewicz M, Danilewicz M. L'utilità dell'immunocolorazione glomerulare C4d nelle biopsie renali in pazienti con nefropatia da immunoglobulina A. Uno studio clinicopatologico. Pol J Pathol. 2017;68(2):148-152.
9. Segarra A, Romero K, Agraz I, et al. Depositi di Mesangial C4d nella nefropatia IgA precoce. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(2): 258-264.
10. Sato Y, Sasaki S, Okamoto T, et al. Deposizione di C4d mesangial alla diagnosi nella nefropatia da immunoglobulina A infantile. Pediatr Int. 2019;61(11):1133-1139.
11. Maeng Y-I, Kim M-K, Park J-B, et al. Deposizioni di C4d glomerulari e tubolari nella nefropatia da IgA: relazioni con l'istopatologia e con l'albuminuria. Int J Clin Exp Pathol. 2013;6(5): 904-910.
12. Espinosa M, Ortega R, Sanchez M, et al. Associazione della deposizione di C4d con esiti clinici nella nefropatia da IgA. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9(5):897-904.
13. Sahin OZ, Yavas H, Taslı F, et al. Valore prognostico della colorazione glomerulare C4d in pazienti con nefrite IgA. Int J Clin Exp Pathol. 2014;7(6):3299-3304.
14. Heybeli C, Unlu M, Yildiz S, Çavdar C, Sarioglu S, Camsari T. Nefropatia IgA: associazione di C4d con reperti clinici e istopatologici e possibile ruolo delle IgM. Insufficienza renale. 2015;37(9):1464-1469.
15. Rath A, Tewari R, Mendonca S, Badwal S, Nijhawan VS. Classificazione di Oxford della nefropatia IgA e della deposizione di C4d; correlazione e sue implicazioni. J Nefropharmacol. 2016;5(2): 75-79.
16. Fabiano RCG, de Almeida Araujo S, Bambirra EA, Oliveira EA, Simoes ESAC, Pinheiro SVB. La deposizione di C4d mesangiale può predire la progressione dimalattia renalein pazienti pediatrici con nefropatia da IgA. Pediatr Nephrol. 2017;32(7):1211-1220.
17. Depositi di Coppo R. C4d nella nefropatia da IgA: da dove viene l'attivazione del complemento? Pediatr Nephrol. 2017;32(7):1097-1101.
18. Chandra P. C4d nelle malattie glomerulari native. Sono J Nephrol. 2019;49(1):81-92.
19. Hozo SP, Djulbegovic B, Hozo I. Stima della media e della varianza dalla mediana, dall'intervallo e dalle dimensioni di un campione. BMC Med Res Methodol. 2005;5:13.
20. Roos A, Rastaldi MP, Calvaresi N, et al. L'attivazione glomerulare della via lectina del complemento nella nefropatia da IgA è associata a una malattia renale più grave. J Am Soc Nephrol. 2006;17(6):1724-1734.
21. Nam KH, Joo YS, LeeC, et al. Valore predittivo della deposizione mesangiale di C3 e C4d nella nefropatia da IgA. Clin Immunolo. 2020;211: 108331.
22. Faria B, Henriques C, Matos AC, Daha MR, Pestana M, Seelen M. L'immunocolorazione combinata C4d e CD3 predice la progressione delle immunoglobuline (Ig)A nefropatia. Clin Exp Immunol. 2015;179(2):354-361.
23. Baek HS, Hoon Han M, Jin Kim Y, Hyun Cho M. Rilevanza clinica della deposizione di C4d nella nefropatia pediatrica da immunoglobulina A. Fetale Pediatr Pathol. 2018;37(5):326-336.
24. Lv J, Shi S, Xu D, et al. Valutazione della classificazione di Oxford della nefropatia da IgA: una revisione sistematica e una meta-analisi. Am JRene2013;62(5):891-899.
25. Chua JS, Baelde HJ, Zandbergen M, et al. Il fattore di complemento C4d è un denominatore comune nella microangiopatia trombotica. J Am Soc Nephrol. 2015;26(9):2239-2247.
26. Cook HT. C4d colorazione nella diagnosi di glomerulopatia C3. J Am Soc Nephrol. 2015;26(11):2609-2611.
27. Faria B, Can~ ao P, Cai Q, et al. Arteriolar C4d nella nefropatia IgA: uno studio di coorte. Am JReneDis. 2020;76(5):669-678.