Sfruttare la metabolomica per descrivere la fisiopatologia alla base della progressione nella malattia renale diabetica

Sho Hasegawa^1,2e Reiko Inagi¹

Astratto

Scopo della revisione diabeticarenepatologia(DKD), una delle principali cause di stadio terminalerenepatologia, è il risultato di alterazioni della rete metabolica nelrene. Pertanto, la metabolomica è uno strumento efficace per comprenderne la fisiopatologia, trovare biomarcatori chiave e sviluppare una nuova strategia di trattamento. In questa recensione, riassumiamo l'applicazione della metabolomica alla ricerca DKD.

Risultati recenti Alterazioni del metabolismo energetico renale, incluso l'accumulo del ciclo dell'acido tricarbossilico e dei metaboliti del glucosio, sono state osservate nella fase iniziale della DKD e alla fine portano alla disfunzione mitocondriale nella DKD avanzata. Lo squilibrio tra fissione e fusione mitocondriale e la diafonia disregolata degli organelli potrebbero contribuire a questo processo. Inoltre, la metabolomica ha identificato diverse tossine uremiche tra cui fenil solfato e derivati ​​del triptofano come promettenti biomarcatori che mediano la progressione della DKD.

Sommario I recenti progressi della metabolomica hanno chiarito il ruolo del metabolismo energetico disregolato e delle tossine uremiche nella fisiopatologia della DKD. L'integrazione dei dati multi-omici fornirà ulteriori informazioni per identificare i fattori critici di DKD.

Parole chiaveDiabeticorenepatologia. Metabolomica. Mitocondri. Diafonia di organelli. Uremictossina. Biomarcatore

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introduzione

Diabeticorenepatologia(DKD) è una complicanza del diabete mellito e una delle principali cause di stadio terminalerenepatologia(ESKD) [1]. Poiché la fisiopatologia della DKD è complessa, multifattoriale ed eterogenea, è difficile sviluppare strategie terapeutiche efficaci. Negli ultimi anni, gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) hanno mostrato una forte protezione contro la progressione della DKD in diversi studi clinici [2-6]. Gli inibitori SGLT2 riducono il consumo di energia nei tubuli prossimali prevenendo il riassorbimento del glucosio filtrato, suggerendo un metabolismo energetico disregolato nelrenepotrebbe svolgere un ruolo diretto nella progressione di DKD.

Il metaboloma è l'insieme completo di piccole molecole che si trovano all'interno di un campione biologico e riflette il fenotipo delle attività biologiche [7]. L'analisi sistematica dei metaboliti è chiamata metabolomica. La DKD è causata da alterazioni della rete metabolica nelrene, rendendo la metabolomica uno strumento efficace per comprenderne la fisiopatologia, trovare biomarcatori chiave e sviluppare una nuova strategia di trattamento [8]. In questa recensione, riassumiamo l'applicazione della metabolomica con un focus sul ruolo del metabolismo energetico disregolato e delle tossine uremiche nella progressione della DKD.

Metabolismo energetico disregolato e disfunzione mitocondriale in DKD

I mitocondri sono i centri di produzione di energia. Substrati energetici inclusi glucosio, aminoacidi e acidi grassi entrano nel ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA) (Fig. 1). Il ciclo TCA fornisce alla catena di trasporto degli elettroni le forme ridotte di nicotinamide adenina dinucleotide (NADH) e flavina adenina dinucleotide (FADH2). La catena di trasporto degli elettroni, una serie di trasportatori di elettroni (complesso I-IV) nella membrana mitocondriale interna, trasporta gli elettroni da NADH e FADH2 all'ossigeno molecolare. Il gradiente protonico tra la matrice mitocondriale e lo spazio intermembrana generato durante questo processo viene utilizzato dall'adenosina trifosfato (ATP) sintetasi per produrre energia. Questo processo è chiamato respirazione mitocondriale o fosforilazione ossidativa (OXPHOS)

I mitocondri sono abbondanti nelle cellule tubulari prossimali direnia causa dell'elevata quantità di energia necessaria per il riassorbimento di glucosio e sodio. Poiché le alterazioni metaboliche nei tessuti renali indotte da iperglicemia e dislipidemia svolgono ruoli critici nella progressione della DKD, la metabolomica è una strategia efficiente per una comprensione completa dei mitocondri e delle dinamiche del metabolismo energetico nelrene[7].

