L'interazione tra tubulo renale e podociti e le modificazioni funzionali dei podociti nelle malattie tubulari renali

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introduzione

Il tubulo renale è una parte importante del rene che determina l'equilibrio idroelettrolitico e acido-base del corpo, riassorbe i nutrienti e concentra o diluisce l'urina. Ilmalattia tubulare renalepossono causare ipercalciuria, squilibrio acido-base, ipokaliemia, ipomagnesiemia, rachitismo, calcoli renali, ecc. Se queste malattie non vengono diagnosticate e trattate in tempo, possono ostacolare la maturazione e lo sviluppo del bambino e causare calcoli renali ricorrenti a lungo termine o squilibri elettrolitici, esacerbazione della compromissione renale. Le malattie tubulari renali nei bambini sono tipicamente genetiche, tra cui la sindrome di Gitelman, la malattia di Dent e la cistinosi (CTNS).

Podocitisono importanti cellule intrinseche del glomerulo che ricevono vari stimoli patologici. Architettonicamente, il glomerulo o corpuscolo renale è costituito dal ciuffo glomerulare e dalla capsula di Bowman. L'unità di base del ciuffo glomerulare è un singolo capillare. La membrana basale glomerulare (GBM) fornisce l'impalcatura strutturale primaria per il ciuffo glomerulare. Le cellule mesangiali endoteliali e simili a muscoli lisci che forniscono supporto capillare si trovano all'interno del GBM, mentrepodocitisono attaccati alla parte esterna del GBM[1].Podociticostituiscono la barriera molecolare e di carica della membrana di filtrazione glomerulare, resistendo alla forza per unità di area nei glomeruli. I processi del piede dei podociti si elaborano in una rete di interdigitazione altamente ramificata con i processi del piede dei vicinipodociti. Il diaframma a fessura fa da ponte tra le fessure di filtrazione oppostepodocitaprocessi del piede [2], stabilendo così la barriera finale alla perdita di proteine ​​urinarie [3]. Il podocita regola e mantiene l'omeostasi, sebbene uno stress eccessivo possa portare a disadattamento, accompagnato da complessi cambiamenti biologici, tra cui perdita di integrità e metabolismo anormale (i risultati sono l'annullamento dei processi del piede riflesso dalla semplificazione della struttura dei processi del piede e la perdita della normale interdigitazione pattern e proteinuria[4] Gli ultimi sviluppi nell'interazione tra rtubulo analeepodocitie le modifiche funzionali dipodocitiinmalattie tubulari renalisono riassunti di seguito.

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Alterazioni dei podociti nella malattia di Dent

La malattia dell'ammaccatura è una rara malattia renale recessiva legata all'X che si trova quasi esclusivamente nei maschi, manifestata comemalattia tubulare renale, ipercalciuria etubulare renaleproteinuria. La malattia dell'ammaccatura è caratterizzata da proteinuria a basso peso molecolare (LMW), ipercalciuria, calcoli renali, manifestazioni variabili di disfunzione tubulare prossimale e insufficienza renale progressiva, che alla fine porta a malattia renale cronica in età adulta [5,6]. La malattia dell'ammaccatura può variare nella presentazione clinica con proteinuria da sola o in combinazione con nefrocalcinosi o nefrolitiasi, con o senza malattia renale cronica[7]. La malattia dell'ammaccatura può iniziare nella prima infanzia, di solito prima dei dieci anni [8,9]. Occasionalmente vengono diagnosticati casi asintomatici in età adulta, mentre il 30-80 percento dei pazienti di età compresa tra i 30 e i 50 anni progredirà verso una malattia renale allo stadio terminale [10-12]. In circa il 65 percento dei pazienti, le mutazioni del gene del canale 5 del cloruro voltaggio-dipendente (CLCN5) sono responsabili della malattia di Dent di tipo 1[13,14], mentre nel 10-15 percento dei pazienti, le mutazioni della sindrome oculocerebrorenale del gene di Lowe (OCRL) causano la malattia di Dent tipo 2 [15]. Il restante 25% dei pazienti ha un fenotipo di malattia Dent, ma non sono state descritte mutazioni genetiche specifiche [9, 16].

