Microrganismi intestinali e prospettive delle malattie neurologiche Parte 3

Un altro studio di Parracho et al. utilizzando l’ibridazione fluorescente in situ hanno mostrato livelli elevati di Clostridiumhystolyticum nei bambini con ASD rispetto ai bambini sani [85].

Il Clostridium histolyticum è un batterio comune che cresce nel corpo umano e si trova solitamente nella bocca, nell'intestino, ecc. Gli studi hanno dimostrato che esiste una certa correlazione tra il livello di Clostridium histolyticum e la memoria.

Nel cervello ci sono un gran numero di microrganismi che formano il cosiddetto “asse intestino-cervello” e influenzano la salute umana e le funzioni cognitive. Gli studi hanno dimostrato che il Clostridium histolyticum è strettamente correlato all'attività cerebrale. Può influenzare le reazioni biochimiche e la neuroregolazione del cervello attraverso vari percorsi e questi effetti a loro volta influenzano la funzione cognitiva umana.

Tra questi, il Clostridium histolyticum può favorire la produzione di serotonina, un neurotrasmettitore che può influenzare le emozioni e la cognizione. Inoltre, il Clostridium histolyticum può anche influenzare la funzione dei recettori dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA) nel cervello. Il GABA è uno dei neurotrasmettitori più importanti nel cervello. Può inibire l'attività dei neuroni e regolare l'eccitabilità e l'inibizione del cervello. Ciò significa che i cambiamenti nel livello di Clostridium histolyticum possono influenzare direttamente la funzione del cervello, influenzando così la nostra capacità cognitiva.

Uno studio pubblicato nel 2017 ha dimostrato che, rispetto ai soggetti con livelli normali di Clostridium histolyticum, i soggetti con livelli inferiori di Clostridium histolyticum hanno ottenuto risultati peggiori nei compiti cognitivi, soprattutto nell’attenzione e nella memoria di lavoro. Questa conclusione suggerisce che il livello di Clostridium histolyticum può essere un fattore chiave che può influenzare la funzione cognitiva umana e la capacità di memoria.

Di conseguenza, modificando la dieta, utilizzando probiotici, riducendo lo stress, ecc., le persone potrebbero essere in grado di migliorare la memoria e la funzione cognitiva regolando il livello di Clostridium histolyticum. Allo stesso tempo, dobbiamo anche prestare attenzione al fatto che qualsiasi infezione grave, farmaci e fattori esterni possono influenzare l’equilibrio della microflora intestinale, quindi mantenere buone abitudini di vita, in particolare una dieta sana e la salute mentale, è essenziale per un’efficace mantenere l’equilibrio della microecologia intestinale.

In breve, sebbene il livello di Clostridium histolyticum sia legato alla memoria, dovremmo cercare attivamente soluzioni, migliorare le nostre abitudini di vita, tenerci lontani dalle influenze negative, sfruttare appieno il nostro potenziale, mantenere una buona memoria e capacità cognitive e affrontare meglio le situazioni. varie sfide. Si vede che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentando i livelli di acetilcolina e di fattori di crescita, che sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l'apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello ottenga nutrimento ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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Si ritiene che i clostridi, noti produttori di propionato, siano induttori di autismo poiché contribuiscono ai cambiamenti neurologici nei modelli di ratto [86,87].

È stato anche visto che topi gravidi con attivazione del sistema immunitario materno indotta da batteri intestinali (nota anche come attivazione immunitaria materna) producono prole con sintomi di ASD di compromissione della socievolezza e comportamenti ripetitivi di seppellimento del marmo [85,88].

Un altro studio che ha osservato la prevalenza di quattro tipi di batteri benefici – Bifidobacterium, Lactobacillus spp., E coli ed Enterococcus – ha rivelato che i bambini con ASD avevano livelli molto più bassi di Bifidobacterium, livelli leggermente più bassi di Enterococcus e livelli molto più alti di Lactobacillus, con più Bacillus spp. e meno Klebsiella oxytoca [89].

Lo stesso studio ha rivelato che livelli più bassi di SCFA sono stati trovati nei bambini con ASD e una possibile ragione potrebbe essere la minore fermentazione saccarolitica da parte di batteri benefici. Ciò si aggiunge ulteriormente al legame tra il microbioma intestinale e l’autismo [90].

In seguito al fatto che l’abbondanza di metaboliti prodotti dai batteri ha il potenziale di influenzare direttamente i processi neurali, nei pazienti con ASD è stato riscontrato un aumento dell’escrezione urinaria di un metabolita anomalo della fenilalanina delle specie Clostridia, noto come HPHPA [74].