Sharma et al. ha analizzato il metaboloma urinario di pazienti con DKD avanzato e ha scoperto che 13 metaboliti erano significativamente inferiori nei pazienti con DKD rispetto ai controlli sani [9]. La maggior parte dei 13 metaboliti era localizzata o trasportata nei mitocondri, suggerendo che la disfunzione mitocondriale fosse associata alla progressione del DKD. Infatti, l'espressione del recettore gamma-attivatore 1 (PGC1) attivato dal proliferatore del perossisoma e del citocromo c è stata ridotta nei tessuti renali dei pazienti con DKD. Inoltre, c'erano meno DNA dei mitocondri negli esosomi urinari ottenuti da pazienti con DKD rispetto a quelli ottenuti da controlli sani [9].

La disfunzione mitocondriale è una caratteristica comune nello sviluppo dicronicorenepatologia(CKD) (Fig. 1). Analisi del trascrittoma dell'uomorenecampioni di pazienti con insufficienza renale cronica hanno rivelato che l'ossidazione difettosa degli acidi grassi (FAO) ha svolto un ruolo chiave nello sviluppo della fibrosi renale [10]. Recentemente, il sequenziamento dell'RNA unicellulare di modelli fibrotici renali di topo ha chiarito che il metabolismo energetico alterato (FAO e OXPHOS) accoppiato con una scarsa differenziazione cellulare dei tubuli prossimali è un fattore critico di fibrosi renale [11]. Al contrario, la DKD incipiente è diversa dalla DKD avanzata in termini di metabolismo energetico renale (Fig. 1). Li et al. analizzato i metaboliti delle urine a 6, 8, 10, 12 e 16 settimane in db/db e topi di controllo [12]. Le concentrazioni urinarie degli intermedi del ciclo TCA come citrato e succinato erano inferiori nei topi db/db rispetto ai controlli alla fine della settimana 16.

Tuttavia, questi intermedi del ciclo TCA hanno mostrato un aumento graduale dalla settimana 6 alla settimana 12, suggerendo che il ciclo TCA era attivo nella fase iniziale di DKD. Inoltre, l'analisi del flusso metabolico con glucosio marcato con isotopi, piruvato e acido grasso (palmitato) ha rivelato che il ciclo TCA, la glicolisi e i flussi FAO nei tessuti renali erano più elevati nei topi db/db rispetto ai topi di controllo [13].

La domanda rimasta è quando e come l'aumento del flusso metabolico renale nella fase iniziale del diabete porta alla fine alla disfunzione mitocondriale osservata nella DKD avanzata. Diversi studi hanno suggerito che l'accumulo del ciclo TCA e gli intermedi della glicolisi sono tossici e provocano direttamente danni renali. Ad esempio, il succinato, un intermedio del ciclo del TCA, è un ligando del recettore accoppiato alla proteina G GPR 91 e contribuisce all'aumento della pressione sanguigna [14-16] e al danno mitocondriale indotto dalla NADPH ossidasi 4 (Nox4) [17, 18] attraverso l'attivazione dei sistemi renina-angiotensina-aldosterone. Inoltre, è stato dimostrato che il fumarato, un altro metabolita del ciclo del TCA, si accumula nei tessuti renali dei topi Akita F1 in parte a causa della downregulation indotta da Nox4-dell'espressione della fumarato idrossilasi, che stimola lo stress del reticolo endoplasmatico (ER), gene della matrice espressioni e segnalazione profibrotica nel rene [19]. Inoltre, l'accumulo dei metaboliti del glucosio sorbitolo, metilgliossale e diacilglicerolo potrebbe indurre la progressione della malattia renale. Secondo i dati di proteomica sui glomeruli di pazienti con diabete, gli enzimi correlati alla glicolisi erano più elevati negli individui con diabete prolungato ma senza malattie renali rispetto ai pazienti con DKD [20]. In particolare, l'espressione e l'attività della piruvato chinasi M2 (PKM2), che catalizza l'ultimo passaggio della glicolisi, sono state sovraregolate in questi pazienti. Negli studi sugli animali, topi knockout Pkm2-specifici per i podociti affetti da diabete hanno sviluppato gravi lesioni glomerulari. Inoltre, l'attivazione farmacologica di Pkm2 ha invertito l'aumento indotto dall'iperglicemia nei metaboliti del glucosio insieme alla prevenzione della disfunzione mitocondriale e delle lesioni glomerulari.