Negli ultimi anni è stato preso in considerazione il coinvolgimento glomerulare nella malattia di Dent. Dalla scoperta dell'espressione di CLCN5 e OCRL nel compartimento glomerulare, è emersa una nuova teoria secondo la quale la perdita di funzione di queste due proteine ​​porta al danno cellulare glomerulare primario [17,18]. Il danno glomerulare rappresentava la proteinuria del range nefrosico osservata in oltre il 30% dei pazienti con malattia di Dent [19]. CLCN5 codifica per il canale elettrogeno del cloro Cl-/H più l'antiporter ClC-5 che è espresso principalmente nelle cellule tubulari prossimali, ma è anche espresso nelle cellule epiteliali dell'arto ascendente dell'ansa di Henle e nelle cellule alfa intercalate del dotto collettore [20]. Secondo quanto riferito, le cellule tubulari prossimali esprimono CLCN5 nella membrana plasmatica del bordo del pennello, dove è necessario per il riassorbimento della proteina LMW [20]. Vi sono prove crescenti della manipolazione delle proteine ​​glomerulari da parte dipodociti[21-23]. La proteina CIC-5 codificata con CLCN5 svolge un ruolo nell'assorbimento delle proteine ​​LMW attraverso l'endocitosi del tubulo prossimale mediata dal recettore. È stato anche dimostrato che i podociti umani sono in grado di interiorizzare l'albumina principalmente attraverso un meccanismo mediato da cubilina senza ambizioni. Inoltre, l'ambiente in eccesso di albumina ha indotto un aumento dell'espressione di CLCN5 in queste cellule [21]. La sovraespressione di CLCN5 trovata nelle biopsie di pazienti con proteinuria suggerisce che questa condizione può svolgere un ruolo nella sua espressione epodocitipuò svolgere un ruolo chiave nel trattamento dell'albumina in esso[17]. Simile alle cellule tubulari prossimali, il meccanismo dell'endocitosi gioca un ruolo nei podociti e nel mantenimento della barriera di filtrazione glomerulare [24]. L'importanza dell'endocitosi nell'omeostasi dei podociti è confermata [21,25, 26].

Gianesello et al. dimostrato che umanopodocitisono stati in grado di interiorizzare l'albumina in condizioni normali, suggerendo che queste cellule sono impegnate nell'assorbimento delle proteine ​​[21]. Al prossimaletubulare renalelivello, CC-5(codificato da CLCN5) e Megalin (codificato da LRP2) fanno parte di un complesso molecolare coinvolto nell'endocitosi e nella ricaptazione delle proteine ​​LMW e dell'albumina. Piwon et al. ha mostrato che l'interruzione del gene CLCN5 del topo provoca proteinuria riducendo fortemente l'endocitosi tubulare prossimale apicale. Sono interessate sia l'endocitosi mediata dal recettore che quella in fase fluida [27]. Inoltredisfunzione tubulare renale, le mutazioni CLCN5 possono anche causare disfunzione dei podociti, portando a manifestazioni istologiche di glomerulosclerosi focale segmentale [28-30]. Rispetto al gruppo di controllo, CLCN5 knockdown umanopodocitiha un ridotto tasso di proliferazione, un aumento del tasso di migrazione cellulare come valutato dallo scratch test e un difetto nell'endocitosi della transferrina [28]. È stato riferito che l'aumento del tasso di migrazione cellulare è anormale ed è un segno di danno ai podociti [31-34]. La glomerulosclerosi era un reperto comune nelle biopsie renali di pazienti con malattia di Dent di tipo 1[35]. Bignon et al. [6] hanno fornito alcune prove che la glomerulosclerosi focale segmentale o la glomerulosclerosi globale focale osservata nella malattia di Dent potrebbe essere il risultato di una lesione podocitaria primaria indipendente dalla lesione tubulare.