Attraverso l'esaurimento delle catecolamine, le specie Clostridia influenzano i sintomi dell'autismo, inclusi comportamenti stereotipati, iperattività e iperreattività, negli animali da esperimento.

Inoltre, uno studio di Kang et al. utilizzando l’analisi pirosequenziata del gene 16S rRNA di campioni di DNA fecale, sono stati rivelati livelli più bassi di Prevotella, Coprococcus e Veillonellaceae non classificati nei bambini con ASD [91].

Oltre all’intestino permeabile e all’incorporazione di determinati alimenti nella dieta di una persona, i metaboliti prodotti dai microrganismi nell’intestino possono influenzare possibili sintomi simili all’ASD negli individui.

Inoltre, è noto che l’abbondanza o la diminuzione di alcuni microrganismi nell’intestino contribuisce potenzialmente a disturbi neurologici come l’ASD, un legame che è ulteriormente rafforzato con l’aiuto di varie ipotesi.

Sclerosi multipla

La SM è una malattia neurodegenerativa infiammatoria e demielinizzante cronica che colpisce il sistema nervoso centrale e provoca lesioni caratteristiche del cervello e del midollo spinale [92-95]. Questo disturbo può portare ad affaticamento, intorpidimento, perdita di coordinazione, vertigini, perdita della vista, vertigini, dolore, disfunzione della vescica e dell'intestino e persino depressione [96]. Circa 2,1 milioni di persone sono affette da SM in tutto il mondo.

La SM porta anche ad un aumento del numero di cellule immunitarie autoreattive che prendono di mira il sistema nervoso centrale [97]. Poiché il microbiota intestinale contribuisce all’educazione del sistema immunitario e svolge un ruolo chiave in diversi disturbi autoimmuni e metabolici, è ragionevole collegare la flora commensale intestinale alla suscettibilità alla SM.

In uno studio di Vartanian et al., è stata dimostrata la colonizzazione dell'intestino umano da parte di Clostridium perfrigens di tipo B in un paziente con la sua prima recidiva di SM, e questo ha rivelato che la tossina epsilon rilasciata da questo patogeno ha portato alla microangiopatia, studi simili hanno dimostrato che ciò può ulteriormente causare BBB interruzione, che porta al danno neuronale degli andoligodendrociti [98-102].

Quando i pazienti con SM sono stati confrontati con i controlli, è stato osservato che nei loro sieri era presente una maggiore prevalenza di anticorpi contro la tossina epsilon. Allo stesso modo, Jhangi et al. hanno dimostrato un aumento della concentrazione dell'archaea Methanobrevibacter nei pazienti con SM [103].

È stata osservata anche una notevole riduzione della concentrazione di Butyricimonas, Lachnospiraceae e Faecalibacterium nei pazienti con SM rispetto ai controlli, ed è stata notata una ridotta abbondanza di Faecalibacterium nel microbioma dei pazienti con malattie infiammatorie intestinali [104,105].

I batteri Faecalibacterium prausnitzii sono organismi produttori di butirrato che portano ad un aumento della popolazione di cellule Treg; questo potrebbe collegare le alterazioni del microbiota intestinale allo sviluppo della SM.

Un altro studio ha rivelato livelli diversi di Firmicutes, Bacteroidetes e Proteobacteria nei pazienti con SM e il trattamento con vitamina D ha portato ad aumenti di Enterobacteriaceae sia nei controlli sani che nei pazienti con SM.

Inoltre, uno studio di Tremlett et al. hanno mostrato livelli aumentati di Shigella, Escherichia e Clostridium, che sono associati a infezioni e infiammazioni, e livelli ridotti di Eubacterium rectale e Corynebacterium quando sono stati esaminati 20 pazienti pediatrici con SM [106].

Baranzini et al. hanno esaminato 71 pazienti con SM e 71 controlli sani utilizzando il sequenziamento genetico dell'rRNA 16S, rivelando che i pazienti con SM avevano livelli più elevati di Akkermansia muciniphila e Acinetobactercalcoaceticus e livelli più bassi di Parabacteroides distasonis nell'intestino rispetto ai controlli sani [107,108].

Gli estratti batterici di specie dal microbiota intestinale di pazienti con SM hanno rafforzato la risposta proinfiammatoria delle cellule T in un modello in vitro [109]. In seguito, quando il ricercatore ha trapiantato batteri intestinali da un modello di encefalomielite autoimmune (un modello murino di SM indotto artificialmente), è stato osservato che il microbiota della MS peggiorava l’encefalomielite.

Diversi studi hanno dimostrato che, rispetto ai controlli sani, una diminuzione o un aumento di alcuni microrganismi intestinali può essere correlato allo sviluppo della SM. Inoltre, nei pazienti affetti da SM è stato osservato anche un livello elevato di alcuni anticorpi prodotti a seguito delle tossine rilasciate dai microrganismi.