Pertanto, l'accumulo del ciclo del TCA e dei metaboliti del glucosio nei tessuti renali potrebbe essere un bersaglio terapeutico nella fase iniziale della DKD. Questa ipotesi è stata ulteriormente confermata dall'analisi del metaboloma dei topi ob/ob BTBR da parte del nostro gruppo in cui abbiamo scoperto che gli inibitori SGLT2 invertono l'accumulo dei metaboliti del ciclo del TCA e riducono lo stress ossidativo nei tessuti renali [21]. Questo effetto metabolico si verifica principalmente perché gli inibitori SGLT2 riducono la richiesta di energia nei tubuli prossimali riducendo il riassorbimento di glucosio e sodio.

I potenziali benefici della riduzione del flusso del ciclo del TCA durante la fase iniziale della DKD osservati negli studi sugli animali supportano l'ipotesi che la riprogrammazione metabolica da parte degli inibitori del fattore prolilidrossilasi (HIF-PH) inducibile dall'ipossia, nuovi agenti terapeutici per l'anemia renale [22], possa attenuare gli effetti dannosi del carico metabolico nei pazienti con DKD incipiente. Nell'ambiente ipossico, l'HIF si attiva e induce la riprogrammazione metabolica dal ciclo TCA alla glicolisi per ridurre il consumo di ossigeno di ciascuna cellula. Poiché gli inibitori dell'HIFPH inducono l'attivazione dell'HIF nell'ambiente normossico, la riprogrammazione metabolica potrebbe invertire l'accumulo dei metaboliti del ciclo del TCA. Nei nostri studi sugli animali, hanno rivelato l'analisi del trascrittoma e del metaboloma dei tessuti renali

che gli inibitori dell'HIF-PH contrastano le alterazioni del metabolismo renale che si verificano nelle prime fasi della DKD. L'accumulo del ciclo del TCA e dei metaboliti del glucosio è stato impedito dalla somministrazione di inibitori dell'HIF-PH. Inoltre, questo cambiamento metabolico è stato associato a un miglioramento delle anomalie patologiche renali come l'ipertrofia glomerulare e l'ispessimento della membrana basale [23]. I nostri risultati non possono essere confermati in ambito clinico perché gli inibitori dell'HIF-PH sono agenti terapeutici usati per l'anemia renale e somministrati solo in pazienti anemici con DKD in stadio avanzato. Tuttavia, il nostro studio suggerisce che la riprogrammazione metabolica verso la riduzione del ciclo del TCA e dell'accumulo di metaboliti del glucosio può servire come potenziale intervento che prende di mira il metabolismo energetico renale disregolato nelle prime fasi di DKD.