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Le mutazioni nel gene OCRL causano sia la malattia di Dent di tipo 2 che la sindrome di Lowe [36], suggerendo una correlazione genotipo-fenotipo [37]. La condizione dei pazienti con malattia di Dent di tipo 2 è lieve e l'insufficienza renale è più lieve rispetto ai pazienti con sindrome di Lowe [12]. I calcoli renali nei pazienti con malattia di Dent di tipo 2 sono notevolmente inferiori rispetto ai pazienti con malattia di Dent di tipo 1[38]. Il gene OCRL è espresso in tutte le cellule umane ad eccezione delle cellule di origine ematopoietica, è ampiamente espresso nel rene, compreso il glomerulo e la maggior parte dei segmenti tubulari [39,40]. Recentemente è stato riportato che il gene OCRL è più ampiamente espresso nei glomeruli umani rispetto a CLCN5, il primo inpodociti, cellule mesangiali e cellule endoteliali, quest'ultimo inpodocitie cellule epiteliali parietali (PEC)[18]. Mentre l'OCRL è espresso inpodociti, cellule mesangiali e cellule endoteliali, CLCN5 è espresso inpodocitie PEC [18]. L'OCRL è espresso principalmente nella rete trans-Golgi, nei primi endosomi e nei lisosomi (in cellule HeLa, rene di ratto normale NRK e cellule COS-7, fibroblasti, embrioni di pesce zebra) [41-43]. È stato suggerito che l'OCRL sia coinvolto nella regolazione del traffico endocitico, della dinamica del citoscheletro di actina e del mantenimento del diaframma a fessura. Le mutazioni del gene OCRL potrebbero interrompere questi meccanismi, inducendo così un danno glomerulare[18]. Dato che le mutazioni in CLCN5 e OCRL producono difetti renali molto simili nei pazienti umani [44], ci si potrebbe aspettare che CLC-5 e OCRL cooperino in un processo cellulare simile o condiviso. OCRL si trova in varie posizioni nella sequenza che codifica per la via dell'endocitosi e si ritiene che svolga un ruolo accoppiando la membrana endocitotica con la defosforilazione dell'inositolo 5-fosfatasi [41,45]. Preston et al.[18] hanno mostrato che l'OCRL è espresso nei podociti in vivo ed è in grado di interagire con CD2AP, un'importante proteina la cui funzione è quella di mantenere il diaframma a fessura tra i processi adiacenti del piede dei podociti. I loro risultati sollevano la possibilità che un OCRL difettoso possa causare direttamente la glomerulopatia. Le funzioni di OCRL e del trasportatore di scambio ionico protone-cloruro 5 sono concentrate su un meccanismo condiviso e il loro danno ha un effetto significativo sull'endocitosi del tubulo prossimale [46]. Nei pazienti con malattia di Dent è stato scoperto l'annullamento del processo del piede podocitario, il che ha suggerito che la glomerulosclerosi in questi pazienti potrebbe essere il risultato di una combinazione di danno podocitario primario e una reazione secondaria a lesioni tubulo-interstiziali (il danno tubulo-interstiziale era comunemente presente e associato alla proporzione di lesioni a livello globale glomeruli sclerotici)35].

Le alterazioni dei podociti nella sindrome di Gitelman, nota anche come ipokaliemia-ipomagnesiemia familiare, sono una perdita di sale autosomica recessivamalattia tubulare renalecaratterizzato da ipomagnesemia, ipercalciuria e iperaldosteronismo, causa di ipokaliemia e alcalosi metabolica [47]. La sindrome di Gitelman è tipicamente causata da mutazioni nel gene SLC12A3 che codifica per il cotrasportatore NaCl tiazidico sensibile o dal gene CLCNKB che codifica per il canale del cloro ClC-Kb [48]. La maggior parte dei casi è causata da mutazioni nel gene SLC12A3 e più di 140 diverse mutazioni SLC12A3 sono state identificate in pazienti con sindrome di Gitelman. Nella maggior parte dei casi, i sintomi non compaiono prima dei sei anni e la malattia viene solitamente diagnosticata durante l'adolescenza o l'età adulta.

Secondo i rapporti, la biopsia renale nei pazienti con sindrome di Gitel-man ha mostrato un tubulo prossimale allargato e un mesangio ispessito al microscopio ottico [49]. Osservazioni simili sono state fatte in biopsie renali da topi knockout SLC12A3, mostrando GBM ispessito in un'ampia gamma di segmenti, con lo spessore di questi GBM irregolari accompagnato da processi del piede podocita. La scomparsa e la formazione occasionale di pseudocisti inpodociticonfermare la potenziale associazione di difetti glomerulari con la sindrome di Gitelman [49]. Le lesioni osservate in questo caso e il modello murino suggeriscono che potrebbe esserci un legame tra la perdita della funzione di cotrasportatore di NaCl e la disfunzione dei podociti. Un'ipotesi è che l'attivazione cronica della via renina-angiotensina-aldosterone porti ad un aumento dei livelli sistemici e locali di angiotensina II (Ang IID) e renina, che a loro volta possono causare danni ai podociti.