La malattia di Alzheimer

L'AD è una malattia neurodegenerativa progressiva che comprende segni fisiopatologici quali disturbi cognitivi e l'accumulo di proteina atipica beta amiloide (A) nello spazio interstiziale dei tessuti cerebrali, con conseguente perdita di memoria [110,111].

A circa 44 milioni di persone in tutto il mondo viene diagnosticata la malattia di Alzheimer, ed è più probabile che colpisca individui di età superiore ai 65 anni. È noto che i sintomi dell'AD peggiorano nel tempo e portano a difficoltà di linguaggio, disorientamento, sbalzi d'umore, perdita di motivazione e incapacità di gestire la cura di sé.

Il microbiota intestinale contribuisce notevolmente al mantenimento della normale fisiologia e delle funzioni dell'ospite; pertanto, i cambiamenti nel microbiota intestinale possono portare a cambiamenti nella funzione cerebrale seguiti da cambiamenti nel comportamento dell’ospite [112].

L'AD rimane la causa più comune di demenza, con 36 milioni di casi segnalati nel 2010, un numero che si prevede aumenterà a 66 milioni entro il 2030 e 115 milioni entro il 2050 [113].

L'eziologia dell'AD è sfuggente e viene spiegata principalmente come un'interazione tra fattori genetici e ambientali [114]. Uno studio di Bray et al. hanno affermato che il microbiota commensale dell’intestino umano modula la funzione e il comportamento cerebrale attraverso l’asse microbiota-intestino-cervello e quindi potrebbe avere un ruolo nei meccanismi di AD [115].

Successivamente, un altro studio che ha coinvolto animali esenti da germi e animali esposti a infezioni microbiche patogene, antibiotici, probiotici e trapianto di microbiota fecale ha rivelato un ruolo del microbiota intestinale nella cognizione dell’ospite e nella patogenesi correlata all’AD [116].

L’aumento della permeabilità dell’intestino e della BBB dovuta alla disbiosi del microbiota e agli squilibri nel microbiota intestinale influenzano la patogenesi dell’AD e altri disturbi neurodegenerativi.

Inoltre, i batteri presenti nel microbiota intestinale possono secernere grandi quantità di amiloidi e LPS, che potrebbero contribuire alla modulazione delle vie di segnalazione e alla produzione di citochine proinfiammatorie, che possono portare all’AD [116].

Inoltre, diversi studi condotti di recente sui roditori suggeriscono un legame tra alterazioni del microbioma intestinale e deposizione di amiloide; tuttavia, i microrganismi associati all’AD non sono stati ancora caratterizzati negli esseri umani [117,118]. Il DNA è stato isolato da campioni fecali per confrontare la composizione del microbioma intestinale nei partecipanti con e senza diagnosi di demenza dovuta all'AD.

Questo studio ha condotto il sequenziamento del gene dell'rRNA 16S batterico sul DNA isolato e ha rivelato una diminuzione della diversità microbica e una composizione distinta negli individui di controllo corrispondenti per età e sesso del microbioma dei pazienti con AD [119].

L’invecchiamento è anche un importante fattore di rischio per l’AD e può innescare la sovrastimolazione del sistema immunitario innato e adattivo, portando all’infiammazione, che aumenta la permeabilità intestinale e la traslocazione batterica [120-123].

La composizione del microbiota intestinale cambia negli anziani, con una diminuzione di alcuni batteri considerati benefici, tra cui Bacteroidetes, Lactobacillus e Bifidobacterium [124-126]. Diversi gruppi batterici, tra cui Bifidobacterium, Lactobacillus e Faecalibacterium, possono modulare l’infiammazione a livello dell’epitelio intestinale [127-130].

Poiché la BBB è compromessa a causa dell'età, influenza non solo la clearance di A dal cervello ma anche il secretoma e la segnalazione mediata dai recettori coinvolti nella neuroinfiammazione osservata nell'AD.

Pertanto, si può affermare che l’età può alterare il microbiota intestinale e facilitare i processi infiammatori che contribuiscono agli effetti neuroinfiammatori nell’AD [131-135]. I batteri che popolano l’intestino possono espellere enormi quantità di LPS e amiloidi che possono contribuire alla patogenesi dell’AD come risultato di una maggiore permeabilità dell’epitelio del tratto gastrointestinale e della BBB con l’età.

Gli LPS sono un componente importante della membrana esterna dei batteri gram-negativi e si è visto che inducono le caratteristiche infiammatorie e patologiche osservate nell'AD quando infusi nel quarto ventricolo di modelli sperimentali di ratti [136]. Inoltre, uno studio condotto in vitro ha suggerito che Gli LPS batterici potenziano la fibrillogenesi dei peptidi A [137].