Sebbene siano necessari ulteriori studi per chiarire il meccanismo preciso di come il metabolismo energetico disregolato nella DKD incipiente porti alla disfunzione mitocondriale nella DKD avanzata, un possibile meccanismo è lo squilibrio tra la fissione mitocondriale e la fusione nello stato diabetico (Fig. 1). I mitocondri cambiano continuamente la loro morfologia mediante fissione e fusione ripetute che sono regolate da varie molecole come la proteina 1 correlata alla dinamina (Drp1), la proteina di fissione mitocondriale 1 (Fis1), la mitofusina 1 (Mfn1), la mitofusina 2 (Mfn2) e il mitocondriale OPA1 GTPase simile a dynamin (OPA1). L'aumento della fissione mitocondriale si osserva nei tubuli prossimali di DKD, in associazione con la diminuzione del potenziale di membrana, la ridotta produzione di ATP e l'apoptosi cellulare [24]. Wang et al. ha mostrato che la fissione mitocondriale è indotta dal reclutamento di Drp1 nei mitocondri nei podociti di DKD, che è in parte mediata dalla proteina chinasi 1 contenente bobina a spirale associata a Rho (ROCK1). La cancellazione di ROCK1 nei podociti ha soppresso la fissione mitocondriale e la progressione di DKD [25]. Tuttavia, la fissione mitocondriale potrebbe non solo essere un fattore aggravante, ma anche una risposta adattativa allo stress metabolico indotto dal diabete. Wang et al. ha rivelato che l'eliminazione di Drp1 nel fegato protegge i topi dall'obesità indotta dalla dieta e dal deterioramento metabolico [26]. Pertanto, la fissione mitocondriale è considerata una risposta compensatoria allo stress metabolico e si verificherebbe una disfunzione mitocondriale quando la compensazione raggiunge un limite. Esiste la possibilità che la riprogrammazione metabolica verso la riduzione del ciclo del TCA e del metabolismo del glucosio nello stato diabetico possa ridurre il carico mitocondriale e alleviare la necessità di risposte adattative inclusa la fissione mitocondriale.

È interessante notare che la proteina di fusione mitocondriale Mfn2 è profondamente coinvolta nella formazione di siti di contatto degli organelli tra ER e mitocondri [27] chiamati membrane associate ai mitocondri (MAM) (Fig. 1). Studi recenti hanno chiarito che i MAM mantengono l'omeostasi cellulare regolando il trasporto dei lipidi e la trasduzione del segnale del calcio tra ER e mitocondri [28]. Pertanto, il crosstalk degli organelli tra ER e mitocondri potrebbe avere ruoli importanti nell'omeostasi mitocondriale, incluso l'equilibrio fissione-fusione. Svelare l'interazione tra stress metabolico, omeostasi mitocondriale e diafonia degli organelli fornirebbe importanti informazioni su come il metabolismo energetico disregolato nella DKD incipiente porta alla disfunzione mitocondriale nella DKD avanzata.

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Tossina uremica come biomarcatori e patologici Fattori in DKD

L'escrezione urinaria dei prodotti di scarto viene gradualmente ridotta durante la progressione dell'insufficienza renale cronica. I prodotti di scarto che hanno effetti negativi sul corpo umano sono chiamati tossine uremiche. Poiché la maggior parte delle tossine uremiche sono metaboliti prodotti dal contenuto alimentare dal microbiota intestinale [29], la metabolomica è una strategia efficace per comprendere i cambiamenti nei livelli di tossine uremiche nel corso di malattie renali incluso DKD. Niewczasetal ha analizzato i profili metabolomici plasmatici di pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale cronica. Alcuni metaboliti plasmatici tra cui p-cresolo solfato (un derivato dell'amminoacido), pseudouridina (un derivato nucleotidico) e mio-inositolo (un derivato dei carboidrati) sono stati identificati come soluti uremici associati alla progressione a ESKD dopo aggiustamento delle funzioni renali e controllo della glicemia [30]. Inoltre, hanno analizzato i profili metabolomici sierici di pazienti con diabete di tipo 1 e CKD. I livelli sierici di 7 metaboliti, inclusi triptofano e derivati ​​della tirosina, erano associati al declino della funzione renale e al tempo all'ESKD, indipendentemente dalle covariate cliniche rilevanti [31]. Sebbene sia difficile giudicare se l'aumento delle tossine uremiche sia la causa o il risultato, uno studio recente suggerisce che il fenil solfato, uno dei derivati ​​della tirosina, è un marker predittivo e media anche la progressione della DKD [32]. I livelli di fenil solfato hanno mostrato una correlazione significativa con un 2-anno di progressione dell'albuminuria nei pazienti diabetici con microalbuminuria. Inoltre, l'inibizione della tirosina fenolo-liasi, un enzima batterico responsabile della produzione di fenolo dalla tirosina, ha ridotto i livelli di albumina urinaria negli studi sugli animali, suggerendo che il microbiota intestinale potrebbe essere un bersaglio terapeutico.