Sollecitazione meccanica dipodocitistimola la sintesi locale di Ang II mediante vie enzimatiche non di conversione dell'angiotensina che presumibilmente coinvolgono la chimasi [50]. Ang II induce il fattore di crescita trasformante- 1(TGF- 1) nelle varie cellule renali[51,52]. TGF- è noto tra i fattori di crescita per le sue azioni potenti e diffuse. È stato dimostrato che quasi tutte le cellule del corpo producono una qualche forma di TGF- e quasi tutte le cellule esprimono recettori per il TGF- . Il TGF- svolge un ruolo importante nell'isolamento dei podociti [53-55]. Un documento ha mostrato che il TGF- 1 riduce l'espressione della nefrina nell'essere umano condizionalmente immortalatopodociti[56]. Ang II ha un effetto diretto sull'integrità della barriera di ultrafiltrazione e riduce la superficie cellulare e la matrice extracellulare dipodociti. Ang II riduce la sintesi di proteoglicani a carica negativa[57,58]. La segnalazione completa della nefrina (proteina della nefropatia)-nefrina è importante per la sopravvivenza dei podociti; quindi, l'inibizione della nefrina mediata da Ang II porta all'apoptosi dei podociti [58]. Ang II stimola l'endocitosi dell'albumina nelle cellule del tubulo prossimale tramite l'attivazione della proteina chinasi B mediata dal recettore Ang II di tipo 2. Tuttavia, un aumento del riassorbimento tubulare dell'albumina attiva il sistema tubulare renina-angiotensina-aldosterone, portando a un circolo vizioso [59]. In un altro rapporto sulla sindrome di Gitelman, la biopsia renale ha mostrato un grave distacco non apoptotico dei podociti nei glomeruli e un ispessimento delle fibre intimali delle piccole arterie [60].

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Alterazioni dei podociti nella cistinosi

La CTNS è una malattia da accumulo lisosomiale autosomicamente recessiva causata da una carenza di cistinosi (un trasportatore della cistina della membrana lisosomiale). Questo difetto provoca la cristallizzazione della cistina nei lisosomi di molti tessuti, in particolare nei reni e nella cornea. Le manifestazioni renali del CTNS comprendono la sindrome di Fanconi, una lieve proteinuria e un'insufficienza renale progressiva. Il CTNS è causato da una mutazione patogena nel gene CTMS umano che codifica per la cistinosi [61]. Il rene è inizialmente colpito da una diffusa disfunzione tubulare prossimale, che colpisce rapidamente i glomeruli e progredisce in insufficienza renale allo stadio terminale e disfunzione multiorgano. L'accumulo di cistina può comportare una divisione nucleare anormale, con una mancanza di citochinesi nel feritopodociticon conseguente comparsa di multinucleazione [62]. Ciò fornisce ulteriori prove per la diagnosi della malattia della cistina. Sharma et al. hanno scoperto che un paziente presentava un'ampia trasformazione delle cellule giganti del glomerularepodociti, accompagnata da atrofia focale ed espansione dei tubuli renali [63].

Gli studi hanno dimostrato che il gene CTNS è essenziale per la funzione del rene anteriore del pesce zebrapodocitie tubuli renali prossimali. I reni anteriori del pesce zebra knock-out per CTNS mostrano lisosomi ingranditi nella zona prossimaletubulare renalecellule, parte dipodocitiscompaiono e la stenosi della membrana a fessura [64].Podocitipuò muoversi nel glomerulo sfondare la capsula di Bowman ed essere rapidamente sostituito da una cellula stellata. Questo cambiamento nel movimento dei podociti è considerato la base della scomparsa del processo del piede e della proteinuria [65]. Il numero dipodocitinelle urine di pazienti con malattia cistina è considerevolmente maggiore che nelle urine di soggetti normali. La ridotta capacità delle cellule di aderire ai substrati può essere la causa della perdita di massa del glomerularepodociti, provocando danni in questa regione. Aumento del movimento dipodocitila mancanza di cistinosi è associata ad un aumento della fosforilazione delle protein chinasi [66]. La proteina chinasi 1 è espressa prevalentemente nei tubuli prossimali del rene, mentre la proteina chinasi 2 è espressa principalmente nei glomeruli, che protegge i glomeruli e previene la dedifferenziazione e la morte dei podociti [67].