In un altro studio, è stato osservato che i topi trattati con iniezioni intraperitoneali multiple di LPS avevano livelli più elevati di A nell'ippocampo e deficit cognitivi [138]. Jaeger et al. hanno affermato che le iniezioni intraperitoneali di LPS aumentavano l’afflusso sangue-cervello e diminuivano l’efflusso cervello-sangue nei topi, portando ad un accumulo di A [139].

Allo stesso modo, in uno studio condotto su Bacteroides fragilis, l’esposizione degli LPS alle cellule cerebrali primarie umane ha rivelato che erano un induttore estremamente potente di un fattore di trascrizione proinfiammatorio che coinvolgeva un trigger che facilitava la neurodegenerazione infiammatoria nel cervello AD [140].

Inoltre, una grande quantità di amiloide funzionale può essere generata insieme agli LPS anche da molti ceppi batterici, tra cui E coli, Bacillus subtilis, Salmonella typhimurium, Salmonella enterica, Mycobacterium tuberculosis e Staphylococcus aureus, e può contribuire alla patologia dell'AD attraverso l'accumulo di proteine ​​A mal ripiegate. oligomeri e fibrille [141,142].

È stato anche ipotizzato che gli amiloidi batterici potrebbero fuoriuscire dal tratto gastrointestinale e contribuire al carico di amiloide a livello sistemico e del sistema nervoso centrale. Questi amiloidi possono indurre citochine proinfiammatorie, che passano attraverso il tratto gastrointestinale e la BBB fino al cervello, innescando l’immunoreattività e la segnalazione di diversi componenti che contribuiscono alla neurodegenerazione [143-145].

Gli LPS e gli amiloidi prodotti dai microrganismi nell'intestino innescano effetti infiammatori che possono contribuire alla patogenesi dell'AD, favorendo l'accumulo di A.

Schizofrenia

La schizofrenia è un disturbo cerebrale complesso e debilitante che provoca una combinazione di anomalie comportamentali, tra cui allucinazioni, deliri, apatia, episodi recidivanti di psicosi e pensiero estremamente disordinato [146,147]. È noto che la schizofrenia colpisce circa 21 milioni di persone in tutto il mondo e porta a morbilità sociale e fisica [148,149].

Le cause della schizofrenia includono sia fattori ambientali che genetici. I sintomi della schizofrenia iniziano solitamente tra i 16 e i 30 anni e i maschi hanno maggiori probabilità di essere colpiti dalla malattia.

Uno studio di Nemani et al. rappresentava un collegamento tra la distruzione del microbioma intestinale e la schizofrenia [150].Schwarz et al. hanno osservato che quando i pazienti con psicosi al primo episodio venivano confrontati con soggetti di confronto non psichiatrici, si riscontrava che avevano una maggiore abbondanza delle famiglie Lactobacillaceae, Halothiobacillaceae, Brucellaceae e Micrococcineae e una diminuzione dell'abbondanza della famiglia Veillonellaceae [151].

Il microbiota intestinale svolge anche un ruolo importante nella regolazione della neurotrasmissione, dell’omeostasi immunitaria e dello sviluppo del cervello, e uno squilibrio nel microbioma può portare all’attivazione immunitaria e alla disfunzione dell’asse intestino-cervello, contribuendo ulteriormente alla schizofrenia.

I cambiamenti nel microbiota intestinale possono ridurre i protettivi e aumentare le neurotossine e i mediatori infiammatori, causando danni neuronali e sinaptici, che inducono la schizofrenia. Clostridium sporogenes produce il metabolita acido indolo propionico mediante degradazione del triptofano, che è essenziale per proteggere la barriera intestinale e mantenere l’omeostasi dei monociti/macrofagi e delle cellule T [152].

L’endotossina batterica LPS può danneggiare la barriera della mucosa intestinale e attivare il sistema immunitario, causando una lieve endotossemia [153]. Inoltre, gli SCFA sono un componente importante nel mantenimento dell’immunità intestinale e dell’immunità centrale mediata dalla microglia [154,155], che aiutano a mantenere l’omeostasi immunitaria; tuttavia, la disfunzione di uno può influenzare l'altro, influenzando entrambi lo sviluppo della schizofrenia [156].

Inoltre, la schizofrenia è collegata a livelli elevati di IL-6, IL-8 e TNF- nonché a riduzioni di IL-10 antinfiammatorio [157]. Nei pazienti con schizofrenia sono stati identificati un aumento della produzione di anticorpi in risposta al Saccharomyces cerevisiae, che è noto per essere un marcatore di infiammazione intestinale, e un aumento del marcatore di traslocazione batterica sCD14.