I derivati ​​del triptofano sono considerati un altro promettente bersaglio terapeutico contro la progressione della DKD. Il livello sierico di chinurenina prodotta dal triptofano era associato a proteinuria conclamata in DKD [33]. Poiché la funzione renale diminuisce nei pazienti con diabete di tipo 2, sono stati osservati un aumento dei livelli sierici di chinurenina e una diminuzione dei livelli sierici di triptofano [34]. Korstanje et al. ha mostrato che l'espressione glomerulare della chinurenina 3-mono-ossigenasi (KMO) era ridotta nei pazienti con diabete [35]. KMO è l'enzima che catalizza l'idrossilazione della chinurenina. Pertanto, la perdita di KMO porta ad un aumento della chinurenina e dell'acido chinurenico. Poiché i topi knockout KMO hanno mostrato una cancellazione del processo del piede e proteinuria, la via della chinurenina potrebbe avere un ruolo importante nella progressione della malattia renale dei pazienti con diabete.

In futuro, sarà importante l'analisi della rete utilizzando i dati multi-omici dei pazienti. Saito et al. identificato l'omologo del doppio minuto 2 del topo (MDM2) come un fattore chiave nella patofisiologia del DKD integrando i loro dati sul metaboloma urinario con il database di interazione proteina-proteina umana pubblicamente disponibile [36]. Infatti, l'espressione del gene MDM2 era significativamente ridotta nei tessuti renali dei pazienti con DKD rispetto ai controlli. Inoltre, i topi knockout Mdm2- specifici dei podociti e dei tubuli hanno mostrato rispettivamente una grave disfunzione glomerulare e tubulare. Pertanto, l'integrazione delle informazioni omiche potrebbe essere una buona strategia per identificare i fattori critici delle malattie renali. Idealmente, dovrebbero essere raccolti dati multi-omici dalla stessa coorte di pazienti per una comprensione completa della fisiopatologia della DKD.

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Conclusioni

I recenti progressi nella metabolomica hanno chiarito il ruolo del metabolismo energetico disregolato e delle tossine uremiche nella fisiopatologia della DKD. Da notare, lo stato metabolico energetico del rene è diverso tra DKD allo stadio iniziale e avanzato.

È necessario svelare l'interazione tra stress metabolico, omeostasi mitocondriale e diafonia degli organelli nel rene per un'ulteriore comprensione della dinamica metabolica dell'energia durante la progressione della DKD. Sebbene la metabolomica abbia identificato diverse tossine uremiche tra cui fenil solfato e derivati ​​del triptofano come promettenti biomarcatori che mediano la progressione di DKD, l'analisi della rete utilizzando dati multi-omici fornirà ulteriori informazioni per trovare i fattori critici delle malattie renali.

FinanziamentoLa divisione di fisiopatologia dell'insufficienza renale cronica, l'Università di Tokyo, è sostenuta finanziariamente da Kyowa Kirin. Questo lavoro è stato sostenuto da Grant-in-Aid for Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) Research Fellow (JSPS KAKENHI grant 19J11928 to SH), Grant-in-Aid for Early-Career Scientists (JSPS KAKENHI grant 21K16159 to SH) , Grant-in-Aid for Scientific Research (B) (sovvenzione JSPS KAKENHI 18H02727 e 21H02824 a RI), MSD Life Science Foundation (a SH), The Cell Science Research Foundation (a SH), Astellas Foundation for Research on Metabolic Disorders ( al RI) e Kyowa Kirin (al RI).

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