Meccanismo di danno dei podociti nelle malattie tubulari renali Danno meccanico

Il distacco dei podociti nella sindrome di Gitelman può essere correlato all'ostruzione del nefrone e alla diminuzione dell'espressione proteica. Lo stretching meccanico e lo stress da TGF possono indurre l'apoptosi dei podociti o la separazione dal GBM [68]. Nella malattia della cistina, i cristalli di cistina si depositano nei lisosomi dei podociti, determinando la comparsa di multinucleazione, cambiamenti nel citoscheletro, maggiore motilità dei podociti, ecc.

I difetti genetici causano danni ai podociti

La mutazione del gene SLC12A3 può causare il distacco non apoptotico dei podociti. CLCN5-mutatopodocitisubiscono endocitosi e ridotta capacità proliferativa, accompagnata da una maggiore capacità di migrazione [28]. Inoltre, queste mutazioni causano cambiamenti nel citoscheletro dei podociti, danneggiano i siti di adesione dei podociti e migliorano la mobilità dell'individuopodociti, provocando distacco e morte.

Fattori pro-infiammatori e citochine

Ang I può indurre proteinuria attraverso meccanismi emodinamici e non emodinamici che coinvolgono fattori di crescita endoteliali vascolari e TGF- 1[69]. Contrariamente alle condizioni fisiologiche, la fisiopatologia del danno podocitario è generalmente correlata all'aumentata espressione di TGF-, che svolge un ruolo importante nell'isolamento dei podociti [70]. In risposta al TGF- e ad altri stimoli TGF-dipendenti, maturapodocitisubiscono dedifferenziazione, con conseguente scomparsa dei processi del piede.

Epigenetica

Una diminuzione dell'espressione di sirtuina 1(Sirtl) nei tubuli renali provoca una diminuzione dei livelli di Sirtl nei glomeruli, suggerendo che i cambiamenti molecolari nei tubuli renali inducono cambiamenti fenotipici nei glomeruli epodociti, con la scomparsa di altripodociti. Inoltre, questo rivela il ruolo del mononucleotide della nicotinamide come mediatore dell'interazione tratubulare renalecellule epodociti, come nicotinamide mononucleotide derivato datubulare renalele cellule sono assorbite dapodociti[71](Fig.1).

Fig. 1 Meccanismo di lesione dei podociti nelle malattie tubulari renali.Glomerulosclerosi segmentaria focale FSGS, sclerosi glomerulare globale focale FGGS, LMW a basso peso molecolare, gene del canale 5 CLCN5 cloruro voltaggio-dipendente, proteina associata a CD2AP CD2-, membrana basale glomerulare GBM, sistema RAAS renina-angiotensina-aldosterone, Cistinosi CTNS, malattia renale cronica CKD, fattore di crescita trasformante TGF-ß, piede podocita PF, diaframma a fessura SD, Ang II angiotensina II

Conclusioni

Studiare il danno podocitario e il suo meccanismo ereditariomalattia tubulare renale, da un punto di vista clinico, è utile spiegare il fenotipo delle lesioni glomerulari nei pazienti conmalattia tubulare renale, per guidare il trattamento clinico e la prognosi. La ricerca sul dialogo glomerulo-tubulo e sui percorsi di feedback reciproco dovrebbe essere ulteriormente studiata. Inoltre, dovrebbero essere ampliate ulteriori ricerche sui ruoli specifici e sui meccanismi molecolari coinvolti nel funzionamento del glomerulo, dei tubuli renali, ecc.

Questo articolo ha esaminato il danno ai podociti glomerulari causato dai tre ereditatimalattie tubulari renali, Sindrome di Gitel-Man, Malattia di Dent e Malattia di cistina. Tuttavia, altri rmalattie tubulari enalipuò influenzare la morfologia, la funzione e la quantità anormali dei podociti glomerulari e influenzare il fenotipo e la prognosi dei pazienti. Da questo punto di vista, esplorando attivamente le lesioni dei podociti delmalattia tubulare renalepuò avere un importante significato clinico.

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