Anche il microbioma intestinale svolge un ruolo nella regolazione della permeabilità della BBB; pertanto, la disbiosi può portare a infezioni e infiammazioni del sistema nervoso centrale, facilitando la malattia [57160]. Inoltre, l’assenza di microbi gastrointestinali porta a una riduzione dei livelli centrali di BDNF, inibendo il mantenimento della produzione del recettore N-metil-D-aspartato (NMDAR). .

Una riduzione dell'input NMDAR negli interneuroni inibitori del GABA aiuta ulteriormente l'output glutamatergico e porta a comportamenti sinaptici aberranti e deficit cognitivi. Poiché si ritiene che l’NMDAR sia associato allo sviluppo della schizofrenia e di altre malattie neurologiche, l’alterazione nella composizione del microbioma può aiutare a spiegare lo sviluppo della malattia [161].

In un altro studio che ha rilevato un legame tra microbi intestinali e schizofrenia, i ricercatori hanno trasferito campioni di microbi intestinali di soggetti schizofrenici nei biomi intestinali di un gruppo di topi sani di controllo [162].

Il trapianto di batteri intestinali di soggetti schizofrenici in topi sani di controllo ha indotto alcuni sintomi caratteristici della schizofrenia murina, inclusa l’ipofunzione glutammatergica.

I modelli murini hanno mostrato anche livelli più bassi di glutammato e più alti di glutammina e GABA nell’ippocampo del cervello. Ciò ha fornito un’ulteriore prova di un’associazione tra i cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale e la schizofrenia, specifica della malattia e correlata anche alla gravità dei sintomi. Uno squilibrio nel microbioma porta all’attivazione immunitaria e alla disfunzione neuronale, entrambe note per essere probabili cause dello sviluppo della schizofrenia. .

Inoltre, gli studi hanno dimostrato che una diminuzione dei protettivi e un aumento delle neurotossine potrebbero portare al danno neuronale e sinaptico osservato nei pazienti schizofrenici.

La malattia di Parkinson

La malattia di Parkinson (PD) è una malattia degenerativa a lungo termine del sistema nervoso centrale che colpisce principalmente i neuroni produttori di dopamina presenti in una regione specifica del cervello nota come substantia nigra. La malattia di Parkinson colpisce circa 7-10 milioni di individui in tutto il mondo ed è nota per essere 1,5 volte più diffusa negli uomini che nelle donne. L’incidenza della malattia di Parkinson aumenta con l’età, colpendo circa l’1% degli individui di età pari o superiore a 60 anni [163].

La malattia è caratterizzata da diversi sintomi, che comprendono acinesia, rigidità muscolare, tremori, bradicinesia e difficoltà nella deambulazione e nell'andatura [164]. Oltre a questi tratti motori, altri sintomi includono demenza, depressione e disfunzione sensoriale e autonomica. Oltre alla perdita dopaminergica, la malattia di Parkinson è caratterizzata anche da sinucleinopatia; cioè, deposizione di polimeri insolubili di -sinucleina nel corpo neuronale, formando inclusioni citoplasmatiche rotonde, lamellate, eosinofile chiamate corpi di Lewy [165].

Questi corpi di Lewy sono responsabili della neurodegenerazione e della morte neuronale [166,167]. Diversi studi hanno dimostrato cambiamenti nel microbiota intestinale dei pazienti con PD, che possono servire sia come biomarcatori della PD sia come possibile ripiegamento indotto dell’α-sinucleina che avvia la neurodegenerazione negli individui con PD [168].

È noto anche che i pazienti con malattia di Parkinson mostrano frequentemente segni e sintomi non motori di dismotilità gastrointestinale, che possono includere svuotamento gastrico ritardato e costipazione [169-173]. In uno studio, il microbiota intestinale di pazienti con malattia di Parkinson e volontari sani è stato analizzato utilizzando rRNA 16S ad alto rendimento. sequenziamento dei genomi batterici [174].

I pazienti con malattia di Parkinson hanno mostrato quantità ridotte di Bacteroides massiliensis, Stoquefichus massiliensis, Bacteroides copro cola, Blautia glucanase, Dorea lunga catena, Bacteroides dorei, Prevotellacopri, Coprococcus eutectic e Ruminococcus callidus, Christensenella minute, Lactobacillus mucosae, Ruminococcusbromine e Papillibacter cinnamivorans.

Questo modello della microflora intestinale può innescare un'infiammazione locale seguita dall'aggregazione di -sinucleina e dalla generazione di corpi di Lewy. Un altro studio su pazienti con malattia di Parkinson con infiammazione intestinale ha mostrato che essi presentavano un aumento dell'espressione del ligando batterico specifico dell'endotossina TLR4, nonché delle cellule T CD3+ e dell'espressione di citochine nelle biopsie del colon e una diminuzione dei batteri del colon produttori di SCFA rispetto ai pazienti con malattia di Parkinson. controlli [175].

L’associazione tra MP e Helicobacter pylori è quella studiata più estesamente e si è osservato che l’infezione da H pylori è elevata tra i pazienti con MP, causando disturbi motori ostacolando l’assorbimento del farmaco levodopa, che viene utilizzato per la gestione della MP [176,177]. Allo stesso modo, è stato osservato che anche la proliferazione batterica dell'intestino tenue, un disturbo della crescita batterica eccessiva nell'intestino tenue, è associata alla malattia di Parkinson.

In un altro studio, una riduzione significativa delle Prevotellaceae nelle feci dei pazienti con PD rispetto ai controlli ha dimostrato un’ulteriore prova che la disbiosi del microbioma intestinale è correlata alla PD [178]. Inoltre, è stata trovata una correlazione diretta tra l'abbondanza di Enterobacteriaceae e la gravità dell'instabilità posturale e della difficoltà di deambulazione.

È stato anche osservato che i pazienti con malattia di Parkinson soffrono di una maggiore permeabilità della mucosa e di un'esposizione sistemica alle endotossine dei batteri coliformi [179]. Inoltre, i batteri appartenenti ai generi Blautia, Coprococcus, Faecalibacterium e Roseburia erano significativamente ridotti nelle feci dei pazienti con malattia di Parkinson rispetto ai controlli, e quelli appartenenti al genere Ralstonia erano significativamente aumentati nella mucosa dei pazienti con malattia di Parkinson. In un altro studio su 34 pazienti con malattia di Parkinson e 34 controlli di pari età, i campioni fecali sono stati analizzati utilizzando la gascromatografia per verificare la concentrazione di SCFA, che sono uno dei principali prodotti metabolici dei batteri intestinali e della composizione del microbiota [180].

Le concentrazioni di SCFA sono risultate significativamente ridotte nei pazienti con malattia di Parkinson rispetto ai controlli. Questa riduzione può indurre alterazioni nel SNE e contribuire alla dismotilità gastrointestinale nei pazienti con malattia di Parkinson. Gli studi dimostrano che le alterazioni possono essere indotte attraverso cambiamenti nei livelli di microrganismi o dei metaboliti da essi prodotti. Queste alterazioni portano alla disbiosi intestinale osservata nei pazienti con malattia di Parkinson e all'aggregazione di -sinucleina, che genera ulteriormente corpi di Lewy.

Ansia

L'ansia è un disturbo in cui un individuo sperimenta apprensione e paura caratterizzati da sintomi fisici come palpitazioni e sudorazione. L’ansia è spesso accompagnata da tensione muscolare, irrequietezza, stanchezza e problemi di concentrazione. I sintomi dell’ansia possono essere cronici (o generalizzati) o acuti e possono portare ad attacchi di panico.

I sintomi possono anche differire in numero, intensità e frequenza, a seconda della persona [181]. È noto che la presenza di microbi dannosi influenza l’ansia e la depressione innescando un’infiammazione cronica, che si verifica quando questi microbi dannosi superano i microbi benefici nell’intestino. Quando questi dannosi abitanti dell’intestino prendono il sopravvento e causano infiammazione, possono attivare il nervo vago, portando a sintomi neuropsicologici [182].

Questi batteri possono anche produrre peptidi noti per inviare segnali di stress, che influenzano l’espressione genetica e il sistema nervoso centrale. È stato osservato che l’esposizione dei roditori ad agenti patogeni microbici durante le loro fasi di sviluppo provoca comportamenti simili all’ansia e funzioni cognitive compromesse [183-19]. 185]. Uno studio su modelli murini ha mostrato un aumento del comportamento ansioso nei test elevati più labirinto 2 giorni dopo l'esposizione a un'infezione subpatogena da Campylobacter jejuni; questo è stato notato come significativo a causa dell’assenza di una risposta immunitaria nella periferia [186].

Inoltre, uno studio di Lyte et al. che coinvolgono Citrobacter rodentium e C jejuni hanno rivelato un aumento del comportamento ansioso 8 ore dopo l’infezione, senza alcuna differenza mostrata nei livelli plasmatici di citochine o nell’infiammazione intestinale rispetto ai topi di controllo [187]. Questi studi suggeriscono che la presenza di batteri nocivi nell’intestino in seguito all’assenza di una risposta immunitaria sistemica innesca comportamenti di tipo ansioso.

Tali comportamenti sono stati notati anche in esperimenti che hanno provocato un aumento dell’infiammazione gastrointestinale [188,189]. I topi con Trichurismuris hanno mostrato infiammazione gastrointestinale e aumento del comportamento ansioso quando sono stati testati utilizzando sia test luce/buio che step-down. Il trattamento con il probiotico B longum ha contribuito a normalizzare il comportamento ansioso nei topi infetti.

È noto che il BDNF influenza processi come la sopravvivenza e la differenziazione dei neuroni, la formazione di sinapsi funzionali e la neuroplasticità durante lo sviluppo e l'età adulta [190-192]. Nei modelli di infezione che si prevede possano portare a cambiamenti nel profilo del microbiota, si è scoperto che una ridotta espressione dell’mRNA o della proteina BDNF dell’ippocampo è associata ad un aumento dei comportamenti di tipo ansioso [193].

Inoltre, la disfunzione nella segnalazione del GABA, che è un importante neurotrasmettitore inibitorio nel sistema nervoso centrale, è collegata all'ansia e alla depressione [194]. Un altro esperimento utilizzando modelli murini ha dimostrato la prevenzione di comportamenti simili all'ansia con una dieta ricca di grassi e la somministrazione di Lactobacillus helveticus per 21 giorni [195].

Quando lo stesso esperimento è stato condotto utilizzando topi carenti di IL-10-, non sono stati osservati cambiamenti nell'ansia; questi risultati hanno dimostrato il ruolo del sistema immunitario nell’asse intestino-cervello. In un altro esperimento che dimostrava che il microbiota può influenzare direttamente il comportamento, i ricercatori hanno eseguito un trapianto fecale da topi adulti BALB/c esenti da germi (un ceppo di topi ad alta ansia) a topi adulti NIH Swiss esenti da germi (un ceppo di topi a bassa ansia) e i topi BALB/c hanno ricevuto il microbiota dei topi NIH Swiss [193].

Il profilo comportamentale del donatore era visibile nei topi riceventi. Sebbene sia noto che diversi batteri intestinali alleviano lo stress, la depressione e l’ansia, diversi studi suggeriscono anche che il microbiota intestinale sia un fattore che contribuisce allo sviluppo di comportamenti simili all’ansia. Esperimenti che comportano l'esposizione ad agenti patogeni, nonché una riduzione dell'mRNA o della proteina BDNF e disfunzioni della segnalazione GABA, hanno rivelato un aumento del comportamento di tipo ansioso. Numerosi studi hanno anche rivelato possibili percorsi o ipotesi che suggeriscono probabili associazioni del microbiota intestinale con i suddetti disturbi neurologici (Tabella 2).

Prospettive attuali e prospettiva futura

Con l’aiuto di una migliore comprensione della ricerca sul microbioma e del supporto strategico di vari paesi nel corso degli anni, sono state create diverse organizzazioni e istituzioni che contribuiscono alla ricerca sul microbioma intestinale. Il Lawson Health Research Institute, il Bioaster Technology Research Institute, il Broad Institute e la Società europea di neurogastroenterologia e motilità sono alcune delle organizzazioni che contribuiscono alla ricerca. La complessità intrinseca e l’eterogeneità del microbioma umano richiedono che venga effettuato un numero maggiore di esperimenti per contrastare i limiti dei metodi empirici nell’esame dei legami di causalità o di correlazione tra disbiosi e malattie umane [197].

Fino agli ultimi decenni, le proprietà del microbioma umano e le interazioni ospite-microbiota rimanevano sconosciute a causa delle limitazioni tecnologiche. Il maggior numero di opportunità di ricerca in questo particolare campo è stato fornito dal rapido sviluppo delle tecnologie di ricerca biologica, che includono modelli animali privi di germi, tecniche di sequenziamento di nuova generazione e approcci multiomici [198]. Lo sviluppo e l’applicazione di queste tecnologie aiutano nell’analisi della struttura e della composizione del microbioma intestinale, nonché della sua funzione e della sua associazione con la salute e la malattia da diverse prospettive interdisciplinari.

Il Progetto Microbioma Umano è stato un’iniziativa di ricerca statunitense dell’NIH [199,200]. È stato lanciato nel 2007 per contribuire a migliorare la comprensione della flora microbica coinvolta sia nella salute umana che nelle malattie.

Il consorzio Metagenomics of the Human Intestinal Tract, finanziato dalla Commissione Europea, si concentra sulla ricerca sul tratto gastrointestinale umano e sulla relazione tra il tratto gastrointestinale umano e l’obesità e le malattie infiammatorie intestinali [201].

Sono progrediti anche l’industrializzazione e la commercializzazione di applicazioni rilevanti per il microbioma, e ciò ha portato alla creazione di diverse aziende biotecnologiche con considerevoli investimenti globali. Con le più recenti conoscenze del microbioma intestinale e il sequenziamento di prossima generazione, l’identificazione di biomarcatori specifici associati alla causa del microbioma i disturbi possono essere aiutati.

Questa identificazione può consentirci di utilizzare approcci terapeutici/farmaci mirati e fornire possibilità di diagnosi precoce con grande valore prognostico. I farmaci possono essere d’aiuto nel trattamento del cancro e dei disturbi metabolici, neurodegenerativi e psichiatrici. La mancanza di cure efficaci e la disponibilità limitata di farmaci in grado di offrire miglioramenti sottolineano ulteriormente la necessità di prevenire i disturbi con misure diagnostiche precoci che facciano uso di determinati biomarcatori.

Tuttavia, l’esistenza di molteplici variabili di confondimento negli esperimenti condotti in precedenza dimostra la necessità di campioni di dimensioni maggiori negli studi che coinvolgono lo screening di biomarcatori metagenomici.

Sebbene i modelli animali vengano utilizzati negli esperimenti preclinici per convalidare le funzioni di alcune specie microbiche, essi presentano anche diverse limitazioni, incluso il fatto che il genoma umano può condividere più dell'85% delle sue sequenze genomiche con il genoma del topo, ma modelli di espressione, funzioni proteiche e altri fattori non sono gli stessi.

I probiotici esercitano un effetto benefico sulla salute sia degli esseri umani che degli animali mantenendo un corretto equilibrio di microbi benefici e dannosi tra il tratto gastrointestinale e il sistema immunitario. I probiotici sono coinvolti anche nella sintesi e nel rilascio di peptidi antibatterici e di mucine gelificanti, che facilitano la lubrificazione delle superfici epiteliali e forniscono protezione da batteri e antigeni.

Queste caratteristiche esibite dai probiotici indicano il loro potenziale utilizzo come terapia nei disturbi neurologici influenzati dal microbioma intestinale. Inoltre, l’esplorazione e la valutazione dei biomarcatori possono ulteriormente dimostrare percorsi correlati che potrebbero aiutare nella comprensione dei meccanismi alla base dei disturbi. Gli studi sul microbioma intestinale stanno spostando la loro attenzione dalla correlazione alla causalità per affrontare i meccanismi attraverso i quali il microbioma influenza la salute dell’ospite.

Una migliore comprensione di questi meccanismi che utilizzano tecnologie di sequenziamento di prossima generazione tra le altre tecnologie avanzate può contribuire ulteriormente allo sviluppo di nuovi interventi diagnostici e terapeutici; la produzione futura di gamme più ampie e più benefiche di probiotici potrebbe anche portare a possibilità di miglioramento delle condizioni di salute.

Conclusione

Esiste una relazione mutualistica tra il microbiota intestinale e l’ospite che aiuta la digestione, il metabolismo dei farmaci, il metabolismo degli xenobiotici e la lotta contro gli agenti patogeni e migliora la funzione cerebrale. Sebbene il microbiota intestinale sia noto per essere benefico, uno squilibrio tra microbi dannosi e non dannosi può contribuire a diversi problemi di salute.

Uno squilibrio nei microbi intestinali, influenzato da fattori interni ed esterni, porta alla disbiosi del microbiota, portando infine allo sviluppo di numerosi disturbi neurologici, nonché aumento di peso, malattie cardiovascolari e disturbi gastrointestinali.

I modelli di parto come il cesareo e il parto normale possono influenzare la composizione dei microbi intestinali. Numerosi studi hanno dimostrato solo possibili ipotesi o collegamenti in termini di squilibrio nella composizione microbica e mancano di qualsiasi associazione diretta con lo sviluppo di disturbi neurologici; pertanto, sono necessarie ulteriori ricerche in ciascun rispettivo campo.

Ringraziamenti

Gli autori ringraziano i membri dello Swift Integrity Computational Lab (Dhaka, Bangladesh), una piattaforma virtuale per giovani ricercatori, per il loro supporto durante la preparazione di questo manoscritto.

Divulgazione di interessi finanziari e concorrenti

Gli autori non hanno alcuna affiliazione rilevante o coinvolgimento finanziario con alcuna organizzazione o entità con un interesse finanziario o in conflitto finanziario con l'argomento o i materiali discussi in questo manoscritto. Nella produzione di questo manoscritto non è stata utilizzata alcuna assistenza per la scrittura.

Accesso aperto

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Riferimenti

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